v praxi 2/2012 19 Léčba sunitinibem u nemocného po pravostranné nefrektomii s metastatickým postižením kontralaterální ledviny

v praxi 2/2012 19 Léčba sunitinibem u nemocného po pravostranné nefrektomii s metastatickým postižením kontralaterální ledviny Doc. MUDr. Luboš Holubec, CSc., prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D., doc. MUDr. Jindřich Fínek, CSc. 21 Využití cetuximabu v praxi současné standardy a možnosti v budoucnosti MUDr. Tomáš Pokrivčák; MUDr. Ondřej Sláma; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. 24 Everolimus ve 2. linii léčby metastazujícího renálního karcinomu MUDr. Eugen Kubala 27 Kazuistika pacienta s karcinomem ledviny léčeného sorafenibem MUDr. Tomáš Vlásek 30 Lapatinib ve 2. linii biologické léčby generalizovaného HER2-pozitivního karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. 32 Everolimus v léčbě pankreatických NET MUDr. Jiří Tomášek

v praxi 2/2012 vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o. Mánesova 27 120 00 Praha 2 tel.: 223 019 463 fax: 227 077 295 šéfredaktor zástupkyně šéfredaktora obchodní ředitelka redakční rada MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakce Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: 602 283 088 Veronika Lázoková, lazokova@farmakoterapie.cz Mgr. Eva Procházková, prochazkova@farmakoterapie.cz grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Eva Jirková ročník 1 listopad 2012 registrace MK ČR E 15849 ISSN 1801-1209 copyright 2012 Farmakon Press, spol. s r.o. pokyny pro autory naleznete na straně 20 Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

Léčba sunitinibem u nemocného po pravostranné nefrektomii s metastatickým postižením kontralaterální ledviny Doc. MUDr. Luboš Holubec, CSc., prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D., doc. MUDr. Jindřich Fínek, CSc. Onkologické a radioterapeutické oddělení, FN a LF UK Plzeň Úvod Sunitinib (Sutent) je multikinázový inhibitor, který selektivně inhibuje tyrosinkinázové receptory receptory pro destičkové růstové faktory (PDGFR-α a PDGFR-β), vaskulární endoteliální růstové faktory (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) a další růstové faktory (c-kit, FLT-3, CSF-1R, RET). Výsledkem je protinádorový účinek spočívající v inhibici růstu tumoru, inhibici proliferace a inhibici angiogeneze. Klinická účinnost sunitinibu u světlobuněčného renálního karcinomu byla prokázána v řadě klinických studií, na základě jejichž výsledků je v současné době sunitinib indikován v 1. linii léčby pokročilého karcinomu ledviny u nemocných s dobrou a střední prognózou. Výsledky ze studie s rozšířeným přístupem (expanded access trial) prokazují bezpečnost a účinnost i u podskupiny pacientů s mozkovými metastázami, renálním karcinomem jiného histologického typu než světlobuněčným a nemocných se špatnou prognózou. Analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že renální clearance sunitinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin není ovlivněna v porovnání s nemocnými s normální clearance kreatininu (hodnocené rozmezí 42 347 ml/min). Sunitinib je tedy možné podávat i pacientům s chronickou renální insuficiencí, u těch je však nutno volit léčebnou dávku individuálně ve vztahu k renálním funkcím. Popis případu Nemocný, kterému bylo v době stanovení diagnózy 70 let, podstoupil v březnu 2006 transperitoneální nefrektomii vpravo pro dobře diferencovaný světlobuněčný renální karcinom, grade 1 dle Furhamové, pt1a N0 M0. V anamnéze měl pacient četné komorbidity, z nichž nejdůležitější byla arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční (stav po IM v roce 2005) a dlouhodobě léčený diabetes mellitus 2. typu ve stadiu orgánových komplikací. Je sledován v nefrologické ambulanci pro chronické renální selhávání. V listopadu 2010 absolvoval nemocný laparoskopickou adrenalektomii vpravo pro metastázu dobře diferencovaného světlobuněčného renálního karcinomu. V prosinci 2010 bylo provedeno kontrolní CT vyšetření ledvin se zjištěním mnohočetného tumoru v oblasti levé ledviny (celkem 4 ložiska diferenciálnědiagnosticky se mohlo jednat o primární duplicitní tumor, či o metastatické postižení). Dále byla popsána dvě metastatická ložiska v levé nadledvině. Bylo provedeno scintigrafické vyšetření skeletu, kde byla zjištěna ložiska v 1. žebru vpravo a v diafýze levého femuru jako ložiska vysoce suspektní z metastatického procesu. Tato suspekce byla potvrzena cíleným rtg vyšetřením. Na základě posouzení multidisciplinárního týmu bylo u nemocného rozhodnuto o zahájení cílené biologické léčby sunitinibem. Celkový stav nemocného byl konzultován s nefrology, nebyla doporučena léčba interferonem-α (jak v kombinaci s bevacizumabem, tak v monoterapii). Vzhledem k elevaci renálních parametrů (urea 13,1 mmol/l; kreatinin 205 µmol/l) jsme v únoru 2011 zahájili léčbu dávkou sunitinibu 25 mg v obvyklém časovém intervalu (po dobu 28 dnů s následnou dvoutýdenní pauzou). Nemocný tuto dávku snášel velmi dobře, byl bez projevů toxicity a došlo k poklesu renálních testů (po 3 cyklech biologické léčby). V průběhu další léčby jsme se pokusili dávku zvýšit na 37,5 mg, ale nemocný tuto dávku nesnášel (měl projevy kožní a gastrointestinální toxicity) a zároveň došlo ke zhoršení renálních funkcí. Proto jsme se opět vrátili na dávku 25 mg. V září 2011 podstoupil nemocný kontrolní CT vyšetření s popisem stacionárního nálezu na levé ledvině, ložisko v oblasti levé nadledviny bylo v parciální regresi. Na žádném jiném místě nebyly diagnostikovány vzdálené metastázy, provedená kontrolní scintigrafie skeletu popisovala nález v oblasti 1. žebra vpravo a v diafýze levého femuru spíše jako ložiska benigní. Proto jsme nadále pokračovali v léčbě sunititnibem v dávce 25 mg. Nemocný je po celou dobu léčby kontrolován v nefrologické ambulanci a není zjišťováno zásadní zhoršení renálních funkcí. V březnu 2012 opět podstoupil kontrolní zobrazovací vyšetření (CT, rtg), jež ukázala ve srovnání s minulým vyšetřením opět regresi nálezu na levé nadledvině, došlo také k parciální regresi nálezu v oblasti levé ledvi- 2012;1(2):17 32 v praxi 19

ny. Snášenlivost léčby je u nemocného výborná, nadále pokračuje v léčbě sunititbem v dávce 25 mg po dobu 28 dnů s následnou 14denní pauzou. Poslední CT vyšetření, provedené srpnu 2012, popisuje další regresi nálezu na levé ledvině, v levé nadledvině není toho času metastatické ložisko patrné. Závěr Z uvedené kazuistiky vyplývá, že i léčba sníženou dávkou sunitinibem může být účinná. Náš pacient, který je po pravostranné nefrektomii a u kterého jsou zjišťovány známky chronické renální insuficience ledviny levé, je léčen sunitinibem po dobu 19 měsíců při velmi dobré kvalitě života. Kazuistika tak dokládá, že ani renální insuficience nemusí být překážkou účinné biologické léčby. Nutný je však individuální přístup k nemocnému a možnost multioborové spolupráce. Literatura 1 Faivre S, Delbalgo C, Vera K, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patiens with cancer. J Clin Oncol 2006;24:25 35. 2 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115 24. 3 Petruželka L, Babjuk M, et al. Léčba metastatických nádorů ledvin. Praha: Galén, 2011. 4 Escudier B, Gore M. Renal cell carcinoma a handbook. London: Class Publishing, 2010. Pokyny pro autory Rozsah příspěvku není pevně určen, jedná se pouze o doporučení. Podle typu sazby tvoří přibližně 3 normostrany (NS) textu 1 tiskovou stranu (TS) v časopise (1 NS je 1 800 znaků včetně mezer). Obrázky, schémata, tabulky, rtg snímky apod. mohou být dodány v elektronické formě nebo na papíře. U grafů a schémat stačí i jednoduchý návrh nakreslený tužkou grafickou úpravu zajistíme v redakci. Literaturu je nejlépe řadit konsekutivně, lze však i abecedně. Má-li citovaná práce několik autorů, uvádějte první tři, et al. Příklad citace článku v časopise: 39 Dupont IE, Carpentier YA, Newmann PB, et al. Clinical use of lipid emulsions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999;2:139 46. Příklad citace monografie: Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. New York: Springer-Verlag, 1988. Text je možno doladit ještě během redakčních úprav před sazbou, a především před publikací, kdy dostane každý autor příspěvek v tiskové podobě ke korektuře a ke schválení (imprimatur). Při autorských korekturách akceptujeme i rozsáhlejší opravy, resp. případnou aktualizaci. Struktura příspěvku úvod popis případu diskuse závěr Rozsah: 2 TS (4 6 NS) + grafické přílohy 20 v praxi www.farmakoterapie.cz

Využití cetuximabu v praxi současné standardy a možnosti v budoucnosti MUDr. Tomáš Pokrivčák; MUDr. Ondřej Sláma; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Masarykův onkologický ústav, Brno Úvod Kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších nádorových onemocnění u nás, s incidencí 76/100 000 obyvatel, což zařazuje Českou republiku v celoevropském měřítku u mužů na první a u žen na druhé místo ve výskytu této malignity. Kolorektální karcinom zároveň patří i k nejčastějším příčinám úmrtí na zhoubné onemocnění u nás. Nejvíce zastoupeným klinickým stadiem je stadium IV (26 %). Vznik tohoto nádoru může být ovlivněn geneticky a životním stylem. Nádory oblasti hlavy a krku představují v Evropě u mužů čtvrté nejčastější nádory. V České republice je incidence nádorů orofaryngu 0,91/100 000 obyvatel s mortalitou 0,65/100 000 obyvatel. Nejvíce zastoupeným klinickým stadiem je opět stadium IV (58,9 %). Z hlediska rizikových faktorů má rozhodující vliv kouření a konzumace alkoholu. Průměrný věk pacientů se pohybuje mezi 50 a 60 lety. Obě diagnózy spojuje možnost využití cetuximabu v pokročilých klinických stadiích onemocnění u nádorů kolorekta při vzdálené diseminaci, je-li nádor s nemutovaným typem (wild-type) genu KRAS, a u lokoregionálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku bez vzdálených metastáz v kombinaci s radioterapií. Cetuximab je chimérická (lidská a myší) monoklonální protilátka IgG1, která se cíleně váže na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Je vysoce specifický a má vyšší afinitu k receptoru než dva hlavní aktivující růstové faktory epidermální růstový faktor (EGF) a transformující růstový faktor-α (TGF-α). 1 Vazba cetuximabu na EGFR blokuje signalizaci indukovanou ligandy EGFR, a na buněčné úrovni tak vede k inhibici proliferace, angiogeneze a dediferenciace, stimuluje apoptózu a brání tvorbě metastáz (obrázek 1). 2 Vzhledem k výše uvedeným závěrům zjištěným in vitro lze předpokládat, že účinnost cetuximabu v klinické praxi bude ovlivněna mírou exprese EGFR. Klinická data toto očekávání nepotvrdila účinnost cetuximabu je na stupni exprese EGFR nezávislá. 3 Jako zásadní terapeutický prediktivní faktor se však ukázala přítomnost mutace onkogenu KRAS. 4 Mezi nejčastější nežádoucí účinky terapie cetuximabem patří akneiformní exantém, jehož intenzita je nejvýznamnějším prediktivním faktorem účinnosti cetuximabu. 3 Pouze výjimečně je kožní toxicita natolik závažná, aby musela být terapie přerušena. 5,6 Mezi závažnější, ale mnohem méně se vyskytující nežádoucí účinky patří akutní alergická reakce. Kazuistika č. 1 Pacient ve věku 51 let byl vyšetřen pro bolesti v krku spojené se zhoršeným polykáním, které prvně pocítil v červnu 2010. V rámci anamnézy abúzu byla zaznamenána konzumace alkoholu (asi 1 litr vína denně) s občasnou konzumací tvrdého alkoholu a kouření po dobu 40 let, asi 30 cigaret denně. Rodinná anamnéza byla onkologicky nevýznamná. Pro progresi bolestí v krku s nově zhoršeným polykáním byl pacient v říjnu 2010 vyšetřen na spádovém ORL pracovišti. Dle doplněných vyšetření (CT krku a ORL) byla popsána plazivá infiltrace tvrdého patra vpravo ve střední čáře, měkkého patra oboustranně s infiltrací přecházející na přední patrové oblouky a obě patrové mandle. Dále byly zjištěny zmnožené uzliny podél m. sternocleidomastoideus vlevo. Ultrasonografie břicha a rentgen srdce a plic vyloučily vzdálenou diseminaci. Nález byl uzavřen jako tumor palati duri, mollis, tonsillae palat. bilat. T4a N2c M0, histologicky z probatorní excize středně diferencovaný spinocelulární karcinom. Následně byl případ předložen indikační ORL komisi s doporučením konzervativní léčby radioterapie konkomitantně s biologickou léčbou cetuximabem. Chirurgický výkon nebyl z důvodu značné mutilace při rozsahu onemocnění indikován. Vzhledem k předpokládané toxicitě a již iniciálně přítomným obtížím při polykání byla před zahájením terapie zavedena perkutánní endoskopická gastrostomie. Následně pak proběhla kurativní radioterapie na oblast nádoru a postižených lymfatických uzlin současně s biologickou léčbou cetuximabem. Celkově byla aplikována dávka záření 70 Gy ve 35 frakcích s aplikací 8 sérií cetuximabu. Terapie proběhla ambulantně bez závažnějších komplikací. Z nežádoucích účinků se vyskytly pouze stomatitida stupně 2, dermatitida stupně 2 a akneiformní rash stupně 1. Kontrolní ORL vyšetření 2. a 4. týden po ukončení terapie bylo makroskopicky bez známek nádoru patra a bez přítomnosti lymfadenopatie. I za dva měsíce po ukončení terapie byl pacient bez známek lokální recidivy. Nicméně na CT krku byla zaznamenána regrese zmnožení tkání měkkého patra, dále byl přítomen plazivý infiltrát hypofaryngu vlevo veli- 2012;1(2):17 32 v praxi 21

obrázek 1 Mechanismus účinku cetuximabu kosti 25 x 30 mm a lymfadenopatie vlevo podél cévního svazku. Nález byl vyhodnocen jako suspektní časná lokální recidiva, která byla následně biopticky potvrzena. Stav byl konzultován s multidisciplinární ORL komisí a byla doporučena paliativní chemoterapie. Opakované ozařování vzhledem ke krátké době od konkomitantní radioterapie ani záchranný chirurgický výkon pro rozsah recidivy nebyly indikované. Kazuistika č. 2 Pacient ve věku 29 let zaznamenal první obtíže v podobě náhlého úbytku hmotnosti asi 10 kg v průběhu jednoho měsíce. Z anamnézy abúzu uváděl pouze příležitostnou konzumaci alkoholu. K došetření úbytku hmotnosti byla provedena gastrofibroskopie s negativním nálezem, na ultrasonografii břicha však byla popsána mnohočetná metastatická ložiska velikosti od 17 do 49 mm. Na následně doplněném CT vyšetření břicha byl nález infiltrace stěny sigmoidea s přítomností lymfadenopatie v okolí a hepatomegalie s mnohočetným ložiskovým procesem charakteru metastáz. K histologické verifikaci procesu byla doplněna kolonoskopie, jež odhalila infiltrativně-exofytický nádor zaujímající přibližně tři čtvrtiny obvodu střeva. Celkem byly odebrány tři bioptické vzorky s histologickým nálezem středně diferencovaného tubulárního adenokarcinomu. Nález byl uzavřen jako středně diferencovaný adenokarcinom colon sigmoideum Tx Nx M1 (hepar). 22 v praxi Následně byla zahájena 1. linie paliativní chemoterapie v režimu XELOX + bevacizumab. Režim byl zvolen s ohledem na věk pacienta a možnost ambulantního podávání. Celkově bylo aplikováno 6 sérií. Jako nežádoucí účinky se vyskytly trombocytopenie stupně 1, parestezie stupně 1 a nauzea stupně 1. Po 6 sériích bylo v rámci přešetření provedeno CT vyšetření břicha, na němž byla popsána regrese mnohočetných jaterních metastáz o cca 30 %. Při kontrolní kolonoskopii byl zjištěn stacionární, exofyticky rostoucí nádor střeva zaujímající asi tři čtvrtiny obvodu střeva, s lokalizací v ohybu bez rizika bezprostřední obstrukce. Nález byl vyhodnocen chirurgem a byla provedena resekce nádoru sigmoidea se stagingem pt3 pn1b (uzliny [poz./vyš.]: 3/11), L1 V0, histologicky adenokarcinom grade 2. Průběh operace i pooperační období byly bez komplikací. Pooperační CT vyšetření břicha ukázalo stav po resekci nádoru sigmatu bez recidivy, dále mnohočetné metastázy v játrech část ložisek stacionární velikosti, v progresi, regresi i nově vzniklých. Nález byl vyhodnocen jako smíšená odpověď a s ohledem na přítomnost nových ložisek byl stav uzavřen jako progrese. Byla zahájena 2. linie paliativní chemoterapie v rámci studie POSEIDON EMD + cetuximab + irinotecan; pacient byl randomizován do ramena A (EMD 500 mg). Dle přešetření po 3. sérii byla zjištěna regrese jaterních metastáz o 20 %. Z nežádoucích účinků se objevil akneiformní rash stupně 3, který se po nasazení terapie Deoxymykoin + Beloderm krém + Inadine upravil na stupeň 2. Z dalších nežádoucích účinků pak byly zaznawww.farmakoterapie.cz

obrázek 2 Stav v srpnu 2011, před aplikací cetuximabu (A), a v únoru 2012, po 12. sérii terapie s cetuximabem (B) A B menány panaricium stupně 1 na palci pravé nohy v souvislosti s cetuximabem, suchost v ústech stupně 1 v souvislosti s léčbou doxycyclinem, hypokalemie stupně 1 a alopecie stupně 1 v souvislosti s irinotecanem. Při přešetření po 6., 9. a 12. sérii byla zjišťována pokaždé další mírná regrese jaterních metastáz (obrázek 2). Diskuse a závěr Kombinace cetuximabu s radioterapií je u nás v současné době indikována u lokoregionálně pokročilých spinocelulárních karcinomů hlavy a krku bez vzdálených metastáz jako méně toxická varianta při předpokládané dobré spolupráci ze strany pacienta. V registrační Bonnerově studii byl prokázán přínos radioterapie s cetuximabem se signifikantním prodloužením mediánu lokoregionální kontroly a mediánu celkového přežití. 7 Jak je ale zřejmé z kazuistiky č. 1, chybí zatím prediktivní markery, jež by umožnily specifickou selekci pacientů. Použití cetuximabu v kombinaci s chemoterapií v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je u nás v současnosti indikované již od 1. linie paliativní chemoterapie. Ve studii CRYSTAL vedla kombinace chemoterapie (FOLFIRI) s cetuximabem ke statisticky významnému zvýšení četnosti objektivních odpovědí (47 % vs. 39 %) a prodloužení doby do progrese (medián 8,9 vs. 8,0 měsíců). 8 Kazuistika č. 2 však poukazuje kromě osvědčené kombinace cetuximab + irinotecan na možnost synergického účinku s EMD 5257979 (působícím jako inhibitor integrinů s antiangiogenním účinkem). Přítomnost EGFR hraje významnou úlohu v progresi řady nádorových onemocnění, což potenciálně rozšiřuje spektrum indikace cetuximabu i u dalších diagnóz slibné výsledky byly např. publikovány v souvislosti s klinickou studií u pokročilého NSCLC. 9 Literatura 1 Herbst RS, Shin DM. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptorpositive tumors: a new paradigm for cancer therapy. Cancer 2002;94:1593 611. 2 Artega CL. The target epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia. J Clin Oncol 2001; 19:32S 40S. 3 Cunningham D, Hurnblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337 45. 4 Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359:1757 65. 5 Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425 33. 6 Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, et al. Management of skin reaction in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005;3:599 606. 7 Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010;11:21 8. 8 Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:1408 17. 9 Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet Oncol 2009;373:1525 31. 2012;1(2):17 32 v praxi 23

Everolimus ve 2. linii léčby metastazujícího renálního karcinomu MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN, Hradec Králové Úvod V cílené léčbě metastazujícího karcinomu ledviny (mrcc) se uplatňují léčiva s různým mechanismem účinku. Zatímco dříve zahrnovaly možnosti systémové léčby mrcc pouze konvenční chemoterapii a imunoterapii (IL-2 a interferon-α [IFN-α]), v posledních 6 letech je dostupná také cílená (biologická) léčba, spočívající v podávání sorafenibu, sunitinibu, temsirolimu, bevacizumabu + IFN-α, everolimu nebo pazopanibu, popřípadě axitinibu. Everolimus se mezi dříve zavedenými biologickými léčivy prosadil především ve 2., popř. dalších liniích léčby po selhání předchozí léčby tyrosinkinázovými inhibitory (TKI), a to na základě velmi dobré účinnosti a snášenlivosti ve studii III. fáze RECORD-1 (everolimus snížil riziko progrese o 67 % ve srovnání s placebem a vedl k více než dvojnásobnému prodloužení PFS). V současné době nemají sunitinib ani sorafenib dostatečná data pro zavedení do 2. linie biologické léčby po předchozí léčbě TKI. Jedinou výjimkou je axitinib s prokázanou účinností po sunitinibu, u tohoto léku však dosud nebyla stanovena úhrada. Everolimus jako zástupce inhibitorů mtor je zatím jediný dostupný lék s prokázaným přínosem u pacientů po selhání 1. linie biologické léčby (po TKI) a také 2. linie biologické léčby (obrázek 1). Popis případu Účinnost léčby everolimem dokládá následující kazuistika 58letého pacienta. Muž byl bez významného předchorobí, od ledna 2009 pociťoval bolesti zad, únavu, zaznamenal úbytek hmotnosti 5 kg za 3 měsíce a v dubnu 2009 pozoroval krev v moči. Na urologii mu byl zjištěn nádor levé ledviny a byl proveden vstupní staging. CT vyšetření hrudníku prokázalo mnohočetné metastázy do velikosti 24 mm v obou plicích, na CT břicha byl popsán expanzivní ložiskový proces vyplňující horní polovinu levé ledviny bez lymf- obrázek 1 Subanalýza ze studie RECORD 1 přežití bez progrese (PFS) v závislosti na počtu předchozích linií léčby VEGFR TKI (Podle 1) 24 v praxi www.farmakoterapie.cz

Afinitor je lékem volby u pacientů s pokročilým karcinomem ledviny po selhání léčby inhibitorem tyrosinkinázy. 1,2,3 Je to první lék s prokázaným klinickým přínosem u těchto pacientů. 1 Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25 0,43; P<0,0001]) 4 Pouze 7 % pacientů ve studii RECORD-1 přerušilo terapii z důvodu nežádoucích účinků 4 mtor * inhibitor, který nabízí pohodlné perorální podávání 1x denně 4 Zkrácená informace AFINITOR 5 mg tablety, AFINITOR 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů ( 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifi kace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifi kace) se podávání Afi nitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afi nitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afi nitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afi nitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofi lů a krevních destiček. Afi nitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifi cké efl uxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afi nitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným defi citem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afi nitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfi navir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, fl ukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afi nitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci. * Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. * Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afi nitor 5 mg EU/1/09/538/001, Afi nitor 10 mg EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC: 07/2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu ) nebyla úhrada dosud stanovena. * Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), 705-717 (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June 2009. 3. de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) 765-773. 4. Afi nitor - Souhrn údajů o přípravku, 07/2012 AFI-001/08/2012 2012;1(2):17 32 v praxi 25

adenopatie a byla nalezena dvě další ložiska v hlavě pankreatu. Scintigrafické vyšetření vyloučilo generalizaci do skeletu. Podle modifikovaných kritérií MSKCC měl tento nemocný středně dobrou prognózu. Koncem dubna 2009 byla pacientovi provedena nefrektomie vlevo a paraaortální lymfadenektomie, histologický nález svědčil pro světlobuněčný adenokarcinom ledviny G2, prokrvácený. V bioptickém vzorku z ložiska v hlavě pankreatu byla histologicky prokázána metastáza světlobuněčného karcinomu ledviny. Závěrečný pooperační staging byl popsán jako pt3 pn0 M1 (postižení plic a pankreatu), G2. Nemocnému byl nasazen sunitinib v dávce 50 mg/den p. o. (1. 28. den, následně 14 dní pauza). V srpnu 2009 bylo provedeno kontrolní CT vyšetření hrudníku a břicha s nálezem parciální regrese plicních metastáz a vymizení jednoho ložiska v hlavě pankreatu. Hodnota LDH klesla na 4,20 (norma do 5). Z projevů toxicity byly přítomny únava (stupně 2), kožní toxicita (stupně 2, hand-foot syndrom), slizniční toxicita (stupně 2) a hematologická toxicita (maximálně stupně 2). Od září 2009 do září 2010 opakovaná kontrolní CT hrudníku a břicha neukazovala žádný vývoj onemocnění, teprve další CT hrudníku a břicha v lednu 2011 svědčilo pro progresi plicních metastáz, hodnota LDH zároveň stoupla na 5,8. Celkem byl sunitinib tomuto nemocnému podáván po dobu 19 měsíců. V únoru 2011 byla u pacienta zahájena léčba everolimem v dávce 10 mg/den p. o. Kontrolní CT vyšetření hrudníku a břicha v květnu 2011 opět ukázalo regresi plicních metastáz, hodnota LDH poklesla na 2,7. Výkonnostní stav nemocného byl velmi dobrý (PS 1). Hematotoxicita dosáhla maximálně stupně 2, byly zaznamenány symetrické perimaleolární otoky dolních končetin a přechodný exantém v obličeji. Pacient v léčbě everolimem pokračuje, jeho stav je stabilizovaný. Poslední staging u něj proběhl v srpnu 2012. Léčba everolimem zatím trvá 19 měsíců, aniž by bylo nutné snižovat dávku. Literatura 1 Calvo E. Phase 3 RECORD-1 study of everolimus in metastatic renal cell carcinoma (mrcc): Subgroup analysis of patients (pts) with 1 versus 2 prior vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (VEGFR-TKI) therapies. 2011 ESMO Congress, abstract 911. 26 v praxi www.farmakoterapie.cz

Kazuistika pacienta s karcinomem ledviny léčeného sorafenibem MUDr. Tomáš Vlásek Oddělení klinické onkologie, Klaudiánova nemocnice, Mladá Boleslav Muž ve věku 69 let byl na naše oddělení referován v září 2009 z urologie (odeslán praktickým lékařem), kde byl vyšetřován pro úbytek hmotnosti a hematurii. Jiné obtíže neměl. Pacientovi byla provedena řada vyšetření. Rentgen srdce a plic Bez známek čerstvých ložiskových změn, srdce přiměřené velikosti. Ultrasonografie břicha Pankreas velmi špatně přehledný pro střevní pneumatózu. Játra hraniční velikosti, v obou lalocích je několik okrouhlých ložisek, izoechogenních až lehce hyperechogenních, s jemným hypoechogenním lemem, různé velikosti (průměr 20 46 mm), v ultrasonografickém zobrazení vzhledu metastáz. Při dolním okraji jater je v oblasti dolní duté žíly patrný solidní útvar, nehomogenní, lehce hyperechogenní, v barevném mapování částečně obtékán, plošně nejméně 9 x 4 cm, kraniálně dosahuje až k srdci, susp. trombus. Žlučník není patrný! Ledviny normální velikosti a uložení, parenchym přiměřené echogenity, vlevo ve střední části rozšířen na 34 mm, stejné echostruktury jako okolní parenchym, v. s. hypertrofická kolumna. Sinus bilaterálně volný, bez litiázy či městnání. Slezina přiměřené velikosti a echostruktury. Močový měchýř naplněný, stěna jemná, obsah homogenní. Prostata velikosti 32 x 47 x 46 mm, objem 36 ml, zevní kontury neostré. V dutině břišní i pánvi bez volné tekutiny. Závěr: Víceložiskový proces v játrech, v UZ podezřelý z metastáz, k dovyšetření doporučena CT; suspektní trombus v dolní duté žíle, diferenciálně diagnosticky ložisko v játrech, žlučník není patrný, zvětšená prostata. Vyšetření břicha multidetektorovou výpočetní tomografií (CT) Játra jsou přiměřené velikosti, denzita mírně snížená. V arteriální fázi se v obou lalocích sytí několik ložisek velikosti až 5,5 cm v SIV, 5 cm v SVI, většina s centrální hypodenzitou, ve venózní fázi přetrvávají jen jejich hypodenzní centrální části. Intrahepatální žlučovody nejsou dilatované, v. portae normální šíře, bez známek trombózy. Žlučník nezvětšený, spíše menší, esovitě deformovaný, s mnohočetnou litiázou. Pankreas je nezvětšený, ohraničený, homogenní denzity, bez ložiska a kalcifikací, vývod není dilatovaný, Extrahepatální žlučovody rovněž bez dilatace. Slezina nezvětšená, homogenní denzity. Dolní dutá žíla je od ústí levé renální žíly rozšířená až na 5,6 cm a má nehomogenní náplň tvořenou trombem, který zasahuje až k ústí do pravé srdeční síně. Rozšířená a trombotizovaná je i levá renální žíla, která je šíře 2,2 cm. Pravá ledvina je normální velikosti i uložení, parenchym homogenní, neredukovaný, dutý systém bez městnání, včasně vylučuje, perirenální tuk normální denzity. Nadledvina nezvětšená. Levá ledvina přiměřené velikosti i uložení, korová vrstva je užší, centrální sinus je hypodenzní, prakticky chybí tukové denzity, ureter je rozšířený, ve vylučovací fázi ledvina vylučuje, náplň dutého systému je nesouvislá, je dobře patrné zesílení stěny části pánvičky a ureteru. Nález má charakter urotelitálního tumoru až s infiltrací korové vrstvy ledviny. V perirenálním tuku jsou viditelné denzní pruhy rozšířených lymfatických cév a žilních kolaterál. Renální fascie jsou zesílené. Nadledvina je zvětšená, výrazně se sytí, struktura je setřelá, jedná se o metastázu. V pánvi močový měchýř s hladkou stěnou, prostata i semenné váčky ohraničené, uzliny nezvětšené. Závěr: Tumor levé ledviny, uroteliální s generalizací metastázy do levé nadleviny vícečetné metastázy v játrech, zesílené renální fascie vlevo, trombóza levé renální žíly a dolní duté žíly až k srdci, cholecystolitiáza, chronická cholecystitida. Scintigrafie skeletu, celotělová a SPECT, 99m Tc multidetektorová výpočetní tomografie Na celotělových planárních scintigramech a SPECT dolní části páteře je vyšší záchyt radiofarmaka v pruhu šikmo přes cca L4/5, na SPECT zasahující na meziobratlové kloubní výběžky vpravo a na hrany obratlových těl svírajících štěrbinu cca L4/5 vlevo laterálně; souměrně nerovnoměrně vyšší záchyt radiofarmaka v obou čéškách a zánártích a v levém hleznu. Závěr: Neprokazujeme známky metastatického procesu. Změny páteře a kloubů jsou spondylartrotického, resp. artrotického rázu. Na základě provedených vyšetření byly stanoveny diagnózy: tumor levé ledviny, v. s. uroteliální s generalizací metastázy do levé nadledviny, vícečetné metastázy v játrech, zesílené renální fascie vlevo, trombóza levé renální žíly a dolní duté žíly až k srdci; hypertenze; diabetes mellitus kompenzovaný perorálními antidiabetiky; cholecystolitiáza; chronická cholecystitida. 2012;1(2):17 32 v praxi 27

Prokázané prodloužení celkového přežití 1, 2 Zkrácený souhrn údajů o přípravku Nexavar 200 mg potahované tablety. Složení: 200 mg sorafenibum (ve formě tosylátu) v jedné tabletě. Schválené indikace: Hepatocelulární karcinom. Pokročilý zhoubný nádor ledvin, u kterého léčba založená na interferonu α nebo interleukinu 2 nebyla úspěšná nebo je pro něj nevhodná. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku. Klinicky významná varování a upozornění pro použití: Sorafenib podávat bez jídla, nebo s nízko, případně mírně tučným jídlem; zapít sklenicí vody. V případě dermatologické toxicity, hypertenze, krvácení, srdeční ischémie/infarktu, GIT perforace nebo před závažným chirurgickým výkonem zvážit přerušení léčby (trvalé či přechodné), opatrnosti je potřeba u pacientů s prodloužením QT intervalu a při komedikaci warfarinem. Klinicky významné nežádoucí příhody* a interakce: Nejčastější nežádoucí účinky (NÚ) spojené s podáváním přípravku: průjem, vyrážka, alopecie a syndrom dlaní a chodidel. Nejdůležitější zaznamenané závažné NÚ: infarkt/ischémie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a hypertenze/hypertenzní krize. Interakce: induktory a inhibitory CYP3A4, substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1 a UGT1A9, P gp, antineoplastické látky, neomycin. Dostupné lékové formy: Tablety s 200 mg sorafenibu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 400 mg 2 denně. Klinicky významná možnost vzniku závislosti na léku: Není známa. Odkaz na speciální skupiny pacientů: Přípravek by neměl být podáván během těhotenství, během léčby nekojit. Nejsou údaje o podávání u pacientů s těžkým (Child Pugh C) poškozením jater. Není znám poměr benefit riziko u pacientů s renálním karcinomem s vysokým rizikem podle MSKCC. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci*: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin Německo. Registrační číslo: EU/1/06/342/001. Podmínky uchovávání: Při teplotě do 25 C. Poslední revize SPC: červen 2012. Další informace získáte na adrese: Bayer s.r.o., Siemensova 2717/4, 155 80 Praha 5, tel.: 266 101 111, fax: 266 101 957, www.bayer.cz. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si pečlivě přečtěte úplnou informaci o přípravku. * Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku. Reference: 1. 1. LLovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359(4):378 390. 2. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125 34. 3. Escudier B et al. New Perspectives: An Oral Multikinase Inhibitor in Patients with Advanced RCC. European Urology Supplements 6 (2007) 499 504. 4. Beck J et al. Eur J Cancer Supplements 2007;5(4). Abstract 0#4506. Presented at ECCO 14, 23 27 September 2007, Barcelona, Spain. 5. Llovet JM et al. Sorafenib improves survival in advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized placebo controlled trial (SHARP trial). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:LBA1. ** První interim analýza (květen 2008) v době crossover (220 příhod) HCC: hepatocelulární karcinom; mrcc: pokročilý karcinom ledviny 28 v praxi Nexavar hepatocelulární karcinom (HCC): první a jediná systémová terapie s prokázaným prodloužením celkového přežití (OS) a dobou do radiologické progrese u pacientů s inoperabilním HCC 1 signifikantní prodloužení celkového přežití o 44 % vs. placebo 1, 5 Nexavar pokročilý zhoubný nádor ledvin (mrcc): signifikantní dvojnásobné prodloužení přežití do progrese (PFS) 2 a prokázané prodloužení celkového přežití o 39 % vs. placebo **, 3 účinnost a snášenlivost potvrzena v rozsáhlé reálné populaci pacientů 4 www.farmakoterapie.cz L.CZ.SM.04.2012.0036

Případ byl konzultován na uro-onkologickém semináři v Hradci Králové v září 2009. Nález byl hodnocen jako inoperabilní a byla doporučena imunoterapie či bioterapie. Nádor nebyl verifikován biopticky. U pacienta jsme tedy zahájili imunoterapii interferonem-α v dávce 3x 10 MIU subkutánně. Nemocný překonal počáteční febrility a astenii a po měsíci léčby již snášel plnou dávku. V imunoterapii pokračoval 16 měsíců. Po této době CT vyšetření doložilo částečnou regresi onemocnění. Po dlouhodobém podávání interferonu se postupně prohloubila myelotoxicita terapie (leukopenie a trombocytopenie), proto byla imunoterapie přerušena. V období od ledna 2011 do ledna 2012 nebyl pacient léčen. V únoru 2012 byla na CT zjištěna progrese onemocnění lokálně v ledvině i v játrech. S ohledem na dobrý účinek interferonu jsme jej podali znovu. Nemocný tedy užíval interferon opakovaně od února 2012 po dobu 3 měsíců, ale k příznivé odpovědi již nedošlo a na následujícím CT byla zjištěna další pomalá progrese nemoci. Navíc se objevily opět hematologické nežádoucí účinky zmiňované výše (leukopenie a trombocytopenie). Proto byla následně podána bioterapie sorafenibem (Nexavar) 2x 2 tbl. jako 2. linie systémové léčby. Tato terapie byla zahájena v květnu 2012. Celkově pacient snášel léčbu dobře. Zpočátku se vyskytl suchý exantém na horních končetinách, na trupu a v obličeji, který byl symptomaticky zaléčen mastí a dávka byla po dobu jednoho týdne snížena na 50 %. Přechodně jsme též zaznamenali vyšší hodnoty jaterních testů. Kožní změny následně odezněly, pacient nemá gastrointestinální ani jiné obtíže. Hematologické parametry jsou zcela v normě (v kontrastu s léčbou interferonem). V současné době pokračuje již 5 měsíců bez přerušení bioterapie sorafenibem v plné dávce, dle předběžného ultrasonografického vyšetření břicha došlo po bioterapii ke stabilizaci tumoru ledviny i rozsahu jaterních metastáz. Plánujeme v nejbližší době CT vyšetření břicha. Celkový stav pacienta lze hodnotit jako PS 0. Celková doba od stanovení diagnózy při generalizovaném onemocnění činí 3 roky. 2012;1(2):17 32 v praxi 29

Lapatinib ve 2. linii biologické léčby generalizovaného HER2 pozitivního karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Popisujeme případ ženy, která onemocněla ve svých 45 letech, v roce 2005, invazivním duktálním karcinomem levého prsu. Onemocnění bylo hodnoceno jako T2 N1 M0, ER- a PR-negativní, HER2-pozitivní (stanovení metodou FISH). Pacientka podstoupila ve Všeobecné fakultní nemocnici prs šetřící výkon s exenterací axily s histologickým nálezem nádoru totožného jako z punkce pt1c N1 (LU 3+/16). Stagingová vyšetření byla negativní. Po operaci absolvovala chemoterapii kombinací TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid, celkem 6x) a potom sekvenčně roční adjuvantní léčbu trastuzumabem (Herceptin). Byla ozářena na prs s boostem 60 Gy a ozářena byla i levá axila. V březnu 2008 byla pacientka vyšetřována pro bolest v zádech a otok levé horní končetiny. Nádorové markery byly zvýšené: CEA 6,8 µg/l a CA 15.3 41,3 kiu/l. Na scintigrafii skeletu se objevila dvě podezřelá ložiska v páteři v Th12 a L2, která na rtg imponovala jako možné smíšené metastázy. Při CT hrudníku byla zjištěna infiltrace pektorálního svalu vlevo, zvětšené uzliny v axile a nadklíčku. Pacientka byla odeslána na naše pracoviště k biochemoterapii. Léčbu zahájila v dubnu 2008 paclitaxelem 1x týdně (Taxol weekly) s trastuzumabem a kyselinou zoledronovou 1x měsíčně. Bolesti ve skeletu postupně ustoupily, zmenšil se lymfedém levé horní končetiny, nález v nadklíčku zcela vymizel a dle výsledku PET-CT z října 2008 se zmenšila infiltrace na hrudníku. Markery se normalizovaly. Nemocná měla známky periferní neuropatie na horních i dolních končetinách, proto pokračovala v léčbě trastuzumabem v monoterapii při stabilizaci nálezu a normálních hodnotách ejekční frakce levé komory srdeční až do dubna 2009, kdy se znovu objevil progredující lymfedém vlevo s elevací markerů (CEA 5,8 µg/l, CA 15.3 63 kiu/l). Ultrasonograficky se nález v axile opět zvětšil, znovu se objevily uzliny v levém nadklíčku a nejen na ultrasonografii, ale i objektivně se zvětšila infiltrace pektorálního svalu. Objevily se také ojedinělé lentikuly na kůži hrudníku a levém prsu. Pacientka pokračovala v léčbě trastuzumabem, k němuž jsme přidali vinorelbin (Navelbine), ale ani po 4 cyklech kombinace vinorelbin + trastuzumab nález neustoupil, naopak se dále zvýšila koncentrace markerů (CEA 8,1 µg/l, CA 15.3 101,3 kiu/l). Proto jsme zahájili nejprve léčbu capecitabinem v dávce 2 500 mg/m 2, který nemocná snášela dobře. K němu jsme vzápětí přidali lapatinib v dávce 1 250 mg (5 tbl.) denně. Nemocná zároveň pokračovala v léčbě bisfosfonáty podávanými intravenózně. Pacientka měla mírné gastrointestinální obtíže horního typu stupně 1 2, které se dařilo zvládnout podpůrnou léčbou metoclopramidem. Postupně se rozvinul hand-foot syndrom, který dosáhl stupně 2 3 a velmi ji obtěžoval. Při důsledné péči o kůži pomocí uridinové masti zvládla nemocná 6 cyklů terapie kombinací lapatinib + capecitabin. V září 2009 pak absolvovala vyšetření PET-CT. Vzhledem k tomu, že kombinovanou léčbu špatně snášela, slíbila jsem jí, že pokud bude nález lepší, ponecháme jen udržovací léčbu lapatinibem. Jaké však bylo naše překvapení, když nález na PET-CT byl zcela negativní! Nemocná tedy dosáhla po 6 cyklech léčby kombinací lapatinib + capecitabin zobrazovací remise. Od října 2009 pokračovala v udržovací léčbě lapatinibem v monoterapii bez jakýchkoliv nežádoucích účinků. Zobrazovací remise trvala do dubna 2010, kdy byla zjištěna progrese markerů (CEA 7,1 µg/l, CA 15.3 70,6 kiu/l) a na scintigramu se objevila nová aktivní ložiska ve sternu, žebrech a pánevních kostech. Proto nemocná zahájila léčbu paclitaxelem 1x týdně (Taxol weekly) v dávce 80 mg/m 2 a do července 2010 absolvovala 16 cyklů v kombinaci s intravenózním bisfosfonátem. Kontrolní vyšetření PET-CT opět ukázalo kompletní zobrazovací remisi, jež trvala do května 2011, kdy se na kontrolním PET-CT objevily uzliny v nadklíčku i podklíčku vlevo a došlo k mírnému zvýšení koncentrace markerů (CEA 6,1 µg/l, CA 15.3 47,1 kiu/l). Pacientka léčbu lapatinibem nepřerušila, současně však zahájila léčbu paclitaxelem (Abraxan) v obvyklém dávkování ve třítýdenních intervalech, kterou snášela velmi dobře, jen s mírnou polyneuropatií. Na PET-CT v září 2011 byla opět konstatována zobrazovací remise nemoci. Nyní pacientka pokračuje v monoterapii lapatinibem bez jakýchkoliv nežádoucích účinků a s velmi dobrou kvalitou života. 30 v praxi www.farmakoterapie.cz

Tyverb v kombinaci s kapecitabinem nebo letrozolem pro léčbu pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu 1 Citace: 1. Souhrn údajů o přípravku Tyverb, GlaxoSmithKline, srpen, 2012 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: TYVERB 250 mg, potahované tablety. SLOŽENÍ: Lapatinibum ditosylatum monohydricum v množství odpovídajícím 250 mg lapatinibu. INDIKACE: K léčbě pacientů s karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (ErbB2): V kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany, a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění. V kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Pacientky zařazené do registrační studie nebyly dříve léčeny trastuzumabem nebo inhibitorem aromatázy. DÁVKOVÁNÍ: Kombinace Tyverb/kapecitabin: Přípravek Tyverb v dávce 1250 mg (tj. 5 tablet) 1x denně. Kapecitabin v dávce 2000 mg/m 2 /den, ve 2 dávkách po 12 hodinách ve dnech 1 14 v průběhu 21denního cyklu. Kapecitabin se užívá s jídlem nebo během 30 minut po jídle. Kombinace Tyverb/inhibitor aromatázy: Přípravek Tyverb v dávce 1500 mg denně (tj. 6 tablet) 1x denně. Dávkování letrozolu viz příslušné SPC. Léčba přípravkem Tyverb se má přerušit u pacientů s příznaky snížené ejekční frakce levé srdeční komory st.3, intersticiální plicní nemocí st.3 a u jiné toxicity od st. 2 se má také zvážit přerušení či ukončení. Opětovné nasazení viz SPC. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost, nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater by měl být lék podáván se zvýšenou opatrností. Pokud dojde k závažným změnám jaterních funkcí, má být léčba ukončena. Podávání dětem se nedoporučuje. U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Hlášeny případy snížené ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF). Před zahájením léčby je třeba se ujistit, že LVEF pacienta je v rozmezí stanovených norm. hodnot a během léčby je třeba je kontrolovat. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s léčbou. Pozorováno prodloužení intervalu QTc. Doporučeno vyšetřit QT (EKG) před léčbou a dále sledovat. Doporučeno sledovat příznaky plicní toxicity: dušnost, kašel a horečku. Pulmonární toxicita může vést ke vziku respiračního selhání. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s přípravkem Tyverb. Opatrnost je nezbytná u pacientů se středně až závažnou poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin. Transaminázy, bilirubin a ALP mají být zhodnoceny před léčbou a dále se doporučuje kontrolovat je měsíčně nebo podle potřeby. Pacienti by měli být informováni o riziku hepatotoxicity. Hlášen byl průjem, včetně těžkého, následkem závažné dehydratace zaznamenáno i několik případů akutního renálního selhání. Doporučeno zaznamenat břišní symptomatologii před léčbou a poučit pacienty, že mají lékaře neprodleně informovat o střevních potížích. Důležitá je preventivní léčba průjmu pomocí antidiarhoik. INTERAKCE: Je třeba se vyhnout podávání přípravku Tyverb se silnými inhibitory a induktory CYP3A4. S opatrností podávat se středně silně působícími inhibitory CYP3A4. Tyverb je substrátem pro Pgp a BCRP. Grapefruitová štáva a látky zvyšující ph žaludku se nemají podávat současně s přípravkem Tyverb. Inhibitory protonové pumpy mohou snižovat expozici lapatinibu. Současné podání s irinotekanem (ve FOLFIRI) mělo za následek zhruba 40% nárůst AUC aktivního metabolitu irinotekanu. Při užívání přípravku Tyverb v kombinaci s paklitaxelem (175 mg/m 2 každé tři týdny) je možná těžká neutropenie s průjmem. Současné podávání přípravku Tyverb s kapecitabinem, letrozolem nebo trastuzumabem neovlivňovalo významně farmakokinetiku těchto látek (nebo metabolitů kapecitabinu) ani lapatinibu. TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ: Potenciální riziko pro člověka není známé. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyverb se nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy v reprodukčním věku musí být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce v průběhu léčby. U kojících žen léčených přípravkem Tyverb musí být kojení ukončeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Velmi časté: průjem, nauzea a zvracení, palmární-plantární erytrodysestézie (PPE) a vyrážka, akneiformní dermatitida. Incidence PPE ve skupině užívající přípravek Tyverb s kapecitabinem je podobná incidenci ve skupině se samotným kapecitabinem, dále dyspepsie, zácpa, bolesti břicha, anorexie, suchá kůže, stomatitida, záněty sliznic, zarudnutí kůže, alopecie, pruritus, bolesti končetin, zad, nespavost, únava, astenie. Časté: snížení ejekční frakce levé srdeční komory (1%), bolesti hlavy, hyperbilirubinémie, hepatotoxicita, změny nehtů, paronychia, zácpa. Méně časté: Intersticiální plicní nemoc, epistaxe, kašel, dyspnoe. Vzácně: Hypersenzitivní reakce, anafylaxe. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, skupina: ATC kód: L01XE07, inhibitor tyrozinkinázových receptorů ErbB1 a ErbB2. UCHOVÁVÁNÍ: Při teplotě do 30 C. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ: V blistru nebo lahvičce po 70, 84, 105 nebo 140 tabletách. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. REG. Č.: EU/1/07/440/001-007. REGISTRACE: 10. 6. 2008. REVIZE TEXTU: 31. 7. 2012. DOSTUPNOST: Lék je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na cz.safety@gsk.com SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 11. 2012. GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4, Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: cz.info@gsk.com, www.gsk.cz, www.zdravi.gsk.cz 2012;1(2):17 32 v praxi 31 CZ/LPD/0002/12

Everolimus v léčbě pankreatických NET MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno Úvod Embryologická klasifikace neuroendokrinních tumorů (NET), kterou vytvořili Williams a Sandler v roce 1963, rozděluje NET na nádory, které souvisejí s tkání předního střeva (foregut jde o NET postihující plíce, thymus, žaludek, duodenum a pankreas), středního střeva (midgut jejunum, ileum, appendix, cékum) a zadního střeva (hindgut tračník, rektum; často hormonálně neaktivní). Dosud bylo provedeno několik studií III. fáze týkajících se NET. V léčbě midgut NET byl porovnáván octreotid LAR oproti placebu (studie PROMID), u pankreatických NET (pnet) byly porovnávány everolimus oproti placebu (studie RADIANT-3) či sunitinib oproti placebu. Výsledkem těchto studií bylo klinicky i statisticky významné prodloužení přežití bez progrese onemocnění (PFS) oproti kontrolnímu ramenu. Popis případu V následujících řádcích uvádíme případ 74leté ženy s anamnézou arteriální hypertenze a parkinsonského syndromu. Obě choroby byly kompenzovány, v pravidelné medikaci byl jen enalapril a kyselina acetylsalicylová. Pacientka se dostavila na naši kliniku v lednu 2009 k vyšetření pro průjmy a ataky zrudnutí trvající jeden rok. Během tohoto roku byla vylučována infekční etiologie, nespecifický zánět střeva aj. CT vyšetření následně zobrazilo nádor kaudy pankreatu, játra byla bez patrných metastáz. Po stanovení diagnózy NET byl hned v lednu 2009 nasazen octreotid 30 mg (Sandostatin LAR). Při této léčbě ustoupily průjmy i flush. V únoru 2009 byla provedena splenopankreatektomie; peroperačně byl podáván octreotid (Sandostatin) i. v. Byly zjištěny vícečetné jaterní metastázy o velikosti do 2 cm, jež nebyly radikálně operabilní. Histologické vyšetření potvrdilo NET pankreatu G1 se zvýšenou hodnotou chromograninu A. V březnu 2009 došlo přechodně ke zhoršení stavu nemocné, byla vyjádřena mozečková symptomatologie, CT mozku ovšem prokázalo jen difuzní mozkovou a mozečkovou atrofii bez ložiskových změn (vstupní výkonnostní stav [PS] 1 se zhoršil na PS 2). Na CT břicha v červenci 2009 byly potvrzeny inoperabilní metastázy pnet do jater; pacientka byla nadále léčena octreotidem (Sandostatin LAR) v dávce 30 mg. Z několika možností dalšího postupu interferon-α (IFN-α), transarteriální chemoembolizace (TACE), chemoterapie, cílená léčba či ponechání somatostatinových analog a sledování jsme se přiklonili k ponechání zavedené léčby octreotidem a sledování. Při dalších CT vyšetřeních byla patrná postupná obrázek 1 Everolimus přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení výzkumným týmem (Podle 1) 32 v praxi www.farmakoterapie.cz

u pokročilých pnet ve studii RADIANT-3 prodloužil PFS ve srovnání s placebem o 6,4 měsíce (p<0,0001; HR=0,35 [95% CI: 0,27-0,45]). 1,2 Zkrácená informace AFINITOR 5 mg tablety, AFINITOR 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů ( 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy- Pughovy klasifi kace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifi kace) se podávání Afi nitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afi nitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afi nitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afi nitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofi lů a krevních destiček. Afi nitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifi cké efl uxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afi nitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným defi citem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afi nitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfi navir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, fl ukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afi nitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci. * Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (handfoot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. * Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/ velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afi nitor 5 mg EU/1/09/538/001, Afi nitor 10 mg EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC: 07/2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu ) nebyla úhrada dosud stanovena. * Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Literatura: 1. Yao, J. C. et al, N Engl J Med 2011, 514-523. 2. Afi nitor - Souhrn údajů o přípravku, 07/2012. AFI-002/08/2012 2012;1(2):17 32 v praxi 33

regrese jaterních metastáz. Pacientka byla klinicky stabilizována, octreotid byl ponechán i nadále. V květnu 2011 byla zaznamenána progrese nálezu na játrech, klinicky přitom recidivovaly flush a průjmy, což však pacientka snášela dobře. Jako další postup připadaly v úvahu změna octreotidu za lanreotid, léčba IFN-α, chemoterapie, TACE, cílená léčba nebo ponechání octreotidu a sledování. Zvolili jsme vysazení octreotidu a jeho nahrazení lanreotidem 120 mg (Somatuline Autogel). Nicméně v říjnu 2011 došlo k progresi jaterních metastáz; hormonální aktivita byla přijatelně kontrolována. V listopadu 2011 byl pacientce nasazen everolimus (Afinitor) v dávce 10 mg/den v rámci klinické studie RADIANT-3. Diskuse a závěr Na obrázku 1 je znázorněno prodloužení PFS při podávání everolimu ve studii RADIANT-3. 1 Z hlediska nejlepší dosažené léčebné odpovědi přineslo podávání everolimu prospěch většině pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami všech stupňů souvisejícími s léčbou everolimem byly stomatitida (64 %), rash (49 %), průjem (34 %), únava (31 %) a infekce (23 %). Nežádoucí příhody stupně 3/4 (vyskytující se s četností 5 %) ve větvi everolimu zahrnovaly stomatitidu (7 %), anemii (6 %) a hyperglykemii (5 %). Pacientka z naší kazuistiky byla při léčbě everolimem podle CT i z klinického hlediska od ledna do srpna 2012 stabilizována, trpěla pouze mírnou únavou a měla exantém (stupně 1). Stabilizace onemocnění doposud trvá (11 měsíců). Podle studie RADIANT-3 (obrázek 1) je i po 18 měsících podávání everolimu přibližně třetina nemocných bez progrese onemocnění. Lze shrnout, že everolimus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Literatura 1 Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):51423. 34 v praxi www.farmakoterapie.cz

Navštivte nové stránky www..cz 3/2012 3/2012 snadná orientace podrobné vyhledávání kompletní obsah aktuálního čísla videozáznamy z konferencí archiv všech vydání on-line předplatné Kontakt na redakci časopisu: smetanova@farmakoterapie.cz Farmakon Press, spol. s r.o., vydavatel časopisu Farmakoterapie, Mánesova 27, 120 00 Praha 2, tel.: 223 019 463, fax: 227 077 295, www.farmakoterapie.cz 2012;1(2):17 32 v praxi 35

Renální karcinom VOTRIENT: Významně oddaluje progresi pokročilého karcinomu ledviny 1 VOTRIENT je účinný, selektivní tyrozinkinázový inhibitor pro léčbu první linie pacientů s pokročilým karcinomem ledvin 1,2 Významné zlepšení v PFS ve srovnání s placebem u: Dříve neléčených pacientů: 11,1 měsíce vs. 2,8 měsíce 1 Pacientů předléčených cytokiny: 7,4 měsíce vs. 4,2 měsíce 1 Celkové populace ve studii: 9,2 měsíce vs. 4,2 měsíce 1 Dobrá tolerance Většina nežádoucích příhod stupně 1/2 1 Stomatitida/mukozitida, syndrom ruka-noha stupně 3/4 < 1% 1 Zachovává kvalitu života 1 NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: Votrient 200 nebo 400 mg potahované tablety. SLOŽENÍ: Pazopanibum 200 mg. INDIKACE: Přípravek Votrient je indikován u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Votrient je indikován k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání, kteří podstoupili chemoterapii pro metastazující onemocnění nebo u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po (neo)adjuvantní terapii. DÁVKOVÁNÍ: Doporučená dávka pazopanibu u obou indikací je 800 mg jednou denně. Dávka se upravuje postupným přidáváním 200 mg podle individuální snášenlivosti. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U poruchy renálních funkcí u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (0,5 ml/s) je třeba věnovat zvýšenou pozornost. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater před zahájením léčby je doporučeno zahajovat léčbu pazopanibem v dávce 800 mg, event. podle hladin sérového bilirubinu dávkou sníženou na 200 mg viz SPC. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jaterních funkcí, která vznikla během léčby pazopanibem, je doporučena dávka 800 mg, event. podle hladiny ALT a bilirubinu dávka snížena na 200 mg viz SPC. Současné užívání pazopanibu a simvastatinu (statinů) zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT a má probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování. Pazopanib se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí. Nemá být podáván dětem mladším 2 let. O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těžká porucha jaterních funkcí. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně případů končících úmrtím). Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu nebyla zatím u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí plně stanovena. V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových transamináz ALT, AST, většinou izolovaně bez zvýšení alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. INTERAKCE: Vzhledem k riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinem P (P-gp) nebo BCRP. V nezbytných případech souběžné léčby se silnými inhibitory CYP3A4 by se měl pazopanib podávat ve snížené dávce 400 mg denně. Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat podávání induktorů CYP3A4 nebo inhibitorům protonové pumpy (esomeprazol) viz SPC. Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např. irinotekan) nutno postupovat s opatrností. V průběhu léčby pazopanibem se nesmí pít grapefruitový džus. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: Adekvátní údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Možné riziko pro člověka není známo. Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě, že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem užívaly vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění. V průběhu léčby pazopanibem by mělo být kojení přerušeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie a infarkt myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace, píštěl, prodloužení QT intervalu, plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení, tromboembolická nemoc a pneumothorax. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí pravděpodobně souvisejícímu s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/ hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly: průjem, změna barvy vlasů a kůže, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT, AST a bolesti břicha. Časté nežádoucí účinky: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, hypotyreóza, bolest hlavy, závratě, letargie, parestezie, návaly horka, epistaxe, dysfonie, dyspepsie, stomatitida, flatulence, abdominální distenze, porucha jaterních funkcí, hyperbilirubinémie, vyrážka, alopecie, syndrom palmo-plantární erytrodysestezie, hypopigmentace kůže, erytém, pruritus, depigmentace kůže, suchá kůže, hyperhidróza, myalgie, svalové spasmy, proteinurie, asténie, zánět sliznic, otok, bolest na hrudi, snížení hmotnosti, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, snížení počtu bílých krvinek, zvýšení lipázy, zvýšení krevního tlaku, zvýšení TSH v krvi, zvýšení Stojí za to žít GMT. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE11, inhibitor na receptorech VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR- a -, SCF. UCHOVÁVÁNÍ: Žádné zvláštní podmínky uchovávání se nevyžadují. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem, 30, 60 nebo 90 tablet. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. REG. ČÍSLO: EU/1/10/628/001-004. REGISTRACE: 14. 6. 2010. REVIZE TEXTU: 24. 10. 2012. DOSTUPNOST LÉKU: Lék je vázán na lékařský předpis a pro renální karcinom je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, pro sarkom není úhrada stanovena (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Poslední aktualizace podtrženě. Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na cz.safety@gsk.com SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 11. 2012. GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4, Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: cz.info@gsk.com, www.gsk.cz, www.zdravi.gsk.cz Citace: 1. Sternberg CN, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial., J Clin Oncol 28, 1061-1068 2. Sonpavde G, et al. Pazopanib, a potent orally administered smallmolecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma, Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (2): 253-261 CZ/PAZ/0017/11