Lékový registr YONDELIS stav registru k datu 1.7. 2013
Základní informace o projektu Odborná garance Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D, CSc.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Analytická zpráva byla zpracována z dat pracovišť zapojených do projektu Yondelis: Masarykův onkologický ústav v Brně, MUDr. Mária Zvaríková Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, MUDr. Michal Vočka Fakultní nemocnice v Motole, MUDr. Stanislav Batko Fakultní nemocnice Plzeň, MUDr. Jana Dreslerová Krajská nemocnice Liberec, MUDr. Pavel Pavlov Lazarov Masarykova nemocnice Ústí nad Labem, prim. MUDr. Milan Lysý, MUDr. Jana Pukyová Fakultní nemocnice Hradec Králové, Zdeňka Ptáčková Nemocnice Jihlava, MUDr. Věra Benešová Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, MUDr. Kateřina Zycháčková Analýzu zpracovali: MUDr. Vít Kandrnal; Mgr. Zbyněk Bortlíček; RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.; RNDr. Daniel Klimeš; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity
Základní informace o projektu Projekt Yondelis byl zahájen v lednu 2011 s cílem získat základní epidemiologické informace o pacientech se sarkomy měkkých tkání, o standardních postupech léčby a výsledcích léčby přípravkem trabectedin v běžné klinické praxi. Odbornou garanci nad projektem převzala Česká onkologická společnost ČSL JEP. Projekt reprezentativně pokrývá síť komplexních onkologických center, která se systematicky zabývají léčbou sarkomů měkkých tkání. V období 2008-2010 byly do databáze retrospektivně zařazeny všechny dostupné záznamy o pacientech, u kterých byla diagnóza potvrzena a u kterých byla zahájena standardní léčba včetně léčby přípravkem trabectedin. Od roku 2011 sběr dat pokračuje prospektivně. Záznamy jsou sbírány konsekutivně. Sběr dat je plně anonymizovaný a nijak neovlivní lékařem zvolené léčebné schéma či dostupnost léčby pro pacienty. Léčba i frekvence sledování je zcela v kompetenci lékaře, který zadává do databáze informace o výsledcích léčby a případných nežádoucích účincích.
Pacienti s úplným záznamem Všichni pacienti registru YONDELIS se založeným záznamem N= 77 N= 5 N= 72 Pacienti bez záznamu o zahájení léčby trabectedinem Pacienti se založeným a vyplněným registračním formulářem a záznamem o zahájení léčby trabectedinem
Centra s alespoň jedním pacientem s úplným záznamem 1. Masarykův onkologický ústav v Brně Žlutý kopec 7, 656 53 Brno 2. Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2 6 5 3. 4. 5. Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 Fakultní nemocnice Plzeň Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň Krajská nemocnice Liberec Husova 10, 460 63 Liberec 4 3 2 7 1 8 6. Masarykova nemocnice Ústí nad Labem Sociální péče 3316/12A, 401 13 Ústí nad Labem 7. Nemocnice Jihlava Vrchlického 59, 586 33 Jihlava 8. Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín Havlíčkovo nábřeží 600, 762 75 Zlín
1. Charakteristika pacientů Počty pacientů dle center Věk a pohlaví pacientů Rizikové faktory Funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby
1.1. Počty pacientů dle zapojených center Název centra Celkový počet pacientů s úplným záznamem N % Masarykův onkologický ústav v Brně 23 31,9 Fakultní nemocnice v Motole 16 22,2 Všeobecná fakultní nemocnice v Praze 15 20,8 Fakultní nemocnice Plzeň 8 11,1 Krajská nemocnice Liberec 3 4,2 Masarykova nemocnice Ústí nad Labem 3 4,2 Nemocnice Jihlava 3 4,2 Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín 1 1,4 Celkem 72 100,0
1.2 Věk a pohlaví pacientů N = 72 Pohlaví Věk pacientů Věk při DG Věk při zahájení léčby trabectedinem 47,2% N 72 66 Průměr 49 let 53 let Medián 49 let 53 let Min Max 20 72 let 23 72 let 52,8% 40 34,7 33,3 Muži Ženy N = 34 N = 38 % pacientů 30 20 10 0 6,9 do 30 12,5 6,9 5,6 31-40 41-50 23,6 22,2 51-60 27,8 22,2 1,4 61-70 nad 70 2,8 Věk (roky)
1.3 Rizikové faktory N = 72 pacientů Expozice ionizujícímu záření % pacientů 0 20 40 60 Předchozí radioterapie 5,6 N = 4 Práce se zdroji ionizujícího záření 0,0 N = 0 Nepravděpodobná 58,3 N = 42 Neznámo 36,1 N = 26 Pouze u 1 pacienta byl zaznamenán jiný ze sledovaných rizikových faktorů a sice Chronický lymfedém. U jednoho pacienta je ve slovní specifikaci jiného známého rizikového faktoru uvedeno brusič skla.
1.4 Funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby N = 72 pacientů % pacientů 0% 20% 40% 60% 80% Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %) Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %) Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času (Karnofsky 30 a 40 %) Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko (Karnofsky 20 a 30 %) Moribundní nemocný (Karnofsky 0 a 20 %) Neuvedeno 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 9,7% 22,2% 68,1% N = 49 N = 16 N = 0 N = 0 N = 0 N = 0 N = 7 U sedmi pacientů není uvedena funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby.
Charakteristika pacientů a onemocnění Sarkomy měkkých tkání (C48, C49) obecně představují relativně vzácnou formu nádorových onemocnění. Dle dat z národního onkologického registru (1) byla incidence zaznamenaných případů v letech 2000 až 2008 v rozmezí 3,26 3,59 případů na 100.000 obyvatel a rok. Z hlediska incidence není zásadní rozdíl v populaci mužů a žen. V databázi Yondelis mírně převažovaly ženy (52,8%) nad muži (47,2%). Průměrný věk při stanovení diagnózy u pacientů sledovaných v databázi Yondelis byl 49 let (medián 49 let). V České republice je toto onemocnění spíše typické pro věkovou skupinu 50-70 let (1). 4 z 72 sledovaných pacientů podstoupili v období před stanovením diagnózy sarkomu radioterapii, která je obecně uznávaným rizikovým faktorem vzniku sarkomů měkkých tkání (2). U 1 pacienta byl zaznamenán chronický lymfedém. Snahou České onkologické společnosti je koncentrovat léčbu pacientů se sarkomy měkkých tkání do komplexních onkologických center (KOC), která mají s léčbou tohoto onemocnění zkušenost. Jenom tak může být zaručena správná indikace léčby u pacientů, jejichž věk, stádium onemocnění a celkový zdravotní stav zaručují maximální léčebný efekt.
2. Anamnestické údaje První příznaky MKN klasifikace nádoru Lokalizace a největší rozměr nádoru v době diagnózy Histologický typ nádoru Vyšetření provedené pro potvrzení diagnózy Druhá malignita u pacienta Operace / jiný intervenční výkon a její typ Rozsah onemocnění v době operace a charakter výkonu Grade a stadium onemocnění v době operace
2.1 První příznaky onemocnění N = 72 pacientů N = 60 pacientů se symptomatickým onemocněním Součet neodpovídá počtu pacientů se symptomatickým onemocněním, protože jeden pacient mohl mít více různých příznaků. 16,7% Procento pacientů s daným prvním příznakem je počítáno pouze ze symptomatických pacientů. Procento symptomatických pacientů 0% 20% 40% 60% 80% Progresivně rostoucí rezistence 68,3% N = 41 83,3% Tlak na lokální struktury 33,3% N = 20 Symptomatické onemocnění Asymptomatické onemocnění N = 60 N = 12 Ulcerace Příznaky metastatické diseminace Lokální edém 3,3% 3,3% 3,3% N = 2 N = 2 N = 2 Jiné* 16,7% N = 10 * V kategorii jiné byly zaznamenány tyto příznaky: gynekologické krvácení (N=4), bolest (N=3), dušnost (N=2), bolesti břicha (N=1).
2.2 Klasifikace nádoru (MKN-10) N = 72 pacientů Klasifikace nádoru N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 C49.2, ZN- pojivová a měkká tkáň dolní končetiny včetně boku 21 29,2 C53, C54, C55, ZN dělohy 10 13,9 13,9 29,2 C49.4, ZN- pojivová a měkká tkáň břicha 7 9,7 C48.0, ZN- retroperitoneum 6 8,3 C49.1, ZN- pojivová a měkká tkáň horní končetiny včetně ramene 4 5,6 C49.3, ZN- pojivová a měkká tkáň hrudníku 4 5,6 C49.0, ZN- pojivová a měkká tkáň hlavy a obličeje, včetně krku 3 4,2 C49.5, ZN- pojivová a měkká tkáň pánve 3 4,2 C48.8, ZN- léze přesahující měkké tkáně retroperitonea a peritonea 2 2,8 C38.1, ZN- přední mediastinum 1 1,4 C47.1, ZN- periferní nervy horní končetiny včetně ramene 1 1,4 9,7 8,3 5,6 5,6 4,2 4,2 2,8 1,4 1,4 C47.2, ZN- periferní nervy dolní končetiny včetně boku 1 1,4 C47.4, ZN- periferní nervy břicha 1 1,4 C49.8, ZN- léze přesahující pojivovou a měkkou tkáň 1 1,4 Jiný 7 9,7 Celkem 72 100,0% 1,4 1,4 1,4 9,7 V kategorii jiné bylo zaznamenány následující možnosti: C348, C549, cystosarkoma phylloides, leiomyosarkom v jaterní biopsii, střevo, dle MKN-O 9180/31 dobře dif.osteosarkom nosní skořepy vpravo, blíže nespecifikováno.
2.3 Lokalizace a největší rozměr nádoru v době diagnózy Lokalizace nádoru ve vztahu k superficiální fascii N = 72 pacientů Nevětší rozměr nádoru v době diagnózy N = 72 pacientů 33,3% 20,8% 23,6% 19,4% 25,0% 31,9% 45,8% Povrchový N = 15 < 2 cm N = 0 V hloubce uložený Není relevantní N = 33 N = 24 2-5 cm 6-10 cm Více jak 10 cm N = 14 N = 23 N = 18 Neznámo N = 17
První příznaky a lokalizace nádoru U většiny pacientů (83,3 %) byla diagnóza stanovena v době, kdy se onemocnění projevovalo výraznou symptomatologií. Mezi nejfrekventovanější příznaky patřily progresivní rezistence a tlak na okolní struktury v oblasti dolních končetin, břicha, retroperitonea a malé pánve. Nádory se méně často vyskytovaly v oblasti obličeje, krku, horní končetiny, v dutině hrudní a mediastinu.
2.4 Histologický typ nádoru N = 72 pacientů Histologický typ nádoru N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 Leiomyosarkom (8890/3) 25 34,7 Synoviální sarkom (9040/3) 9 12,5 Sarkom NS (8800/3) 7 9,7 Liposarkom (8850/3) 5 6,9 Maligní tumor periferní nervové pochvy MPNST (9540/3) 3 4,2 Fibromyxosarkom (8811/3) 3 4,2 Maligní fibrózní histiocytom (8830/3) 3 4,2 Mysoxidní chondrosarkom (9231/3) 1 1,4 Rabdomyosarkom (8900/3) 1 1,4 Jiný 15 20,8 34,7 12,5 9,7 6,9 4,2 4,2 4,2 1,4 1,4 20,8 Celkem 72 100,0% V kategorii jiné byly zaznamenány tyto možnosti: endometriální stromální sarkom (N=3), alveolární sarkom (N=2), desmoplastický tumor z malých kulatých buněk (N=1), cystosarkoma phylloides (N=1), high grade pleiomorfní sarkom (N=1), mixoidní liposarkom (N=1), nediferencovaný pleomorfní sarkom (N=1), pleiomorfní liposarkom (N=1), sklerozující epiteloidní fibrosarkom (N=1), stromální sarkom (N=1), dobře diferencovaný osteosarkom (N=1), neurofibrosarkom (N=1).
2.5 Potvrzení diagnózy N = 72 pacientů Zaznamenané kombinace provedených vyšetření Potvrzení diagnózy N (%) I Histopatologicky 72 (100,0 %) N = 50 I II III IV II Imunohistochemicky 55 (76,4 %) N = 15 III Molekulárně cytogenetickým vyšetřením (FISH, QF-PCR, atd.) 6 (8,3 %) N = 5 IV Jiné* 1 (1,4 %) N = 1 Vyšetření provedeno Vyšetření neprovedeno N = 1 * V kategorii jiné byla zaznamenána možnost: 2x reoperace, TRT (N=1) Všechny diagnózy byly potvrzeny histopatologicky. Zároveň 55 (76,4 %) diagnóz bylo potvrzeno jak histologicky tak imunohistochemicky.
Histologický typ nádoru Určení histologického typu nádoru je další z klíčových podmínek pro správnou volbu léčebného algoritmu. Vzhledem k tomu, že sarkomy měkkých tkání jsou poměrně heterogenní a mnohdy obtížně diagnostikovatelnou skupinou nádorů, řada autorů doporučuje doplnění histologického a imunohistologického vyšetření dalšími diagnostickými postupy, jako jsou například molekulárně cytogenetické vyšetření (4). Doporučováno je též druhé čtení na specializovaných pracovištích, které se systematicky věnují diagnostice a léčbě sarkomů (3). Dle SPC a 12. vydání Základů cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění (5) je léčba přípravkem trabectedin indikována u sarkomů měkkých tkání, především u liposarkomu, leiomyosarkomu případně synovialosarkomu. U všech léčených pacientů byl hodnocen histologický typ nádoru a stádium onemocnění, což svědčí o snaze jednotlivých KOC postupovat podle doporučení České onkologické společnosti a zároveň poskytnout pacientům adekvátní péči.
2.6 Druhá malignita Druhá malignita Lokalizace druhé malignity N = 72 pacientů 9,7% N Prs 3 Kůže 1 Urogenitální systém 1 90,3% Ano Ne N = 7 N = 65 Centrální nervová soustava a oko 1 Bez specifikace 1 Celkem 7
2.7 Operace / jiný intervenční výkon a její typ Operace / intervenční výkon N = 72 pacientů 6,9% Typ operace / intervenčního výkonu N = 67 operovaných pacientů 9,0% 32,8% 58,2% 93,1% Provedena N = 67 Kompletní resekce N = 39 Neprovedena N = 5 U 5 pacientů nebyla operace provedena. U 4 pacientů tomu bylo kvůli příliš pokročilému onemocnění, v jednom případě kvůli umístění nádoru. Nekompletní resekce Probatorní, diagnostický nebo paliativní výkon N = 22 N = 6
2.8 Rozsah onemocnění v době operace a charakter výkonu N = 67 operovaných pacientů N = 34 N = 25 N = 8 100% 17,6 Podíl pacientů 80% 60% 40% 82,4 56,0 75,0 Probatorní, diagnostický nebo paliativní výkon Nekompletní resekce Kompletní resekce 20% 44,0 25,0 0% Lokalizované resekabilní Lokálně pokročilé resekabilní Pokročilé neresekabilní Rozsah onemocnění
2.9 Grade a stadium onemocnění v době operace Grade onemocnění v době operace Stadium onemocnění v době operace N = 67 operovaných pacientů N = 67 operovaných pacientů N=1 N=17 N=26 N=9 N= 14 N=6 N=8 N=11 N=8 N=11 N=20 N=3 60 60 % pacientů 40 20 0 38,8 25,4 20,9 13,4 1,5 G1 G2 G3 G4 GX % pacientů 40 20 0 29,9 16,4 16,4 11,9 11,9 9,0 4,5 IA IB IIA IIB III IV neznámo Grade onemocnění Stadium onemocnění
Chirurgická léčba Jedním z klíčových parametrů, na základě kterého je doporučen léčebný postup je velikost nádoru v době stanovení diagnózy, případně v době operace (2,3). V našem případě bylo 75 % sarkomů větších než 5cm z toho 33 % větších než 10cm (měřen největší rozměr nádoru). U 58 % operovaných pacientů byla provedena kompletní resekce, u 42 % resekce nekompletní či probatorní, diagnostický či paliativní výkon. U 7 % pacientů nebylo přistoupeno k chirurgické léčbě. Úspěšnost provedených zákroků do značné míry korespondovala s velikostí nádorového ložiska. V případě, že bylo na základě předoperačního vyšetření ložisko posouzeno jako lokalizované a resekabilní, úspěšnost resekce dosahovala 82 %. V případě lokálně pokročilých nádorů byla úspěšnost resekce podstatně nižší (44 %).
3. Léčba trabectedinem Linie léčby podání trabectedinu Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem Stadium onemocnění Stav léčby a důvod jejího ukončení Počet cyklů léčby, celková délka léčby a celková dávka
3.1 Linie zahájení léčby trabectedinu N = 72 pacientů Podíl pacientů 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2008 22,2 44,4 11,1 22,2 N = 9 Rok zahájení léčby 2009 2010 2011 2012 44,0 55,6 38,5 46,2 32,0 22,2 53,8 53,8 16,0 11,1 8,0 11,1 7,7 N = 25 N = 9 N = 13 N = 13 II. linie III. linie IV. linie Další linie 2013 33,3 66,7 N = 3 Celkem 41,7 41,7 8,3 8,3 N = 72 Všichni pacienti podstoupili před nasazením trabectedinu alespoň jednu linii chemoterapie.
Léčba trabectedinem SPC, stejně tak jako aktuální doporučení České onkologické společnosti (5) předpokládají, že v indikovaných případech bude léčba trabectedinem zahájena v druhé linii (po selhání AMD/IFO) případně v linii první, při kontraindikaci podání AMD/IFO. V individuálních případech je zvažováno zahájení terapie v liniích pozdějších. V kohortě sledovaných pacientů byla léčba zahájena ve II. linii u 42 % pacientů. Ve 42 % případů byl trabectedin nasazen v linii třetí a v 17 % v linii čtvrté, či další. Tuto skutečnost je potřeba zohlednit při interpretaci výsledků analýzy celkového přežití a dosažených výsledků léčby.
3.2 Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem N = 72 pacientů % pacientů 0 20 40 60 80 Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %) Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %) Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času (Karnofsky 30 a 40 %) Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko (Karnofsky 20 a 30 %) Moribundní nemocný (Karnofsky 0 a 20 %) 8,3% 0,0% 0,0% 0,0% 43,1% 48,6% N = 31 N = 35 N = 6 N = 0 N = 0 N = 0
3.3 Srovnání stadií onemocnění N = 72 pacientů 100 80 94,4 Stadium v době operace Stadium při zahájení léčby trabectedinem Stadium IA 6 (8,3%) 0 (0,0%) % pacientů 60 40 20 0 27,8 8,3 11,1 15,3 15,3 11,1 5,6 11,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 IA IB IIA IIB III IV neznámo Stadium IB 8 (11,1%) 0 (0,0%) Stadium IIA 11 (15,3%) 0 (0,0%) Stadium IIB 8 (11,1%) 0 (0,0%) Stadium III 11 (15,3%) 4 (5,6%) Stadium IV 20 (27,8%) 68 (94,4%) Neznámo* 8 (11,1%) 0 (0,0%) Stadium onemocnění * U 5 pacientů nebyla provedena operace a tito pacienti nemají uvedeno stadium v době operace. U 3 pacientů, u kterých byla operace provedena není stadium onemocnění vyplněno.
3.4 Stav léčby k datu posledního záznamu a důvod jejího ukončení N = 72 pacientů Stav léčby 6,9% Důvody ukončení léčby trabectedinem N % Progrese onemocnění 51 76,1 Odmítnutí pacientem 2 3,0 Zvýšené jaterní enzymy 2 3,0 Trombocytopenie 1 1,5 Léčba probíhá 93,1% Pacienti s ukončenou léčbou N = 5 N = 67 Komorbidita 1 1,5 Kompletní remise 1 1,5 Jiný* 9 13,4 Celkem 67 100,0 * Kategorie jiné není v datech blíže specifikována.
Průběh léčby V době zahájení léčby trabectedinem byla naprostá většina pacientů ve velice dobrém fyzickém stavu (Karofsky 100-70), pouze 8,3 % pacientů nebylo schopno těžší fyzické námahy a vyžadovalo častější odpočinek na lůžku a to i přesto, že 94,4 % z nich měli v té době již pokročile stádium onemocnění (stádium IV). Hlavními důvody ukončení léčby byla progrese onemocnění (76,1 %), což potvrzuje snahu KOC držet se doporučení SPC. K datu poslední aktualizace dat léčba pokračovala u 5 (6,9 %) pacientů.
3.5 Počet cyklů léčby a celková délka léčby N = 67 pacientů s ukončenou terapií Počet absolvovaných cyklů Délka léčby % pacientů 30 20 10 0 21,5 20,0 18,5 10,8 9,2 7,7 6,2 3,1 3,1 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Počet absolvovaných cyklů % pacientů 30 20 10 0 23,1 15,4 15,4 7,7 9,2 7,7 10,8 6,2 3,1 1,5 0,0 0-3 3-6 6-9 9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 24-27 27-30 30< Délka léčby (týdny) N 65* N 65** Průměr 4,5 cyklu Průměr 13,6 týdne Medián 4 cykly Medián 9,3 týdne Min Max 1 21 cyklů Min Max 1 57 týdnů * U 2 pacientů není uveden počet absolvovaných cyklů. ** U 2 pacientů není uvedeno datum ukončení léčby. Délka léčby je počítána jako rozdíl data ukončení a data zahájení léčby trabectedinem.
3.6 Celková dávka trabectedinu N = 67 pacientů s ukončenou terapií 50% Celková podaná dávka trabectedinu (mg) Procento pacientů 40% 30% 20% 10% 33,3% 33,3% 24,2% 9,1% N* 66 Průměr Medián Min Max 8,6 mg 8,0 mg 1,5 32,3 mg * U 1 pacienta není uvedena celková podaná dávka. 0% 0,0-5,0 5,1-10,0 10,1-15,0 15,1 a více Celková podaná dávka trabectedinu (mg)
4. Výsledky léčby Nejlepší dosažená léčebná odpověď Nežádoucí účinky Současný stav pacienta Celkové přežití a přežití bez známek progrese
4.1 Nejlepší dosažená léčebná odpověď na léčbu trabectedinem N = 67 pacientů s ukončenou terapií Léčebná odpověď N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 60 CR 2 3,0 3,0% PR 5 7,5 7,5% SD 15 22,4 22,4% PD 38 56,7 56,7% Nehodnoceno 7 10,4 10,4% Celkem 67 100,0%
4.2 Nežádoucí účinky Výskyt NÚ v průběhu léčby N = 72 pacientů 37,5% Počty pacientů s daným nežádoucím účinkem N % pacientů Elevace jaterních enzymů 16 22,2 Neutropenie 15 20,8 Snížení renálních funkcí 2 2,8 62,5% Anémie 1 1,4 Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku u pacienta Pacient bez nežádoucích účinků N = 27 N = 45 Trombocytopenie 1 1,4 Hyperbilirubinémie 1 1,4 Jiné* 4 5,6 Součet neodpovídá počtu pacientů s výskytem nežádoucího účinku, protože u jednoho pacienta mohlo dojít k výskytu více NÚ. U tří pacientů byl zaznamenán nežádoucí účinek, který splňoval kritéria závažné nežádoucí příhody. * V kategorii jiné byly zaznamenány tyto nežádoucí účinky: pancytopenie (N=2), periferní polyneuropatie (N=1) a těžká nausea (N=1).
Výsledky léčby Přesto, že u významného procenta pacientů byla léčba zahájena později než bylo běžné v randomizovaných klinických studiích, došlo u 32,9 % pacientů v průběhu léčby alespoň ke stabilizaci onemocnění (CR, PR, SD). Z výsledků publikovaných Georgem D. Demetrim (6) je patrné, že u pacientů léčených trabectedinem jsou nezávažné nežádoucí účinky relativně časté, byly pozorovány u 75,8% případů. Ve 4,6% případů bylo nutno léčbu přerušit a v 5% případů nežádoucí účinek vedl k hospitalizaci. V databázi Yondelis jsou systematicky zaznamenávány nežádoucí účinky přípravku. Alespoň jeden nežádoucí účinek byl zaznamenán u 37,5 % pacientů, pouze ve třech případech splnil kritéria závažného nežádoucího účinku. Ve třech případech byly nežádoucí účinky důvodem ukončení léčby.
4.3 Stav pacienta k datu poslední aktualizace N = 72 pacientů 59,7% 9,7% 30,6% Žije N = 22 Zemřel N = 43 Neznámo * N = 7 * Celkem 6 pacientů bylo předáno do jiného zdravotnického zařízení. 1 pacient byl ztracen ze sledování.
4.4 Celkové přežití a přežití bez známek progrese Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 72 pacientů Celkové přežití Přežití bez známek progrese Medián OS (95% IS) 12,2 měsíce (9,6; 14,8) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 69,5 % (58,3; 80,7) 12měsíční přežití (%, 95% IS) 50,3 % (37,2; 63,4) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 Čas (měsíce) Medián PFS (95% IS) 2,8 měsíce (2,3; 3,4) 3měsíční přežití (%, 95% IS) 47,3 % (35,4; 59,1) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 23,7 % (13,4; 34,1) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 Čas (měsíce)
4.5 Celkové přežití a přežití bez známek progrese - leiomyosarkom + synoviální sarkom Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 34 pacientů Celkové přežití Přežití bez známek progrese Medián OS (95% IS) 12,2 měsíce (7,1; 17,3) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 70,8 % (54,7; 86,9) 12měsíční přežití (%, 95% IS) 50,7 % (31,8; 69,6) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 Čas (měsíce) Medián PFS (95% IS) 2,8 měsíce (2,0; 3,6) 3měsíční přežití (%, 95% IS) 47,3 % (30,0; 64,6) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 18,9 % (5,3; 32,5) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 Čas (měsíce)
Výsledky léčby Tým vedený Georgem D. Demetrim (6) hodnotil výsledky léčby trabectedinem podaným ve druhé linii u pacientů s pokročilým, nebo metastatickým liposarkomem či leiomyosarkomem. Analýza databáze Yondelis zohledňuje nejen pacienty, u kterých byl přípravek nasazen v linii druhé, ale též v liniích vyšších a u širšího spektra histologických typů sarkomů. Výsledky léčby u pacientů zařazených do databáze Yondelis: průměrný počet léčebných cyklů: 4,5 cyklu (medián 4 cykly) medián PFS: 2,8 měsíce (2,3; 3,4) medián OS: 12,2 měsíce (9,6; 14,8)
5. Pacienti léčeni trabectedinem v II. linii Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem Stadium onemocnění Stav léčby a důvod jejího ukončení Počet cyklů léčby, celková délka léčby a celková dávka Nejlepší dosažená léčebná odpověď Nežádoucí účinky Současný stav pacienta Celkové přežití a přežití bez známek progrese
5.1 Počty pacientů dle jednotlivých let N = 30 pacientů léčených v II. linii 15 12 11 Počet pacientů 9 6 5 5 6 3 2 1 * 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013* Rok zahájení léčby * Stav k 1. 7. 2013
5.2 Histologický typ nádoru N = 30 pacientů léčených v II. linii Histologický typ nádoru N % Leiomyosarkom (8890/3) 14 46,7 Synoviální sarkom (9040/3) 4 13,3 Maligní fibrózní histiocytom (8830/3) 1 3,3 Liposarkom (8850/3) 1 3,3 Maligní tumor periferní nervové pochvy MPNST (9540/3) 1 3,3 Fibromyxosarkom (8811/3) 1 3,3 Mysoxidní chondrosarkom (9231/3) 1 3,3 Sarkom NS (8800/3) 1 3,3 Jiný 6 20,0 % pacientů 0 10 20 30 40 50 46,7 13,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 20,0 Celkem 30 100,0% V kategorii jiné byly zaznamenány tyto možnosti: endometriální stromální sarkom (N=2), cystosarkoma phylloides (N=1), mixoidní liposarkom (N=1), pleiomorfní liposarkom (N=1), stromální sarkom (N=1).
5.3 Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem N = 30 pacientů léčených v II. linii % pacientů 0 20 40 60 80 Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %) Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %) Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času (Karnofsky 30 a 40 %) Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko (Karnofsky 20 a 30 %) Moribundní nemocný (Karnofsky 0 a 20 %) 6,7% 0,0% 0,0% 0,0% 43,3% 50,0% N = 13 N = 15 N = 2 N = 0 N = 0 N = 0
5.4 Stav léčby k datu posledního záznamu a důvod jejího ukončení N = 30 pacientů léčených v II. linii Stav léčby 3,3% Důvody ukončení léčby trabectedinem N % Progrese onemocnění 20 69,0 Odmítnutí pacientem 2 6,9 Zvýšené jaterní enzymy 2 6,9 Léčba probíhá 96,7% Pacienti s ukončenou léčbou N = 1 N = 29 Kompletní remise 1 3,4 Komorbidita 1 3,4 Jiný* 2 6,9 Celkem 29 100,0 * Kategorie jiné není v datech blíže specifikována.
5.5 Počet cyklů léčby a celková délka léčby N = 29 pacientů léčených v II. linii a ukončenou léčbou Počet absolvovaných cyklů Délka léčby % pacientů 30 20 10 0 25,9 14,8 14,8 11,1 11,1 7,4 7,4 3,7 3,7 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Počet absolvovaných cyklů % pacientů 30 20 10 0 21,4 14,3 14,3 10,7 10,7 7,1 7,1 7,1 3,6 3,6 0,0 0-3 3-6 6-9 9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 24-27 27-30 30< Délka léčby (týdny) N 27* N 28** Průměr 5,4 cyklu Průměr 17,0 týdne Medián 4 cykly Medián 11,8 týdne Min Max 1 21 cyklů Min Max 3 57 týdnů * U 2 pacientů není uveden počet absolvovaných cyklů. ** U 1 pacienta není uvedeno datum ukončení léčby. Délka léčby je počítána jako rozdíl data ukončení a data zahájení léčby trabectedinem.
5.6 Celková dávka trabectedinu N = 29 pacientů léčených v II. linii a s ukončenou léčbou 50 Celková podaná dávka trabectedinu (mg) Procento pacientů 40 30 20 10 32,1% 21,4% 32,1% 14,3% N 28* Průměr Medián Min Max 9,7 mg 9,5 mg 1,8 31,0 mg * U 1 pacienta není uvedena celková podaná dávka. 0 0,0-5,0 5,1-10,0 10,1-15,0 15,1 a více Celková podaná dávka trabectedinu (mg)
5.7 Nejlepší dosažená léčebná odpověď na léčbu trabectedinem N = 29 pacientů léčených v II. linii a ukončenou léčbou Léčebná odpověď N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 60 CR 2 6,9 6,9% PR 3 10,3 10,3% SD 8 27,6 27,6% PD 13 44,8 44,8% Nehodnoceno 2 10,3 10,3% Celkem 29 100,0%
5.8 Nežádoucí účinky Výskyt NÚ v průběhu léčby N = 30 pacientů léčených v II. linii Počty pacientů s daným nežádoucím účinkem N % pacientů 46,7% 53,3% Elevace jaterních enzymů 10 33,3 Neutropenie 9 30,0 Snížení renálních funkcí 2 6,7 Hyperbilirubinémie 1 3,3 Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku u pacienta Pacient bez nežádoucích účinků N = 16 N = 14 Jiné* 3 10,0 Součet neodpovídá počtu pacientů s výskytem nežádoucího účinku, protože u jednoho pacienta mohlo dojít k výskytu více NÚ. U tří pacientů byl zaznamenán nežádoucí účinek, který splňoval kritéria závažné nežádoucí příhody. * V kategorii jiné byly zaznamenány tyto nežádoucí účinky: pancytopenie (N=1), periferní polyneuropatie (N=1) a těžká nausea (N=1).
5.9 Stav pacienta k datu poslední aktualizace N = 30 pacientů léčených v II. linii 6,7% Žije N = 13 43,3% Zemřel N = 15 50,0% Neznámo * N = 2 * 2 pacienti byli předáni do jiného zdravotnického zařízení.
5.10 Celkové přežití a přežití bez známek progrese Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 30 pacientů léčených v II. linii Celkové přežití Přežití bez známek progrese Medián OS (95% IS) 12,3 měsíce (3,2; 21,4) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 77,0 % (60,7; 93,3) 12měsíční přežití (%, 95% IS) 55,0 % (33,4; 76,6) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 Čas (měsíce) Medián PFS (95% IS) 4,0 měsíce (2,9; 5,2) 3měsíční přežití (%, 95% IS) 62,1 % (44,4; 79,7) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 31,2 % (13,6; 48,8) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 Čas (měsíce)
Použitá literatura 1. Dušek Ladislav, Mužík Jan, Kubásek Miroslav, Koptíková Jana, Žaloudík Jan, Vyzula Rostislav. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2011-4-27]. Dostupný z WWW: Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 8861 2. Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin. 2004;54:94-109 3. Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Soft tissue sarcomas: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 5):v198-v203 4. Veselý, Karel. Histopatologická diagnostika nádorů měkkých tkání. Onkologie 2010; 4(5): 293 296 5. Rostislav Vyzula, et al. Základy cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Masarykům onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno. KAPCZ, s.r.o. 2011, ISBN 978-80-254-9142-3 6. George D. Demetri, et al. Efficacy and Safety of Trabectedin in Patients With Advanced or Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Prior Anthracyclines and Ifosfamide: Results of a Randomized Phase II Study of Two Different Schedules. http://jco.ascopubs.org/content/27/25/4188.full.pdf