Chronické Ph negativní myeloproliferativní nemoci K. Indrák
Ph- chronické myeloproliferativní choroby BCR/ABL BCR/ABL Chronická myeloidní leukémie Polycytemia vera Esenciální trombocytémie Idiopatická myelofibróza Baxter a kol., Lancet, Marec 2005 James a kol., Nature, Apríl 2005 Levine a kol., Cancer Cell, Apríl 2005 Kralovics a kol., N Engl J Med, Apríl 2005 Zhao a kol., J Biol Chem., Jún 2005 JAK2 V617F
Polycytemia vera Esenciální trombocytémie Idiopatická myelofibrosa R. Kralowicz OHD 2007
Definice pravé polycytemie (PV) Chronické klonální myeloproliferativní onemocnění charakterizované excesivní, na cytokínech nezávislou myeloproliferací především erytroidní řady zvýšení objemu cirkulující erytromasy a různě vyjádřené zmnožení trombocytů a granulocytů
Epidemiologie PV Incidence 1,0-2,5/100 000 obyvatel/rok Incidence i prevalence lineárně s věkem Medián 60 let (40-70 let) Familiární výskyt je vzácný
Symptomatologie PV 2/3 nemocných asymptomatických Bolesti hlavy, těžká hlava, závratě, tinitus, zdvojené vidění, skotomy, tranzitorní nedostatečnost zásobení CNS, dušnost, poruchy zraku, svědění kůže - zvláště po koupeli, erytromelalgie, dna Trombotické komplikace u 1/3 nemocných (IM, CMP, HŽT, EP, Budd-Chiariho syndrom), 1/4 nemocných má krvácivé komplikace Riziko trombo-embolických a krvácivých komplikací při chirurgických zákrocích
Nejčastější příčiny úmrtí nemocných s PV a) Trombózy či a krvácení b) Přechod do myelofibrózy c) Přechod do akutní leukemie
Budd-Chiari syndrom a PV Budd Chiari sy - relativně častá komplikace PV Vysoce riziková je kombinace PV, trombofilní mutace a hormonální antikoncepce TIPS je efektivní léčbou B-Ch sy, ale jen na přechodnou dobou Léčebnou metodou B-Ch sy je transplantace jater
Klinické projevy Triáda příznaků: Bolest břicha, hepatomegalie, ascites (mírný ikterus, periferní otoky (v případě trombózy v. cava inferior) ale i asymptomatické formy) Klinické projevy závisejí na: Rozsahu a rychlosti uzávěru jaterní žíly Žilní kolaterální cirkulaci
Obstrukce žilního systému u Budd-Chiariho syndromu Síť Částečná stenóza Trombus Zvětšený kaudální lalok Véna cava inferior Portální žíla
Budd-Chiari syndrom u pacientky s primární polycytemií Žena, narozena 1977, hormonální antikoncepce 2002: Při preventivní prohlídce zvýšená hodnota Hb a Le, subj. bez potíží, obj. b.p.n. Dg. závěr: polycytemia vera, 46XX, neklonální změny, pozitivita JAK2 Heterozygot MTHFR Terapie: 2002 - venepunkce, Ibustrin 2003 - terapie INF, zjištěna hepatosplenomegalie a elevace jaterních testů - Budd-Chiariho sy (trombóza hepatálních žil + stenoza v. cava inf.)
Budd-Chiari syndrom u pacientky s primární polycytemií 2002 2003 Leu 14.4 13.9 Hb 150 144 Tr 478 186 ALT 0.27 1.73 GMT 0.35 2.08 Bili 13 17
Etiopatogeneze PV Získaná mutace v hemopoetickém progenitoru Selektivní expanze a snížená apoptóza prekurzorů všech myeloidních řad Potlačení normální polyklonální hematopoesy In vitro vznikakí erytroidní kolonie bez přítomnosti EPO, mutace JAK2 V617F aktivuje EPOr
Bodová mutace V617F v JAK2 tyrozinové kináze Epo, Trombopoetin IL 3, GM-CSF Vznik tyrozinové kinázy s konstitutivní aktivitou (gain of function) Proliferační výhoda Proliferace Diferenciace Apoptóza P P JAK2 P P protein P P JAK2 P P STATs STATs P Hypersenzitivita na cytokiny STATs P mrna STATs P P Buněčné jádro P
INCIDENCE JAK2 V617F u Ph- MPN
Mutace exonu 12 u V617F negativních Ph- MPN
Revidovaná WHO diagnostická kritéria PV 2007 Velká kritéria: 1. Hb >185 g/l ( ); >165 g/l ( ) nebo objemu erymasy o >25% ( v případě jakékoliv nejasnosti i vyšetření objemu cirkulující krve) 2. Přítomnost JAK2V617F nebo funkčně podobné mutace (např. JAK2 v exonu 12) Malá kriteria 1. Hypercelularita kostní dřeně s trilineární hyperproliferací 2. Nízká hladina EPO 3. Tvorba endogenních erytroidních kolonií bez přítomnosti ESP
Diferenciální diagnóza Chybná diagnóza PV může být častější, než si připouštíme Odlišení PV od ostatních erytrocytóz mutace JAK2V617F U mladých osob vyloučit vrozené familiární primární erytrocytózy Při pozitivitě JAK2V617F vyloučit ostatní chronické Ph- MPN (ET, PMF) Vyloučit i Ph+ CML
Terapie PV Primum non nocere Cíl - snížit riziko trombotických a krvácivých komplikací, omezit progresi do myelofibrózy nebo leukemické transformace Jedinou kurativní metodou je ATKB Léčbou 1. linie venepunkce s cílem Hk 0,45, kterou se snažíme udržovat Součástí prevence arteriálních trombóz je antiagregační léčba: 100 mg aspirinu u nemocných bez jeho kontraindikace
Riziko trombotických komplikací Počet trombóz při různých hodnotách Hkt Počet komplikací na 10 pacientů/rok 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0,4 0,45 0,5 0,55 0,6 (Hkt)
Současná stratifikace dle rizika u nemocných s PV a ET Věk >60 roků Předchozí trombóza Nízké riziko žádný faktor Vysoké riziko 1 faktor Bez cytoredukční léčby Cytoredukční léčba
Doporučení pro léčbu PV STOP kouření! Diagnóza PV Pokud pacient špatně snáší venepunkce nebo má známky progresivní myeloproliferace (progrese splenomegalie, progresivní leukocytóza a trombocytóza 1500x10 9 /l) nebo vysoké riziko trombózy Venepunkce k udržení Hk <0,45 + ASA 100 mg/den Cytoredukční léčba: Hydroxyurea, IFN alfa v 1. linii v každém věku, ve 2. linii HU nebo IFN; u starých nemocných Busulfan
Průběh PV Relativně benigní neoplázie s mnohaletou nadějí na přežití Stádia: 1. Pletorické - proliferativní 2. Vyčerpaná fáze s progresí splenomegalie nebo postpolycytemická MF 3. Vznik MDS nebo transformace do BZ AL Komplikace - IM (7,3%), CMP (8,8%), TEN (5,2%) Velké krvácení, většinou do GIT, nebývá u PV časté
Přežití nemocných s PV Am J Med 117:755, 2004
Esenciální trombocytémie (ET) Definice: Klonální onemocnění, charakterizované trvalým zmnožením trombocytů v periferní krvi ( 450x10 9 /l) Často trombotické nebo krvácivé komplikace
Epidemiologie Incidence neznámá, snad 0,5-2,5/100000 obyvatel a rok Především střední a vyšší věkové kategorie, nejčastěji osoby mezi 50-70 roky, medián 60 let Muži:ženy vyrovnaný poměr s výjimkou mladších žen, které bývají postiženy mírně častěji než muži. Vzácně familiární
Symptomatologie 50% asymptomatických U zbytku mají 2/3 arteriální (IM nebo CMP) nebo žilní trombózu (HŽT má až ¼ nemocných s ET) a/nebo trombózy drobných cév s erytromelalgií a mikrovaskulární ischemií prstů s gangrénami Mikrovaskulární ischemie - bolesti hlavy, vertigo, poruchy zraku, vzácně Budd-Chiariho syndrom, trombóza horní končetiny nebo opakované potraty 1/3 symptomatických má krvácivé komplikace v důsledku funkčních poruch tr. nebo získané von Willebrandovy choroby při tr 1500x10 9 /l
Etiopatogeneze ET Není známá Klonální onemocnění vycházející z multipotentní krvetvorné progenitorové buňky Familiární ET je vrozená, autozomálně dominantní
Diagnostická kritéria ET (WHO 2008) 4 kritéria! 1. Trvalé počty trombocytů >450x10 9 /l 2. V trepanobiopsii proliferace megakaryocytů se zvýšeným zastoupením zvětšených zralých megakaryocytů 3. Nález nesplňuje kritéria jiných MPN či MDS 4. Mutace JAK2 V617F, v případě negativity nutno vyloučit reaktivní trombocytemii
Diferenciální diagnóza Není znám specifický genetický marker Dg. - dlouhodobá trombocytémie, molekulárně - genetické mutace, především JAK2(V617F) V diferenciální diagnóze vyloučit ostatní CMPN PMF (chybění fibrózy), Ph+ CML, MDS a sekundární trombocytémie: krvácení, infekce, stav po splenektomii, nádory, systémová onemocnění atd.
Cíle léčby u ET Minimalizovat riziko trombotických nebo krvácivých komplikací, transformace do AL a PMF Léčit trombotické či krvácivé komplikace a zvládat rizikové situace jako jsou gravidita či operace. Nízké dávky antiagregační léčby jen při průkazu JAK2V617F, velká opatrnost u nemocných s tr >1000x10 9 /l Antiagregační léčba u gravidních žen s ET
Doporučení pro léčbu ET 1. Ukončit kouření! Anamnéza/existence trombózy nebo významné hemoragické komplikace nebo věk Diagnóza ET Negativní trombotická anamnéza, bezpříznakové onemocnění, Tr<1500x10 9 /l a věk <60 roků Cytoredukční léčba: Hydroxyurea jako 1. volba (pečlivě zvážit u osob <40 let), IFN nebo anagrelid jako 2. linie Bez cytoredukční léčby; přehodnocení v případě komplikací. Nejasný přínos ASA u nemocných s nízkým rizikem.
Průběh ET Relativně benigní nádorové onemocnění s mnohaletou nadějí na přežití Hlavní příčiny morbidity a mortality - trombóza a krvácení Vzácná je transformace do jiné CMPN Mimořádně vzácná je transformace do AL
Primární myelofibróza (PMF) Definice chronická klonální myeloproliferativní neoplázie. Mutace na úrovni multipotentní hemopoetické buňky. Proliferace progenitorů megakaryocytů a granulocytů v kostní dřeni. V plně rozvinutém stádiu přítomnost dřeňové fibrózy, extramedulární hematopoesy a erytroleukoemoidního KO SYNONYMA: Chronická idiopatická myelofibróza (CIMF), myelofibróza s myeloidní metaplázií, agnogenní myeloidní metaplázie, chronická megakaryocytárně-granulocytární myelóza, idiopatická myelofibróza
Epidemiologie Incidence 0,5-1,5/100.000/rok Poměr mužů a žen vyrovnaný Nemoc středního a vyššího věku, vzácně <50 let, medián 65 let
Symptomatologie PMF Částo dlouhodobě asymptomatická, diagnóza u ¼ nemocných náhodně Zvýšená únavnost, slabost, dušnost, bušení u srdce, zvýšené teploty, váhový úbytek, svědění kůže, noční poty, dnavé potíže a bolesti kostí Splenomegalie (1/3 extrémní s bolestí pod LOŽ vystřelující do levého ramene), průjmy, malabsorpce, kachektizace, 2/3 mírná hepatomegalie Postupně anémie, počáteční leukocytóza a trombocytemie vystřídána pancytopenií, zvětšováním sleziny, portální hypertenzí, zvětšování jater
Etiopatogeneze PMF 60% nemocných mutace JAK2 V617F, 10% mutace MPL genu, který kóduje TPOr Konstitutivní mobilizace CD34+ tvořících 24x více megakaryocytů než u zdravých osob Zmnožení retikulinových vláken a kolagenních svazků v KD Rozsah fibrózy koreluje s výskytem dysmorfních megakaryocytů Fibroblastická proliferace je reakcí na uvolněné cytokiny a EMH není efektivní součástí krvetvorby
Diagnostická kritéria PMF (WHO 2008) Velká kritéria: Megakaryocytární proliferace s atypiemi*, retikulinová a/nebo kolagenní fibróza Vyloučeny ostatní Ph- MPN, CML, MDS Přítomnost mutace JAK2 V617F nebo MPL515>L/K; v případě negativity nutno vyloučit sekundární fibrózu kostní dřeně * Malé i velké megakaryocyty se změněným nukleocytoplazmatickým poměrem a hyperchromatinním kulatým nebo nepravidelně ohraničeným jádrem v těsných klastrech
Znaky primární myelofibrózy
Diagnostická kritéria PMF (WHO 2008) Malá kritéria: Leukoerytroblastóza Zvýšená hodnota sérové LDH Anémie Hmatná splenomegalie Pro stanovení diagnózy musí být spleněna všechna 3 velká a 2 malá kritéria
Diferenciální diagnóza PMF Vyloučit CML, Ph negativní MPN a reaktivní fibrózu (nádory, systémové mastocytózy, HIV, TBC, angioimunoblastické lymfadenopatie, systémové choroby atd.) U 15% nemocných s PV vznikne po řadě let klasická sekundární postpolycytemická MF Pancytopenii a poruchy buněčné maturace nacházíme i u MDS V dif. dg. může pomoci nález poikilocytů, výrazné splenomegalie a dřeňové fibrózy, kterými se PMF liší od MDS
Aktuální riziková stratifikace PMF: Rozhodnutí vycházející z konsenzu ELN
Nový prognostický skórovací systém pro PMF
Dynamický prognostický model pro predikci přežití u nemocných s PMF
Cíl léčby u PMF Prodloužení OS a, pokud je to možné, i vyléčení, které ale může být v současnosti dosaženo jen alogenní transplantací krvetvorných buněk Paliace má být orientována na kvalitu života, která je hlavním cílem této léčby. (Anémie, významná splenomegalie a konstituční příznaky)
Doporučení pro léčbu PMF
Doporučení pro léčbu PMF
ASCT Selekční kritéria: 1. Vysoký IPSS (medián OS cca 27 měsíců) nebo střední (medián OS cca 48 měsíců) 2. Nutná transfuzní léčba ( medián OS cca 20 měsíců) nebo nepříznivá cytogenetika (medián OS cca 40 měsíců) 3. Zvážit přídatné nepříznivé faktory pro výsledek ASCT (počet obdržených transfuzí, významná splenomegalie, nepříbuzenský dárce, zvýšení indexu specifické komorbidity u ASCT, vysoký věk, pokročilost choroby a neúplně HLA shodný nepříbuzný dárce
Výsledky ASCT u PMF 289 nemocných z databáze Centra pro mezinárodní transplantaci kostní dřeně (CIBMTR) Medián věku 47 roků (hranice 18-73 roků) Den 100 TRM: 18% u HLA identického příbuzného a 35% pro nepříbuznou ASCT 5-letý OS byl 37% (příbuzenský) a 30% nepříbuzenský DFS byl 33% resp. 27%
DĚKUJI ZA POZORNOST Děkuji za pozornost