ANTIKONVULZIVA V LÉÈBÌ BOLESTI, ZEJMÉNA NEUROPATICKÉ A MIGRÉNY

ANTIKONVULZIVA V LÉÈBÌ BOLESTI, ZEJMÉNA NEUROPATICKÉ A MIGRÉNY THE ANTICONVULSANTS IN THE PAIN TREATMENT ESPECIALLY OF NEUROPATHIC PAIN AND MIGRAINE Pøehledné èlánky JIØÍ MASTÍK Lékaøská fakulta Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny, Neurologická klinika, Brno SOUHRN Nìkterá antikonvulziva (antiepileptika) mají kromì své hlavní indikace v léèbì epilepsie uplatnìní v léèbì chronické neuropatické bolesti a v léèbì bolestí hlavy. Øadí se mezi koanalgetika (nebo adjuvantní analgetika). Vyznaèují se dobrým analgetickým úèinkem, je možno je kombinovat s dalšími preparáty, mají málo nežádoucích úèinkù a interakcí s jinými léky. K nejúèinnìjším z nich patøí, v léèbì bolestivé diabetické polyneuropatie, polyneuropatie jiné etiologie a postherpetické neuralgie, gabapentin a pregabalin. Valproáty a topiramát se používají v profylaktické léèbì migrény. Mechanismus úèinku jednotlivých antikonvulziv je znaènì komplexní a vìtšinou není dosud detailnì objasnìn. Karbamazepin (CBZ) je derivát dibenzazepinu. Analgetický úèinek CBZ vzniká zøejmì inhibicí synoptických pøenosù vzruchu v trigeminových jádrech v horní krèní míše. Je dosud lékem první volby v léèbì neuralgie trojklaného nervu. Gabapentin, analog GABA, patøí mezi antikonvulziva III. generace a nachází uplatnìní v léèbì rùzných typù chronické neuropatické a neuralgické bolesti. Za rozhodující roli pøi potlaèení neuropatické bolesti se považuje snížení vstupu vápníku do hyperexcitovaných neuronù jako výsledek jeho vazby na 2 podjednotku napìtím øízených kalciových kanálù. Užívá se i v profylaxi migrény a odvykací kúøe pøi bolesti hlavy z nadužívání lékù. Pregabalin je novìjší antikonvulzivum III. generace, úèinný ligand 2 podjednotky napìśovì øízených kalciových kanálù. Mechanismus úèinku je obdobný gabapentinu a vìtšinou jím nahrazujeme gabapentin, pokud není dostateènì úèinný. Podle Doporuèujících postupù EFNS je doporuèován jako lék první volby v léèbì bolestivé polyneuropatie, postherpetické neuralgie a neurogenní bolesti. Valproát sodný a valproáty (VPA), agonisté gama-aminomáselné kyseliny, patøí k spolehlivým lékùm v profylaxi migrény. Jsou doporuèovány i u postherpetické neuralgie. Topiramát je monosacharid substituovaný sulfamátem. Spolu s betablokátory je nejèastìji užívaným lékem v profylaxi migrény, vèetnì chronické (transformované migrény), doporuèuje se i u cluster headache. Z dalších zástupcù této skupiny se døíve používal i fenytoin a clonazepam, z novìjších antikonvulziv se zkouší lamotrigine, vigabatrin, tiagabin a levetiracetam. Klíèová slova: antikonvulziva, adjuvantní analgetika, chronická neuropatická bolest, centrální bolest, neuralgie, migréna SUMMARY Some anticonvulsant drugs (antiepileptic drugs) in addition to their main indication of epilepsy treatment also apply to the treatment of chronic neuropathic pain and headache. They are included among adjuvant analgesics. They are remarkable for good analgesic effect, it is possible to combine them with other preparations and they have few undesirable effects and interactions with other drugs. Gabapentin and pregabalin are the most effective among them, used for the treatment of painful diabetic polyneuropathy, neuropathy of other origin and postherpetic neuralgia. Divalproex, valproate and topiramate are used for migraine prophylactic therapy. Mechanism of action of anticonvulsant drugs are more global and are not well described at the present time. Carbamazepine (CBZ) is a dibenzazepine derivative. The analgesic effect of CBZ is evidently in consequence to the inhibition of synaptic transmissions of the trigeminal nucleus s impulses in the upper cervical spinal cord. It is a first line drug for the treatment of trigeminal neuralgia so far. Gabapentin, a GABA analog, ranks among the third generation anticonvulsant drugs and may be used in the treatment of many types of chronic neuropathic and neuralgic pain. Gabapentin plays an important role in the suppression of neuropathic pain through the reduction of Calcium influx into hyperexcited neurons as a result of its binding to the 2 subunit of the voltage-gated calcium channels. It is indicated in migraine prophylaxis and the wash-out period of painkillers abuse for preventing headache. Pregabalin is a newer third generation anticonvulsant drug, a powerful 2 ligand that binds and modulates voltage-gated calcium channels. The mechanism of analgesic effect is similar to gabapentin. It is indicated when gabapentin s effect is insufficient. By EFNS guidelines it is recommended as a first line drug for the treatment of painful neuropathy, postherpetic neuralgia and central neuropathic pain. Divalproex and valproate are the GABA agonist. They are effective drugs in migraine prophylactic therapy. Topiramate is a sulfamate monosaccharide substituent. Together with beta-blockers they are the main drugs in prophylactic migraine therapy including chronic (transformed) migraine. It is also recommended for cluster headache treatment. Other drugs included in this group are phenytoin and clonazepam which were traditionally used and newer anticonvulsants such as lamotrigine, vigabatrin, tiagabine and levetiracetam. Key words: anticonvulsant drugs, adjuvant analgesic, chronic neuropathic pain, central pain, neuralgia, migraine BOLEST ROÈNÍK 12 2009 ÈÍSLO 3 133

Pøehledné èlánky Úvod Terminologie a patofyziologie bolesti Existovalo nìkolik definic bolesti, pøesto je velmi složité exaktnì vymezit pojem bolesti. Podle definice Mezinárodní spoleènosti pro studium bolesti (IASP) z r. 1983 je bolest nepøíjemný smyslový a emocionální zážitek, spojený se skuteèným èi potenciálním poškozením tkánì nebo se v termínech takového poškození popisuje. Je vždy subjektivní (Merskey a Bogduk, 1994). Neexistuje dostupná objektivní metoda, pomocí níž bychom mohli objektivizovat základní modality bolesti, pøedevším její intenzitu, lze to provádìt nároènými zobrazovacími metodami èi fyziologicky. Rozvíjejí se i metody biochemické. V minulosti probíhaly neúspìšné pokusy objektivizovat intenzitu bolesti mìøením hodnot kožního odporu. V souèasnosti se k urèení stupnì intenzity chronické bolesti vìtšinou používají rùzné numerické škály. K nejznámìjším se øadí vizuální analogová škála (VAS) s numerickou stupnicí 0 10, resp. s grafickým vyjádøením na stupnici od 0 do 100 mm. Princip hodnocení spoèívá ve srovnání intenzity bolesti u konkrétního pacienta pøed, bìhem a po ukonèení léèby. Jde samozøejmì o subjektivní posouzení a je zatíženo urèitou chybou (pøi hodnocení bolesti hrají roli i další somatické podmínky a v neposlední øadì i momentální psychické rozpoložení pacienta). U akutních bolestí, napøíklad pøi hodnocení bolestí hlavy se spokojíme vìtšinou se 4 stupòovou škálou intenzity (žádná, mírná, støední, silná). Podrobné informace jsou uvedeny v monografii Bolest (Rokyta et al., 2006). Bolest má nìkolik rovin. Bolest fyziologickou a patologickou. Fyziologická bolest má ochrannou funkci. Pøíèinou neuropatické bolesti je funkèní nebo strukturální léze periferního èi centrálního nervového systému. Na rozdíl od nociceptivní bolesti nemusí být souèasnì stimulovány receptory bolesti, i když jejich stimulace potencuje bolestivý prožitek (MacFarlane et al., 1997). Podle lokalizace rozlišujeme centrální a periferní neurogenní (neuropatickou) bolest. V èeské terminologii se vìtšinou užívá termín neuropatická bolest pøi postižení periferního nervového systému a bolest neurogenní je synonymem centrální neuropatické bolesti (Ambler, 2006). Incidence neuropatické bolesti se pohybuje kolem 1 %, frekvence i intenzita neuropatické bolesti stoupá s vìkem. Zatímco v ambulancích léèby bolesti tvoøí pacienti s bolestivou neuropatií pøibližnì 25 % klientely, ve vìku nad 70 let je to již 50 %. Nejvìtší skupinu neuropatických bolestí tvoøí bolestivé polyneuropatie, nejèastìji metabolicko-dyskrazické, resp. exotoxické etiologie (diabetes mellitus, abusus etanolu, lékù, cytostatik) a infekèní (neuroborelióza, postherpetické neuralgie). K neuropatickým bolestem v širším smyslu obvykle øadíme i vertebrogenní algické syndromy, vèetnì radikulárních (bolesti v prùbìhu nervových koøenù) a pseudoradikulárních bolestí a bolestivé plexopatie (bolesti v prùbìhu nervových pletení), dále bolestivé mononeuropatie u úžinových syndromù (kompresivní neuropatie). Zvláštní kapitolou je chronická nádorová bolest u onkologických pacientù a dysautonomní bolest (komplexní regionální bolestivý syndrom KRBS, kauzalgie, fantomová bolest). V oblasti hlavových nervù se používá termín kraniální neuralgie pøi bolestech v distribuèní zónì senzitivních nervù. Zdaleka nejèastìji jde o neuralgii trigeminu. Pøíèin centrálních neurogenních bolestí je nepomìrnì ménì. Vyskytují se u 2 8 % pacientù po mozkových iktech (talamická bolest, post-stroke pain, Opavský, 2007), u mozkových tumorù. Nejèastìjší pøíèinou neurogenních bolestí bývá roztroušená skleróza (23 %) a míšní potraumatické léze (30 %) (Opavský, 1998; Ambler, 2000). Léèba neuropatické (neurogenní) bolesti Jaké jsou hlavní cíle léèby chronické nenádorové bolesti, k níž neuropatickou bolest øadíme? Je to dosažení úlevy od bolesti, zlepšení kvality života a obnovení funkèní zdatnosti ve sféøe fyzické, psychické i sociální. Analgetika-antipyretika a nesteroidní antirevmatika jsou obvykle málo úèinná. Rovnìž opioidní analgetika bývají ménì úèinná než v jiné indikaci. Naopak je znám vìtší analgetický efekt adjuvantních analgetik, což jsou léky, které neobsahují paracetamol, nesteroidní antirevmatika ani opioidy. Jejich primární indikace je zamìøená na léèbu jiných chorob a formálnì je nelze klasifikovat jako analgetika. Mají dále výrazný neuroaktivní úèinek na centrální nebo periferní nervový systém (Opavský a Èerný, 2000). Mezi nejúèinnìjší adjuvantní analgetika (koanalgetika) se øadí tricyklická antidepresiva, lokální anestetika a antikonvulziva. Pøehled jednotlivých antikonvulziv Antikonvulziva (antiepileptika, novìji také neuromodulátory) mají vedle své hlavní indikace v léèbì epilepsie pomìrnì dobrý efekt v léèbì chronické bolesti, nìkterá z nich se využívají navíc i v léèbì bolestí hlavy. Tabulka 1: Zástupci antikonvulziv užívaných v léèbì chronické bolesti a migrény. diabetická Polyneuropatie postherpetická Neuralgie n.v. Centrální bolest Profylaxe migrény Fenytoin + Clonazepam + Carbamazepin ++ Valproát + ++ Gabapentin ++ ++ ++ ++ + Pregabalin ++ ++ ++ ++ Topiramát ++ 134 BOLEST ROÈNÍK 12 2009 ÈÍSLO 3

Ze starších antikonvulziv se používal fenytoin, clonazepam, karbamazepin a kyselina valproová s valproáty. Od roku 1998 nastává éra antiepileptik III. generace v léèbì neuropatické bolesti, gabapentinu a pregabalinu, v profylaxi migrény se prosazuje topiramát. (tab. 1) 1. Fenytoin Nejstarší nesedativní antiepileptikum. Mechanismus úèinku spoèívá pøedevším v ovlivnìní iontového pøenosu a ve stabilizaci bunìèných membrán. Má mírnì potencující vliv na GABAergní systém. Vyznaèuje se afinitou k mediátorùm noradrenergního a dopaminergního systému a proto má intenzivní úèinek na limbické struktury. Byl užíván v léèbì neuralgie trigeminu. Zpoèátku vykazuje pøekvapivì vysokou úèinnost (60 %). Po nìkolika týdnech však vìtšinou dochází ke ztrátì iniciální efektivity (tachyfylaxe) a významná úleva od bolesti pøetrvává jen asi u 25 % pacientù. Perorálnì se doporuèuje zahajovat léèbu denní dávkou do 300 mg. Terapeutická koncentrace se pohybuje v rozmezí 10 22 mg/l. Jeho terapeutická šíøe není pøíliš velká, má tendenci k akumulaci a snadno se pøedávkuje. K zabránìní nežádoucích úèinkù je nutná pomalá titrace. Nežádoucí úèinky jsou popisovány u 5 10 % pacientù. Nejèastìji se jedná o ospalost, ataxii, závratì, nystagmus, setøelou øeè, tremor, hyperplazii dásní a kožní projevy, vzácnìji o poruchy krvetvorby a osteopatie. Doporuèuje se sledování krevního tlaku, EKG, KO a hepatálních funkcí (Cheshire, 1997). v dùsledku inhibice synaptických pøenosù vzruchu v míšních jádrech nervus trigeminus. Podle Doporuèení Evropské federace neurologických spoleèností (EFNS Guidelines) z roku 2006 je doporuèován jako lék 1. volby v léèbì neuralgie trigeminu. Jeho úèinnost byla prokázána v mnoha studiích, poprvé ji popsal Blom již v roce 1962. Obvykle bývá vysoce úèinný již v úvodu léèby (u 70 80 % pacientù), zhruba 50 % pacientù udává efekt CBZ i pøi dlouhodobém podávání po dobu 5 až 10 let. Optimální antineuralgický efekt je pozorován pøi plazmatické koncentraci 5 10 mg/l. Je vhodná pomalá titrace, úvodní dávky jsou 2krát 100 mg dennì a podle snášenlivosti a úèinnosti jej pomalu zvyšujeme až do pøípadného výskytu nežádoucích úèinkù. Uvádí se zejména závratì, ataxie, nystagmus, diplopie, rozmazané vidìní, nevolnost, ospalost a útlum, nebo naopak neklid, kožní alergické projevy, leukopenie a kardiální pøíznaky. Obvyklá denní dávka je 600 900 mg, rozdìlená do 3 dávek, maximální 1200 mg. Jsou popisovány interakce s dalšími léky (dikumarolová antikoagulancia, erythromycin, propoxyfen). Pøes maximální opatrnost v titraci CBZ a dodržování sérových hladin CBZ asi 6 až 10 % pacientù lék nesnáší (Cheshire, 1997). Z vlastní zkušenosti navíc uvádím, že existují i individuální rozdíly mezi pacienty v toleranci jednotlivých pøípravkù, tj. Depakine chrono, Tegretolu èi Timonilu. Další uplatnìní CBZ je u vzácnìjších oblièejových neuralgií a pøed nástupem gabapentinu byl hojnì používán i u bolestivé polyneuropatie. Pøehledné èlánky 2. Clonazepam Clonazepam (CLO) se øadí mezi benzodiazepiny. Pùsobí pravdìpodobnì centrálnì na hypotetické spouštìcí cerebrální okruhy ovlivnìním synaptického pøenosu v transmiterových systémech, pøedevším presynaptickou a postsynaptickou inhibicí zprostøedkovanou GABA, má jistý úèinek i na serotonin (Stensrud a Sjaastad, 1979). CLO se v sedmdesátých a osmdesátých letech minulého století doporuèoval k profylaktické léèbì migrény, zejména u pacientù, kde selhala profylaktika 1. volby. Autoøi tìchto historických studií prokázali (vìtšinou na nìkolika málo desítkách pacientù) úèinnost léku v denních dávkách od 1 do 4 mg. Vìtšina denní dávky byla podávána veèer, vzhledem k sedativnímu úèinku léku. CLO lze s výhodou použít k redukci záchvatù, nastupujících v noci nebo pøi probuzení. Nìkdy je doporuèován i k profylaktické léèbì tenzní bolesti hlavy. Vìtšinou se podává dlouhodobì v kúøe trvající 12 i více mìsícù. Je pomìrnì dobøe snášen. Nevýhodou je kromì sedativního úèinku (zejména ve vyšších dávkách) pøi dlouhodobìjším podávání i vznik návyku a rozvoj závislosti. V léèbì neuropatické bolesti se bìžnì nepoužívá, ale u refrakterních pacientù je možno jej pøidat k dalším koanalgetikùm ve veèerní dávce ke zlepšení kvality spánku. 3. Karbamazepin Karbamazepin (CBZ) je tricyklické antiepileptikum, derivát dibenzazepinu. Stabilizuje hyperexcitované nervové membrány, zabraòuje opakovaným neuronálním výbojùm a snižuje synaptické šíøení excitaèních impulzù. Blokáda napìtí senzitivních sodíkových kanálù je jedním z hlavních nebo dokonce hlavní primární mechanismus pùsobení CBZ. Analgetický úèinek pøi neuralgiích nastává pravdìpodobnì 4. Valproát sodný a valproová kyselina (VPA) Agonisté GABA, uplatòují se dosud pøedevším jako širokospektré antiepileptikum. Kromì toho jsou známi, zejména v profylaktické léèbì migrény. Ve Spojených státech mají 12% podíl mezi profylaktiky. Pøedpokládá se, že jejich schopnost modulovat GABAergní neurotransmisi hraje rozhodující roli v potlaèení abnormních dìjù, které jsou podkladem aury (Cutrer et al., 1997). Valproáty potlaèují plazmatickou extravazaci a hrají zøejmì významnou úlohu pøi potlaèení sterilního perivaskulárního zánìtu na mozkových plenách v úvodu migrenózního záchvatu. VPA penetrují dobøe do CNS, vèetnì generátoru migrény (Kotas, 2006). Podávané dávky jsou obvykle nižší než u epilepsie. Silberstein doporuèuje úvodní dávku 250 mg veèer a stoupat do 500 750 mg ve dvou denních dávkách (Silberstein, 1996). Naše zkušenosti neprokázaly rozdíl v úèinnosti mezi denní dávkou 300 a 600 mg (Mastík, 2001). V posledních letech byl prokázán i razantní úèinek intravenóznì podaného valproátu v akutní léèbì tìžkých migrenózních záchvatù. Podává se buï v pomalé i.v. injekci bìhem 5 min., nebo v i.v. infuzi trvající 30 min. (Waberžinek, 2005). VPA je lékem II. volby podle Doporuèení EFNS v léèbì postherpetické polyneuropatie. Úèinnost VPA u neuralgie trigeminu nebyla bezpeènì prokázána, zkouší se v dávkách 600 1200 mg po dobu 6 18 mìsícù. Nežádoucí úèinky jsou nejèastìji nevolnost, zvracení, závratì, tremor, dyspepsie, váhový pøírùstek, astenie a alopecie. Kontraindikací léèby VPA je pankreatitida, hepatopatie, hematologická onemocnìní, závažné mohou být interakce VPA s barbituráty. 5. Gabapentin Gabapentin (GBP) je analog GABA, antikonvulzivum III. generace. Prostupuje dobøe hematoencefalickou bariérou, BOLEST ROÈNÍK 12 2009 ÈÍSLO 3 135

Pøehledné èlánky k èemuž využívá aktivní transportní mechanismus pro L-aminokyseliny. Pøesný mechanismus úèinku u neuropatické bolesti není znám, za rozhodující se ale považuje jeho vazba na 2 podjednotku kalciových kanálù (Nicholson, 2000). Pravdìpodobnì snižuje excitabilitu zásahem do metabolizmu sodíkových kanálù. Zvyšuje hladinu serotoninu v séru a syntézu a koncentraci GABA zvýšením aktivity enzymu glutamátdekarboxylázy. Inhibuje syntézu glutamátu. Potlaèuje uvolòování excitaèních neurotransmiterù NA, DA. Dobøe se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Maximální sérové koncentrace dosahuje za 1 3 hodiny. Vyluèovací poloèas gabapentinu je 5 7 hodin, podává se 3 krát dennì. Výhodou je jeho dobrá tolerance a minimum kontraindikací a interakcí. Nežádoucí úèinky jsou vìtšinou mírné a pøechodného rázu. Pokud se rozvinou, vìtšinou do 2 týdnù mizí. Minimalizují se pomalejší titrací. Nejèastìji jde o útlum, ospalost, závratì, ataxii, nystagmus, sucho v ústech, pøírùstek na váze, tlak v epigastriu. V 1 % mùže vyvolat leukopenii. Procento nežádoucích úèinkù narùstá s denní dávkou. GBP je vyluèován ledvinami a je dobøe snášen až do maximální denní dávky 3600 mg. Kontraindikací gabapentinu je pøecitlivìlost na gabapentin, pankreatitida, galaktosemie. Opatrnost je na místì pøi renální insuficienci. V druhé polovinì devadesátých let byla publikována øada prací, prokazujících úèinnost GBP v léèbì bolesti nejrùznìjšího pùvodu. Nejvíce studií bylo zamìøeno na bolestivé polyneuropatie, jiné na léèbu neuralgií. O masové rozšíøení GBP v léèbì nejrùznìjších typù chronické neuropatické a neuralgické bolesti se zasloužily 2 studie, prezentované v r. 1998 v JAMA. Backonja et al. (1998) publikoval rozsáhlou studii o pøíznivém efektu GBP v léèbì bolestí a poruch spánku spojených s diabetickou polyneuropatií. Doporuèovaná denní dávka byla 1200 až 3600 mg. Rowbotham et al. (1998) prokázal na souboru 229 pacientù významnou redukci bolesti u postherpetické neuralgie. Rozsah užití GBP jako léku ovlivòujícího bolest na periferní i centrální úrovni je v souèasné dobì znaèný. Byl prokázán úèinek u dalších typù neuropatických bolestí potraumatické etiologie, alkoholických, u boreliózy a HIV infekce, paraneoplastických, neuropatických bolestí rùzné etiologie (Mazanec et al., 2004). Byla prokázána úèinnost u komplexního regionálního bolestivého syndromu a restless legs syndromu (Adler, 1997). Sist (1997) prokázal úèinek u neuralgie trigeminu v dávkách 1800 3600 mg. GBP je úèinný i u centrálních neurogenních bolestí. Houtchens et al. (1997) a Solaro prokázali ve svých studiích zmírnìní bolesti, svalových spazmù a spasticity u roztroušené sklerózy. Nadìjné výsledky pøinesla práce Solara u souboru pacientù s roztroušenou sklerózou, netolerujících bìžná dávky antikonvulziv. Pøíznivý efekt na zmírnìní neuralgických bolestí u nich mìla kombinace nízké dávky GBP s nízkými dávkami karbamazepinu nebo lamotriginu. Jiní autoøi prokázali efekt GBP u postpoliomyelitického syndromu nebo bolestí po míšních traumatech (Mercadante, 1998). Podle EFNS guidelines je GBP lékem 1. volby bolestivé polyneuropatie, postherpetické neuralgie a neurogenní bolesti, lékem 2. volby v léèbì neuralgie trigeminu. Zásluhou prací Mathewa si získal GBP od roku 1996 své místo i v profylaxi migrény (Mathew a Lucker, 1996). Užívá se èastìji v prevenci dìtské migrény, u farmakorezistentní migrény a používá se s úspìchem k odvykací kúøe pøi migrénì sdružené s nadužíváním ergotaminu èi kombinovaných analgetik. Bìžná denní dávka je 900 až 1800 mg, rozdìlená do 3 porcí. Migrénu zøejmì ovlivòuje na nìkolika úrovních. Moduluje hyperexcitabilitu mozkové kùry inhibicí excitaèních aminokyselin, pøedevším glutamátu a GABAergní neurotransmise, potlaèuje depolarizaci a blokuje sodíkové a kalciové kanály, zvyšuje hladinu serotoninu v séru. 6. Pregabalin Pregabalin (PGB) je moderní antikonvulzivum III. generace. Snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Má 3 10krát vyšší vazebnou afinitu k 2 podjednotce napìśovì øízených kalciových kanálù než gabapentin. Tím výraznìji snižuje pøísun kalcia do presynaptických zakonèení, následnì redukuje uvolòování nìkterých neurotransmiterù (glutamátu, noradrenalinu a substance P). Rychle se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Maximální sérové koncentrace dosahuje do 1 hodiny. Má optimální farmakokinetický profil s lineární farmakokinetikou. Delší biologický poloèas eliminace umožòuje podávání PGB ve dvou denních dávkách. Obvyklá úvodní dávka je 2krát 75 mg, dávkovací rozmezí je 150 600 mg/den. Neváže se na bílkoviny plazmy, nemetabolizuje se játry a témìø výluènì je vyluèován ledvinami.výhodou je jeho dobrá tolerance, léèba PGB v klinických studiích III. fáze byla hodnocena jako bezpeèná a dobøe snášená. Pøi denní dávce do 150 mg PGB bylo ukonèení léèby z dùvodù nežádoucích úèinkù srovnatelné s placebem. Nežádoucích úèinkù mírnì lineárnì pøibývá s denní dávkou. Nejèastìji jsou popisovány závratì (4,2 %), somnolence (3,1 %), nauzea, nejistota, astenie, ataxie. Ojedinìle jsou pozorovány periferní edémy, zejména na dolních konèetinách (Hovorka a Doležal, 2006; Ambler, 2007). Má minimum interakcí. Kontraindikací je jen pøecitlivìlost na pregabalin. Pøi renální insuficienci jsou nutné redukované dávky, obvykle s mimoøádnou dávkou po hemodialýze. V nejménì 62 klinických studiích na více jak 10 000 pacientech byla prokázána úèinnost PGB u bolestivé diabetické polyneuropatie a postherpetické neuralgie (prùmìrná vstupní hodnota VAS byla 6,5 až 7 stupòù, prùmìrná denní dávka 420 mg). Souhrná analýza 10 klinických studií prokázala lineární závislost úèinnosti pregabalinu na dávce, pøièemž úèinek byl pozorován již od 150 mg. Více než 50% úlevu od bolesti zaznamenalo pøes 50 % pacientù a 30% úlevu dokonce 66 % pacientù. (Rosenstock, 2004). Kromì analgetického úèinku zlepšoval PGB také kvalitu spánku. Úèinek PGB nastupuje již v prùbìhu prvního týdne léèby. Úèinnost PGB neklesala ani pøi dlouhodobé udržovací kúøe trvající po dobu 1 roku. Výsadní postavení pregabalinu v léèbì chronické bolesti prokázala studie souboru pacientù s refrakterní neuropatickou bolestí, kteøí nereagovali na pøedchozí léèbu karbamazepinem, tricyklickými antidepresivy nebo gabapentinem. 50% úlevu od bolesti udávalo 39 % pacientù po 3 mìsících a 35 % ještì po 15 mìsících léèby. Doporuèené postupy EFNS pro léèbu neuropatické bolesti z roku 2006 doporuèují PGB jako lék 1. volby v léèbì bolestivé polyneuropatie, postherpetické neuralgie a neurogenní bolesti. V roce 2006 probìhla v Èeské republice rozsáhlá multicentrická neintervenèní studie na více než 900 pacientech s periferní neuropatickou bolestí. Prùmìrná denní dávka byla 177 mg 136 BOLEST ROÈNÍK 12 2009 ÈÍSLO 3

PGB. Naprostá vìtšina pacientù udávala spokojenost s léèbou PGB, jen 2,9 % bylo nespokojeno. Úèinnost léku byla u 46 % pacientù hodnocena jako velmi dobrá a u 42 % jako dobrá. Ještì pøíznivìji byla hodnocena tolerance léku: v 65 % jako velmi dobrá a v 32 % jako dobrá. Nežádoucí úèinky byly popsány v 12,3 %, vyøazeny byly jen 2 % pacientù (Ambler, 2007). Jedna italská studie udává úèinnost pregabalinu v profylaxi migrény, jiná, španìlská studie (Calandre et al., 2007) prokázala úèinnost a snášenlivost PGB v denní dávce 75 mg p.o. v profylaxi chronické migrény. Nicménì v léèbì migrény se pregabalin zatím neprosadil. 7. Topiramát Antikonvulzivum III. generace. Jde o monosacharid substituovaný sulfamátem. Od poèátku tohoto tisíciletí je používán v profylaxi migrény. Ve Spojených státech byl v roce 2003 s 16 % druhým nejrozšíøenìjším profylaktikem. Topiramát (TPM) je rychle a témìø kompletnì absorbován pøi perorálním podání. Maximální koncentrace v plazmì je dosaženo za 1 hod. Biologický poloèas eliminace je 21 hod. Pøesný mechanismus protizáchvatového a analgetického úèinku TPM není znám. V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáòových kulturách neuronù byla prokázána blokáda sodíkových a kalciových kanálù, potencuje GABA aktivitu (zvyšuje frekvenci aktivace GABA A receptorù, zvyšuje schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontù do neuronu), antagonizuje schopnost aktivovat kainát/ampa subtyp excitaèního glutamátového receptoru. Kromì toho inhibuje i nìkteré izoenzymy karboanhydrázy. Jeho úèinnost byla prokázána v nìkolika klinických studiích, a to již v denní dávce 50 mg s výraznìjším nárùstem úèinku pøi dávce 100 mg. V dávce 200 mg byla úèinnost ještì vyšší, ale zvýšilo se rovnìž procento nežádoucích úèinkù (Silberstein et al., 2004; Doležil et al., 2003). Doporuèuje se pomalá titrace od 25 mg veèer se zvyšováním po týdnu do 100 mg, rozdìlených do dvou denních dávek. Dávkování je však individuální. Øada pacientù profituje i z jedné denní dávky od 50 do 100 mg, èastìji podané veèer. Efekt TPM byl nejrychlejší již v 1. mìsíci podávání, ale zvyšoval se po celých 6 mìsícù sledování (Silberstein et al., 2004). Je prokázán jeho efekt v roèní studii a nìkteøí z našich pacientù jej užívají i déle než 12 mìsícù. Možno jej také po rùznì dlouhých lékových prázdninách nasadit v opakované kúøe, vìtšinou již v nižší udržovací dávce. V souèasné dobì se kromì profylaxe epizodické migrény preferuje efekt TPM u migrény s vyšší frekvencí záchvatù, vèetnì chronické (transformované) migrény, zkouší se v dlouhodobé prevenci a v léèbì dìtské migrény. Z nežádoucích úèinkù se vyskytují nejèastìji parestezie, nauzea nebo zvracení, závratì, únava, snížení chuti a pokles na váze (nìkdy spíše žádoucí úèinek), vzácnìji poruchy koncentrace a pamìti. Pokud se objeví poruchy zraku, jsou indikací k vysazení léku. Wheeler a Carrazana (1999) popsali rychlý nástup remise bìhem 1 až 3 týdenního podávání v denních dávkách 50 125 mg u cluster headache. Z vlastní zkušenosti mohu potvrdit výrazný efekt TPM u pacientù nereagujících na obvyklou kombinaci verapamilu s kortikoidy. TPM byl zkoušen na refrakterní neuralgii trigeminu u pacientù s roztroušenou sklerózou. Dávkování bylo vyšší (200 400 mg). Z dalších zástupcù skupiny je lamotrigine doporuèován jako lék 3. volby u neuralgie trigeminu, bolestivé polyneuropatie i centrální neurogenní bolesti. Doporuèená denní dávka je v rozmezí 150 400 mg. Ve studii profylaxe migrény s aurou mìl nevýrazný efekt. Jedna studie prokázala efekt vigabatrinu u farmakorezistentní migrény. Freitag (1999) referuje o souboru 41 migrenikù léèených tiagabinem, pìt z nich dosáhlo plné remise, 33 nejménì 50% redukce záchvatù. Prùmìrná denní dávka byla 10 mg, délka léèby 4 mìsíce. Jsou rovnìž zprávy o úèinku levetiracetamu v profylaxi migrény. Podpoøeno výzkumným zámìrem MSM 0021622404. Literatura: 1. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clin Neuropharmacol. 1997;20:148-51. 2. Ambler Z. Farmakoterapie neuropatické bolesti. Farmakoterapie. 2006;5:277-80. 3. Ambler Z. Lyrica v léèbì periferní neuropatické bolesti výsledky neintervenèní studie u pacientù v ÈR. Sympozium Pfizer, 21. èeský a slovenský neurologický sjezd. Praha, 2007. 4. Ambler Z. Neuropatická bolest a souèasné možnosti její farmakologické léèby. Bolest. 2000;3:17-21. 5. Ambler Z. Základní mechanismy neuropatické bolesti. Sympozium Pfizer, 21. èeský a slovenský neurologický sjezd. Praha, 2007. 6. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, LaMoreaux L, Garofalo EA. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-6. 7. Cutrer FM, Limmroth V, Moskowitz MA. Possible mechanisms of valproate in migraine prophylaxis. Cephalalgia. 1997;17:93-100. 8. Dolezil D, Mastik J, Kotas R, Novotna I. Efficacy of topiramate in prophylactic treatment of migraine: first open label, multicenter study in Czech Republic. Cephalalgia. 2003;7 (Suppl)A: 17. 9. Houtchens MK, Richert JR, Sami A, Rose JW. Open label gabapentin treatment for pain in multiple sclerosis. Mult Scler. 1997;3:250-3. 10. Hovorka J, Doležal T. Pregabalin. Farmakoterapie. 2006;3:255-63. 11. Cheshire WP. Treatment of trigeminal neuralgia. CNS Drugs. 1997;7:98-110. 12. Kotas R. Profylaktická léèba migrény. Klin Farmakol Farm. 2006;20: 26-9. 13. MacFarlane BV, Wright A, O Callaghan J, Benson HAE. Chronic neuropathic pain and its control by drugs. Pharmacol Ther. 1997;75:1-19. 14. Mastík J. Migréna. Praha: Maxdorf, 2007:104. 15. Mastík J, Novotná I, Štoplová J, Klajblová I, Rektor I. Valproát sodný v profylaktické léèbì migrény. Bolest. 2001;2:78-82. 16. Mathew N, Lucker C. Gabapentin in migraine prophylaxis: a preliminary open label study. Neurology. 1996;46:(Suppl)A169. 17. Mazanec R, Mastík J, Ševèík P. Gabapentin (Neurontin) v léèbì Pøehledné èlánky BOLEST ROÈNÍK 12 2009 ÈÍSLO 3 137

Pøehledné èlánky neuropatické bolesti rùzné etiologie. Neurolog pro praxi. 2004;4:195-7. 18. Mercadante S. Gabapentin in spinal cord injury pain. Pain Clinic. 1998;10:203-6. 19. Nicholson B. Gabapentin use in neuropathic pain syndromes. Acta Neurol Scand. 2000;101:359-71. 20. Opavský J. Terminologie bolesti. Bolest. 1998;1:4-7. 21. Opavský J. Bolesti po cévních mozkových pøíhodách. Bolest. 2007; 3:133-7. 28. Sist T, Filadora V, Miner M, Lema M. Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: report of two case. Neurology. 1997;48:1467. 29. Stensrud P, Sjaastad O. Clonazepam (Rivotril) in migraine prophylaxis. Headache. 1979;19:333-4. 30. Waberžinek G, Marková J, Mastík J. Safety and efficacy of intravenous sodium valproate in the treatment of acute migraine attack. J Neurol Sci. 2005;238:(Suppl.1)A 492. 22. Opavský J, Èerný R. Neurologické aspekty bolesti, neuropatické bolesti. Bolest. 2000;(Suppl 1):70-6. 23. Pain Terms: A current list with definitions and notes on usage. In: Merskey H, Bogduk N. (eds): Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. 2nd ed., IASP Press, Seattle, 1994: 207-13. 24. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Garofalo EA. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain. 2004;110(3):628-38. 25. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1837-42. 26. Silberstein SD. Divalproex sodium in headache literature review and clinical guidelines. Headache. 1996;36:547-55. 27. Silberstein SD, Neto W, Schmidt J, Jacobs D. MIGR-001 study group.topiramate in migraine prevention. Results of a large controlled trial. Arch Neurol. 2004;61:490-5. MUDr. Jiøí Mastík Neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Výstavní 34 603 00 Brno E-mail: jiri.mastik@fnusa.cz Do redakce pøišlo: 23. 6. 2009 K publikaci pøijato: 21. 8. 2009 138 BOLEST ROÈNÍK 12 2009 ÈÍSLO 3