MOŽNOSTI VAGOVÉ STIMULACE V TERAPII BOLESTÍ HLAVY PATOFYZIOLOGICKÝ PODKLAD A KLINICKÁ DATA

MOŽNOSTI VAGOVÉ STIMULACE V TERAPII BOLESTÍ HLAVY PATOFYZIOLOGICKÝ PODKLAD A KLINICKÁ DATA THE POSSIBILITIES OF VAGUS NERVE STIMULATION IN THE TREATMENT OF HEADACHE PATHOPHYSIOLOGICAL FUNDAMENTALS AND CLINICAL DATA. AN OVERVIEW. ZDENÌK NOVÁK 1,3, JIØÍ MASTÍK 2, JAN CHRASTINA 1,3 1 MU LF a FN u sv. Anny, Neurochirurgická klinika, Brno 2 MU LF a FN u sv. Anny, I. neurologická klinika, Brno 3 CEITEC Støedoevropský technologický institut, Masarykova univerzita, Brno SOUHRN Rozsáhlé ovlivnìní struktur centrálního nervového systému pøi levostranné vagové stimulaci podporuje úvahu o indikaci využití vagové stimulace u nemocných s jinými funkèními onemocnìními než v souèasné dobì nejobvyklejší farmakorezistentní epilepsie a deprese refrakterní na terapii. Je možné zmínit snahu o využití vagové stimulace v omezených souborech nemocných k ovlivnìní esenciálního tøesu, kognitivního postižení u Alzheimerovy choroby, úzkostných poruch a v neposlední øadì bolestí hlavy. Možnosti využití vagové stimulace u nemocných s neovlivnitelnou cefaleou podporuje také prokázaný efekt vagové stimulace na vnímání bolesti u depresivních dospìlých a epileptikù s chronickou bolestí hlavy. Jako podklad antinociceptivního úèinku vagové stimulace jsou pøijímány spíše centrální inhibièní mechanizmy než ovlivnìní vnímání bolesti na periferii. Nejrozsáhlejší klinická data jsou v souèasné dobì k dispozici o využití vagové stimulace u nemocných s cluster headache a migrénou, kazuistické zkušenosti byly publikovány u nemocných s chronickou tenzní cefaleou a bolestí bederní páteøe pøi obtížnì léèitelné depresi. U nemocných s cluster headache je možné porovnání výsledkù stimulace n. vagus a hluboké mozkové stimulace zadního hypotalamu. I když byla vagová stimulace u nemocných s cefaleou využita pouze u menších skupin nemocných nebo v kazuistických sdìleních, výsledky jsou slibné i s pøihlédnutím ke skuteènosti, že k výkonu jsou indikováni nemocní, u nichž bìžné léèebné postupy nemìly žádoucí terapeutický efekt. Klíèová slova: vagová stimulace, bolesti hlavy, migréna, cluster headache SUMMARY The extensive involvement of central nervous system structures during left vagus nerve stimulation permits considerations about potential use of vagus nerve stimulation in other functional diseases than pharmacoresistant epilepsy and treatment resistant depression. The use of vagus nerve stimulation was reported in limited group of patients suffering from essential tremor, cognitive problems in Alzheimer disease, anxiety problems and last but not least headaches. The use of vagus nerve stimulation in patients with headache refractory to treatment is also supported by the proven effect of vagus nerve stimulation on pain perception in depressed adults and epileptic patients with chronic headache. Central inhibitory mechanisms are predominantly accepted as the mechanisms of antinociceptive effects of vagus nerve stimulation than the peripheral influence of pain perception. The most extensive literature data are available on the use of vagus nerve stimulation in the treatment of patients suffering from cluster headache and migraine, case reports of patients with chronic tension cefalea and low back pain and chronic depression were published. It is also possible to compare the results of vagus nerve stimulation and deep brain stimulation of posterior hypothalamus. Although results in less extensive group of patients and case reports of vagus nerve stimulation in intractable headache are available clinical results are promising especially when considering the fact that vagus nerve stimulation was indicated when routine treatment methods failed. Key words: vagus nerve stimulation, headache, migraine, cluster headache Úvod V souèasné dobì pøedstavuje vagová stimulace zavedenou techniku paliativní chirurgické léèby u vybraných nemocných s farmakorezistentní epilepsií, kde není možné provedení kurativního resekèního výkonu. Klinická úèinnost vagové stimulace byla prokázána i u nemocných s obtížnì léèitelnou depresí (Goodnick et al., 2001). Její podstatou je intermitentní elektrická stimulace levostranného n. vagus speciální helikální elektrodou, naloženou na levý n. vagus v krèní oblasti. Tato helikální elektroda se skládá ze 3 šroubovic (dvì aktivní stimulaèní elektrody a jedna fixaèní), spojených s baterií stimulátoru, obvykle implantovanou v podklíèkové oblasti. Pøi vlastní implantaci je nejprve z kožního øezu v krèní oblasti vlevo ve vrásce pøibližnì v polovinì délky kývaèe proniknuto k nervovì cévnímu svazku, kde se mezi arteria carotis communis a vena jugularis interna na dorzální stranì nervovì cévního svazku nachází n. vagus. Ten je vypreparován obvykle z pøístupového koridoru mezi uvedenými cévními kmeny v dostateèné délce pro naložení stimulaèních elektrod. 196 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

V další fázi je vytvoøena kapsa pøimìøené velikosti pro implantaci baterie stimulátoru. Poté je mezi kapsou a vypreparovaným nervem protažena vlastní stimulaèní elektroda a následnì jsou helikální elektrody natoèeny okolo nervového kmene. Aby pøi pohybech hlavy a krku nevznikalo napìtí spojovacího kabelu s možnou dislokací elektrod, je spojovací kabel stoèen do nìkolika klièek a takto fixován speciálními svorkami pomocí sutur k okolním strukturám. Následuje napojení baterie a po kontrole funkce stimulátoru speciální programovací hlavou jsou operaèní rány uzavøeny po jednotlivých vrstvách. Vzhledem k vedlejším úèinkùm stimulace (chrapot, dysfonie, lokální parestezie v oblasti operaèní rány) a omezené dobì životnosti baterie probíhá vlastní stimulace v intermitentní formì napø. 30 sekund on a 5 minut off. V souèasnosti již bylo u nemocných s epilepsií celosvìtovì implantováno více než 50 000 stimulaèních systémù. Z epileptologického pohledu je možné obecnì konstatovat, že 50 % nemocných má šanci na alespoò 50 % redukce poètu epileptických záchvatù. Efekt stimulace na redukci epileptických záchvatù není okamžitý, ale postupnì narùstá s dobou stimulace. Podobný progresivní nárùst úèinku stimulace je možné pozorovat i u nemocných s vagovou stimulací indikovanou pro obtížnì léèitelnou depresi. Vagová stimulace a bolest patofyziologická data Z anatomického hlediska je nutné zmínit, že n. vagus v krèní oblasti obsahuje 80 % aferentních vláken, pøivádìjících pøedevším viscerosenzitivní informace z laryngu, pharyngu, srdce, plic a dalších vnitøních orgánù. Vìtšinou se jedná o nemyelinizovaná C vlákna (Ansari et al., 2007). Výsledky studií mechanizmu úèinku vagové stimulace pomocí SPECT (Single Photon Computed Tomography), PET (Positron Emission Tomography) a fmri (functional Magnetic Resonance Imaging) ukazují na velmi široký rozsah pùsobení elektrické stimulace nervus vagus na mozkové struktury (Ko et al., 1996; Novák et al., 2004). Je možné zmínit napøíklad kmenovou retikulární formaci, hypotalamus, hipokampus, amygdalu, talamus, prefrontální kortex vlevo, postcentrální gyrus vpravo i vlevo, gyrus cinguli a cerebellum a inzulu cestou parabrachiálního jádra a talamu. Podobnì byly pøi vagové stimulaci popsány zmìny aktivity nucleus tractus spinalis n. trigemini a inhibice spinálních nociceptivních reflexù (Multon a Schoenen, 2005). Pøi vagové stimulaci byly prokázány zmìny koncentrací nìkterých neurotransmiterù nebo jejich metabolitù v mozkomíšním moku napøíklad vzestup hladiny inhibièního neurotransmiteru GABA (Ben Menachem et al., 1995). Nìkteré z popisovaných zmìn odpovídají nálezùm pøi antidepresivní nebo antikonvulzivní terapii (Carpenter et al., 2004; Mauskop, 2005). Extenzivní funkèní dosah vagové stimulace naznaèuje možnosti jejího využití také u nemocných s jinými funkèními poruchami mozku, než je epilepsie a deprese. Proto vznikly ménì rozsáhlé studie zabývající se potenciálním využitím vagové stimulace u esenciálního tøesu (Handforth et al., 2003), kognitivních postižení u Alzheimerovy choroby (Merrill, 2006), úzkostných poruch (George et al., 2008) a v neposlední øadì u bolestí hlavy. Pokud se týèe bolestí hlavy, v souèasné dobì jsou k dispozici nejrozsáhlejší data od nemocných s refrakterní cluster headache a chronickou migrénou. Jedním ze zvažovaných podkladù možného mechanizmu úèinku vagové stimulace u nemocných s cluster headache a migrénou je komplexní inervace intrakraniálních cév a jejich úloha v patofyziologii bolestí hlavy. Intrakraniální cévy jsou inervovány jednak parasympatickými nervovými vlákny, která zaèínají v ganglion sphenopalatinum a oticum, ale také sympatickými vlákny z ganglion cervicale superius a senzitivními vlákny vycházejícími z trigeminálního ganglia. Na základì zmìnìné odpovìdi srdeèního pulzu v prùbìhu Valsalvova manévru byla u nemocných s migrénou popsána interiktální dysfunkce parasympatiku, ale kardiovaskulární testy monitorující funkce sympatiku byly beze zmìny. U nemocných s cluster headache je více vyjádøena dysfunkce sympatického systému (Mauskop, 2001; Mauskop, 2005). V patofyziologii migrény a cluster headache hrají ovšem roli další struktury, potenciálnì ovlivnitelné vagovou stimulací. Vlastní aferentní bolestivé signály z mozkových cév jsou vedeny cestou nucleus caudalis nervi trigemini a ventroposteromediálního jádra talamu. Dále mùže percepci bolesti regulovat retikulární aktivaèní systém. Limbický systém sehrává úlohu v emocionálních poruchách spojených s migrénou (podráždìnost, nervozita). Tyto struktury jsou pøímo nebo nepøímo spojeny s nucleus tractus solitarii, ve kterém konèí viscerosenzitivní vlákna n. vagus (Lenaerts et al., 2008). Jiným možným mechanizmem je aktivace antinociceptivních neuronù v trigeminálních jádrech (Mauskop, 2001; Mauskop, 2005). Pøi vagové stimulaci se snižuje nárùst c-fos imunoreaktivity v neuronech nucleus caudalis n. trigemini, který je indukovaný právì bolestivou stimulací (Bohotin et al., 2003b). Podobnì elektrická stimulace dalších kmenových struktur, které jsou rovnìž modulovány vagovou stimulací (napø. nucleus tractus solitarii, locus coeruleus a nucleus raphe magnus) inhibuje spinální nociceptivní reflexy a pøenos bolestivých podnìtù. Aktivace aferentních vláken n. vagus také snižuje aktivitu nociceptivních neuronù v spinoretikulárním a spinotalamickém traktu (Hord et al., 2003). Vagová stimulace a bolest experimentální data Výsledný efekt vagové stimulace na percepci bolesti je ovšem pestøejší než výluènì antinociceptivní. Experimentální studie prokazují závislost analgetického efektu vagové stimulace na stimulaèních parametrech, kdy stimulace nízké intenzity nocicepci posiluje, zatímco výsledkem stimulace vyšší intenzitou je naopak efekt antinociceptivní (Ren et al., 1993). Vlastní analgetická odpovìï závisí na dosažení kritické stimulaèní intenzity nutné k aktivaci C vláken. Pøi nízké amplitudì stimulaèního proudu se uplatòuje pronociceptivní efekt vagové stimulace pøi aktivaci rychle vedoucích drah, zatímco stimulace vysokou amplitudou má antinociceptivní efekt díky aktivaci pomalu vedoucích drah C vláken (Hord et al., 2003; Ness et al., 2000; Schoenen et al., 2010). Podobnì nejednoznaèná data vyplynula ze studia vlivu vagové stimulace na odpovìï spinálních neuronù na bolestivé podnìty. Výsledkem vagové stimulace je sice obvykle inhibice spinálních neuronù v lumbálních a thorakálních segmentech, ovšem i zde starší experimentální data popisují závislost odpovìdi míšních neuronù v lumbální oblasti na intenzitì stimulu (Ren et al., 1989). Ovlivnìní nocicepce na úrovni cervikálních nebo trigeminálních neuronù pøi vagové stimulace je podobnì složité. Nìkterá data popisují pøedevším inhibièní efekt vagové stimulace na nocicepci (Zhang et al., 2003), jiná excitaèní (Chandler et al., 2002). V experimentálním modelu stimulace zubní døenì u koèek dokonce nebyl prokázán vztah mezi intenzitou vagové stimulace a vznikem excitaèní nebo inhibièní odpovìdi trigeminálních neuronù (Bossut a Maixner, 1996). Pronociceptivní efekt akutní vagové stimulace potvrdila i expe- Pøehledné èlánky BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4 197

rimentální studie Bohotina se spolupracovníky, kdy v animálním modelu vagová stimulace s parametry obvykle užívanými u nemocných s epilepsií (30 sekund on, 5 minut off) po 2 hodinách stimulace snižovala toleranci tepla. Ovšem chronická stimulace vedla s odstupem dnù k výraznému antinociceptivnímu efektu. U stimulaèního cyklu s prakticky vyrovnaným pomìrem fází on a off (20 sekund on/18 sekund off) zvyšovala toleranci teplem indukované bolesti v experimentálním modelu již po 2 hodinách stimulace (Bohotin et al., 2003a). Jak již bylo zmínìno výše, pøi vagové stimulaci se mìní hladiny neurotransmiterù v mozkomíšním moku. I tyto zmìny je nutno zohlednit pøi úvahách o možném ovlivnìní nocicepce vagovou stimulací. V experimentálních studiích provedených v 80. a 90. letech byla diskutována z hlediska ovlivnìní vnímání bolesti pøi vagové stimulaci úloha øady neurotransmiterù napøíklad serotonin (Meller et al., 1990), noradrenalin (Ren et al., 1988) a opioidy (Randich a Maixner, 1984). Dále je možné zmínit i zvýšení plazmatické hladiny ACTH a kortizonu pøi vagové stimulaci s možným antiinflamatorním a antinociceptivním efektem (Hosoi et al., 2000). Vliv vagové stimulace na vnímání bolesti klinická data Z klinicko-experimentálních studií na složitost problematiky ovlivnìní vnímání bolesti vagovou stimulací poukazuje napøíklad práce Borckardta se spolupracovníky (Borckardt et al., 2005). Práce studovala vliv parametrù vagové stimulace na vnímání bolesti u nemocných, u nichž byla indikována vagová stimulace pro chronickou depresi. Pøekvapivým zjištìním byl prùkaz významného pronociceptivního efektu v èasné fázi po zahájení vagové stimulace, i když byly zjištìny významné interindividuální rozdíly ve vztahu parametrù stimulace k ovlivnìní vnímání bolesti. I když podle oèekávání tíže léèeného depresivního onemocnìní negativnì korelovala se základní tolerancí bolesti, pøekvapivì závažnost depresivního onemocnìní neovlivòovala zmìny tolerance bolesti v akutní fázi vagové stimulace. Carius a Schulze-Bonhage (2005) popisují u 3 nemocných s vagovou stimulací pro farmakorezistentní epilepsii bolest v inervaèní oblasti odpovídající n. trigeminus na stranì stimulace, která vznikla s latencí dnù až týdnù po zahájení stimulace po zvýšení intenzity stimulaèního proudu. Potíže odeznìly po snížení intenzity stimulaèního proudu, autoøi zmiòují i možnost vlivu habituace. Studie poukazuje na ovlivnìní efektu vagové stimulace na nocicepci stimulaèními parametry (zde intenzita stimulaèního proudu) (Carius et al., 2005). V jiné studii Kirschner se spolupracovníky (Kirschner et al., 2006) testovali efekt vagové stimulace na aktivaci primárních nociceptivních aferentních vláken pøi aplikaci tonického tlaku u 11 nemocných s implantovaným vagovým stimulátorem pro farmakorezistentní epilepsii. Vliv vagové stimulace na zmìny periferních aferentních mechanizmù studovali pomocí zmìn vasodilataèních axonálních reflexù pøi reakci na bolestivý podnìt (,,neurogenní inflamace). U nemocných s vagovou stimulací byla ve srovnání s kontrolním souborem 9 zdravých dobrovolníkù (odpovídajícího vìku a pohlaví) prokázána limitovaná redukce krevního prùtoku v oblasti odpovídající axonálnímu reflexu, což naznaèuje urèitý omezený vliv vagové stimulace na periferní nocicepci u lidí. I když autoøi uvádìjí nutnost dalších studií k ujasnìní podílu centrálních a periferních mechanizmù na antinociceptivním efektu vagové stimulace, jsou jako podklad antinociceptivního úèinku vagové stimulace pøijímány spíše centrální inhibièní mechanizmy než ovlivnìní vnímání bolesti na periferii. Vliv vagové stimulace na cefaleu u nemocných s epilepsií a obtížnì léèitelnou depresí Další oporu pro možné využití vagové stimulace u nemocných s neovlivnitelnou cefaleou pøedstavují data popisující klinický efekt vagové stimulace na vnímání bolesti u depresivních dospìlých a výsledky vagové stimulace u epileptikù s chronickou bolestí hlavy (Mauskop, 2005; Hord et al., 2003; Sadler et al., 2002). Hord se spolupracovníky popsali výsledky vagové stimulace u 4 epileptikù s migrénou, kteøí byli identifikováni v souboru farmakorezistentních epileptikù, u nichž byla indikována vagová stimulace. U všech nemocných byl popsán pokles frekvence a intenzity atakù bolestí hlavy (úplná úleva u jednoho nemocného, významné zlepšení u dvou nemocných a mírné zlepšení popsané u jednoho nemocného). Zlepšení bylo pozorováno již v odstupu 1 3 mìsícù po zahájení stimulaèní terapie. U vìtšiny nemocných trval efekt i po redukci antiepileptické medikace, která má rovnìž potenciálnì analgetický úèinek (Hord et al., 2003). Podobnì Lenaerts se spolupracovníky v souboru 29 nemocných s vagovou stimulací pro farmakorezistentní epilepsii identifikovali 10 nemocných, u kterých byly pøítomny také záchvaty migrény. Po vagové stimulaci bylo 5 nemocných bez bolestí hlavy, 3 nemocní uvádìli zlepšení stavu a u 2 nemocných nepøinesla stimulace požadovaný výsledek. Studie neprokázala významný vztah mezi redukcí epileptických záchvatù a efektem stimulace na bolesti hlavy, poruchy nálady a pocit úzkosti ve vztahu k bolesti hlavy. Ovšem výtìžnost statistické analýzy byla limitována malým poètem nemocných v souboru a nízkým poètem atakù migrenózních cefalgií (Lenaerts et al., 2008). Vagová stimulace pro bolesti hlavy souèasné klinické zkušenosti Výsledkùm vagové stimulace u nemocných s cefaleou se vìnovaly 2 pilotní studie. Mauskop se spolupracovníky popisuje slibné výsledky vagové stimulace u nemocných s chronickou migrénou a cluster headache. V souboru 6 nemocných bylo významné zlepšení u 2 nemocných s migrénou a støední zlepšení u 2 nemocných s cluster headache. U prvního nemocného s cluster headache vagová stimulace sice snížila èetnost atakù cluster headache, ale u nemocného byla nadále nutná antidepresivní medikace pro pøetrvávající pøíznaky velké depresivní poruchy. U druhého nemocného sice pøi vagové stimulaci dle škály MI- DAS (Migraine Disability Assesment škála popisující dopad bolestí hlavy na život nemocného) nastalo významné zlepšení, ovšem nemocný byl nadále závislý na fentanylových náplastech a pøes zlepšení bolestí hlavy trval celkovì špatný funkèní stav zpùsobený pøetrvávající anxiozitou, únavností, bolestmi zad a depresí. Ovšem u nìkterých nemocných je možné vzhledem ke krátkému odstupu hodnocení klinického efektu od operace pøedpokládat další nárùst klinického efektu stimulace. Nežádoucím úèinkem byla bolest krku v souvislosti s operaèním výkonem, ovšem pouze u jediného nemocného si nežádoucí úèinky stimulace (nauzea i pøi minimální intenzitì stimulaèního proudu) vynutily ukonèení studie (Mauskop, 2005). V další pilotní studii z r. 2003 Klapper se spolupracovníky popisují výsledky vagové stimulace u 7 nemocných s chronickou denní cefaleou (Multon a Schoenen, 2005). Pokles frekvence bolestí hlavy o více než 50 % (analogie 198 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

s respondérem vagové stimulace pro farmakorezistentní epilepsii 50 % redukce èetnosti epileptických záchvatù a respondérem vagové stimulace pro depresi refrakterní na terapii pokles tíže pøíznakù deprese pøi hodnocení podle standardní Hamilton Depression Rating Scale o více než 50 %) byl sice popsán u jediného nemocného, ovšem 4 nemocní uvádìli významné zlepšení kvality života, což je možné vysvìtlit napøíklad antidepresivním efektem vagové stimulace. Pozitivní efekt chronické vagové stimulace na farmakorezistentní chronickou migrénu s depresí podporují i výsledky Cecchiniho se spolupracovníky (Cecchini et al., 2009). Autoøi popsali zlepšení migrény i depresí u 2 nemocných z celkového poètu 4 stimulovaných pacientù. Navíc u zbylých nemocných není možné vzhledem ke krátkému èasovému intervalu po operaci vylouèit další nárùst analgetického efektu stimulace podobnì jako u nemocných s farmakorezistentní epilepsií. Dle autorù pøedstavuje vagová stimulace validní léèebnou alternativu pro farmakorezistentní chronickou migrénu s depresí. Podobné využití antidepresivního a analgetického efektu vagové stimulace je popisováno v kazuistickém sdìlení z Medical University of South Carolina, Charleston (zde provedena první implantace vagového stimulátoru u nemocného s depresí v r. 1998) prezentujícím zkušenost s implantací vagového stimulátoru u nemocného s obtížnì léèitelnou depresí a chronickou bolestí dolní bederní páteøe pøi degenerativním postižení bederní páteøe (Borckardt et al., 2006). Primární indikací vagové stimulace byla obtížnì léèitelná deprese. Na vagovou stimulaci ovšem velmi dobøe zareagovala mimo depresivních pøíznakù i bolestivá symptomatologie, kdy po 35 mìsících stimulace implantací byl nemocný bez bolestí a depresivní symptomatologie i pøi vysazené medikaci. Za 66 mìsícù po implantaci se nemocný podrobil kvantitativním termálním testùm vnímání bolesti pøi zapnutém a vypnutém stimulátoru. Pøekvapivým výsledkem bylo zjištìní, že u nemocného významnì narostlo vnímání experimentálnì vyvolané bolesti pøi zapnutí stimulátoru ve srovnání se stavem pøi vypnutí stimulace. Mimo použití vagové stimulace u nemocných s migrénou a cluster headache byla publikována také kazuistika vagové stimulace u nemocného s chronickou tenzní cefaleou. Po 10 letech stimulace bylo dosaženo 80% redukce cefalgií (Kirschner et al., 2000). U nemocných s nezvladatelnou cluster headache je v souèasné dobì terapeuticky využívána také hluboká mozková stimulace ipsilaterálního zadního hypotalamu. Podkladem metody je nález hypermetabolizmu této struktury u nemocných s cluster headache prokázaný vyšetøením PET. Výsledky stimulace zadního hypotalamu uvádìné nìkterými autory z pøedních pracovišś (Broggi 62,5 % nemocných bez bolesti, Schoenen 50 % nemocných bez bolesti) jsou velmi nadìjné. Dalším významným pozitivním rysem stimulace zadního hypotalamu je také rychlý nástup úèinku (Broggi et al., 2007; Schoenen, 2010). Není ovšem možné ignorovat nežádoucí úèinky zpùsobené elektrickou stimulací hypotalamu a rostrálního kmene (okohybné poruchy, vertigo, panické ataky) nebo mechanickou iritaci tkání implantovaným systémem s výslednou lokální bolestivostí. I když je hodnocení zatíženo omezeným rozsahem souboru nemocných s implantovanou hypotalamickou stimulací (celkem 26 nemocných), riziko komplikujícího intracerebrálního hematomu je vyšší než u jiných cílových struktur pro hlubokou mozkovou stimulaci (Schoenen, 2010). Velmi zajímavá kazuistika autorù z renomovaného pracovištì v Milánì ilustruje doposud výjimeènì dokumentovanou složitost vztahù více neurostimulaèních systémù implantovaných u jednoho nemocného. Autoøi popisují nemocného s nezvladatelnou cluster headache, kterému byla pùvodnì implantována trvalá stimulace zadního hypotalamu s velmi dobrým výsledkem remisí bolesti. Ovšem s odstupem 1 roku po implantaci došlo po minimálním traumatu hlavy a krku k recidivì bolestivých záchvatù, i když vyšetøení neprokázala úrazové narušení neurostimulaèního systému. Autoøi nemocnému následnì implantovali vagový stimulátor, který v kombinaci s nadále aktivní hypotalamickou stimulací zpùsobil 50% redukci intenzity bolestí hlavy (Franzini et al., 2009). Úvahu o možné kombinaci stimulaèních technik podporují i zkušenosti Pinskera se spolupracovníky (Pinsker et al., 2008), kteøí u 2 nemocných s implantovaným stimulaèním systémem zadního hypotalamu pro cluster headache po úvodní velmi dobré odpovìdi popsali recidivu pùvodních potíží s odstupem 3 a 12 mìsícù po operaci. I když mechanizmy interakce mezi stimulací hlavového nervu a hlubokou mozkovou stimulací nejsou jasné, kazuistika navozuje otázku o možnosti užití kombinace stimulaèních technik v terapii nemocných se zcela výjimeènì refrakterními poruchami nebo pøi nedostateèném klinickém efektu prvního použitého zpùsobu neuromodulace. Tuto úvahu lze aplikovat i na jiné funkèní poruchy, kde nastává urèitý indikaèní pøekryv vagové stimulace a hluboké mozkové stimulace (farmakorezistentní epilepsie, obtížnì léèitelná deprese) (Franzini et al., 2009). Závìry V souhrnu je možné konstatovat, že využití neuromodulaèních technik u nemocných s bolestí hlavy, tedy i vagové stimulace, je považováno za metodu poslední volby po vyèerpání konzervativní terapie. Kazuistická sdìlení nebo omezené soubory vybraných nemocných s vagovou stimulací pro bolesti hlavy (nejèastìji migrénu nebo cluster headache) sice pøinášejí nadìjné výsledky, ale právì proto je nezbytné zdùraznit nutnost provedení rozsáhlejších studií opírajících se o tìsnou interdisciplinární spolupráci odborníkù øešících problematiku bolestí hlavy využívající i spolupráci jednotlivých center a center pro epilepsii a jiné funkèní poruchy. Výstupem by mìlo být zpøesnìní klinických indikací, urèení cílù stimulaèní terapie pro jednotlivé typy bolestí hlavy a stanovení optimálního rozmezí stimulaèních parametrù. Velmi zajímavou problematikou pro další studie je srovnání užití vagové stimulace a stimulace hypotalamu u nemocných s cluster headache. Podìkování: Podpoøeno VZ MSMT 0021622404 and MZCR IGA NS10411-3. Literatura: 1. Ansari S, Chaudhri K, Al Moutaery KA. Vagus nerve stimulation: Indications and limitations. Acta Neurochir Suppl 2007; 97(Suppl 2): 281-6. 2. Ben-Menachem E, Hamberger A, Hedner T, Hammond EJ, Uthman BM, Slater J,Treig T, Stefan H, Ramsay RE, Wernicke JF. Effects of vagus nerve stimulation on aminoacids and other metabolites in the CSF of patients with partial epilepsy. Epilepsy Res 1995; 20: 221-7. 3. Bohotin C, Scholsem M, Bohotin V, Franzen R, Schoenen J. Vagus nerve stimulation attenuates heat- and formalin- induced pain in rats. Neurosci Lett 2003; 351: 79-82. Pøehledné èlánky BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4 199

4. Bohotin C, Scholsem M, Multon S, Martin D, Bohotin V, Schoenen J. Vagus nerve stimulation in awake rats reduces formaline- induced nociceptive behaviour and fos immunoreactivity in trigeminal nucleus caudalis. Pain 2003; 10: 3-12. 5. Borckardt JJ, Anderson B, Kozel AF, Nahas Z, Smith RA, Thomas JK, Kose S, George MS. Acute and long- term VNS effect on pain perception in a case of treatment- resistant depression. Neurocase 2006; 12: 216-220. 6. Borckardt JJ, Kozel FA, Anderson B, Walker A, George MS. Vagus nerve stimulation affects pain perception in depressed adults. Pain Res Manag 2005; 10: 9-14. 7. Bossut DF, Maixner W. Effect of cardiac vagal intermittent stimulation on the responses of trigeminal and trigeminothalamic neurons to noxious orofacial stimulation. Pain 1996; 65: 101-109. 8. Broggi G, Franzini M, Leone M, Bussone G. Update on neurosurgical treatment of chronic trigeminal autonomic cephalalgias and atypical facial pain with deep brain stimulation of posterior hypothalamus :results and comments. Neurol Sci 2007; 28(Suppl.2): S138-145. 9. Broggi G, Messina G, Marras C, Dones I, Franzini A. Neuromodulation for refractory headaches. Neurol Sci 2010; 31 (Suppl.1), S87-92. 10. Carius A, Schulze-Bonhage A. Trigeminal pain under vagus nerve stimulation. Pain 2005; 118: 271-273. 11. Carpenter LL, Moreno FA, Kling MA, Anderson GM, Regenold WT, Labiner DM, Price LH. Effect of vagus nerve stimulation on cerebrospinal fluid monoamine metabolites, norepinephrine and gamma-aminobutyric acid concentrations in depressed patients. Biol Psychiatry 2004; 56: 418-26. 12. Cecchini AP, Mea E, Tullo V, Curone M, Franzini A, Broggi G, Savino M, Bussone G, Leone M. Vagus nerve stimulation in drug-resistant daily chronic migraine with depression: preliminary data. Neurol Sci 2009; 30 (Suppl.1): S101-104. 13. Franzini A, Messina G, Leone M, Cecchini AP, Broggi G, Bussone G. Feasibility of simultaneous vagus nerve and deep brain stimulation in chronic cluster headache. Case report and considerations. Neurol Sci 2009; 30 (Suppl.1): S137-9. 23. Ko D, Heck C, Grafton S, Apuzzo MLJ, Couldwell WT, Chen T, Day JD, Zelman V, Smith T, DeGiorgio CM. Vagus nerve stimulation activates central nervous system structures in epileptic patients during PET H 215 O blood flow imaging. Neurosurgery 1996; 39: 426-431. 24. Lenaerts ME, Oommen KJ, Couch JR, Skaggs V. Can vagus nerve stimulation help migraine? Cephalalgia 2008; 28: 392-5. 25. Mauskop A. Vagus nerve stimulation for refractory migraine. Neurology 2001; 56 (Suppl.3): A65. 26. Mauskop A.Vagus nerve stimulation relieves chronic refractory migraine and cluster headache. Cephalalgia 2005; 25: 82-6. 27. Meller ST, Lewis SJ, Ness TJ, Brody MJ, Gebhart GF. Vagal afferent- mediated inhibition of a nociceptive reflex by intravenous serotonin in a rat, I. Characterization. Brain Res 1990; 524: 90-100. 28. Merrill CA, Johnson MA, Minthon L, Einell H, C - son Silander H, Blennow K, Karlsson M, Nordlund A, Rolstad S, Warkentin S, Ben-Menachem E, Sjogren MJ. Vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer disease : Additional follow-up results of a pilot study through 1 year. J Clin Psychiatry 2006; 67: 1171-78. 29. Multon S, Schoenen J. Pain control by vagus nerve stimulation: from animal to man and back. Acta Neurol Belg 2005; 105: 62-7. 30. Ness TJ., Fillingim RB, Randich A, Backensto EM, Faught E. Low intensity vagal stimulation lowers human thermal pain tresholds. Pain 2000; 86: 81-5. 31. Novák Z, Kuba R, Brázdil M, Chrastina J, Rektor I. Stimulace nervus vagus v terapii farmakorezistentní epilepsie. Neurol.pro Praxi 2004; 2: 63-66. 32. Pinsker MO, Bartsch T,Falk D, Volkmann J, Herzog J, Steigerwald F, Diener HC, Deuschl G, Mehdorn M. Zentralblatt Neurochir 2008; 69: 76-9. 33. Randich A, Maixner W. [D-Ala2] methionine enkephalinamide reflexively induces antinociception by activating vagal afferents. Pharmacol Biochem Behav 1984; 21: 441-8. 34. Ren K, Randich A, Gebhart GF. Vagal afferent modulation of a nociceptive reflex in rats: involvement of spinal opioid and monoamine receptors. Brain Res 1988; 446: 285-94. 14. George MS, Ward HE Jr., Ninan PT, Pollack M, Nahas Z, Anderson B, Kose S, Holand RH, Goodman WK, Ballenger JC. A pilot study of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment resistant anxiety. Brain Stim 2008; 1: 112-21. 15. Goodnick PJ, Rush AJ, George MS, Marangell LB, Sackheim HA. Vagus nerve stimulation in depression. Expert Opinion Pharmacother 2001; 2: 1061-3. 16. Handforth A, Ondo WG, Tater S, Mathern GW, Simpson RK Jr, Walker F, Sutton JP, Hubble JP, Jankovic J. Vagus nerve stimulation for essential tremor: a pilot efficiacy and safety trial. Neurology 2003; 61: 1401-5. 17. Hord ED, Evans MS, Mueed S, Adamolekun B, Naritoku DK. The effect of vagus nerve stimulation on migraines. J Pain 2003; 4: 530-4. 18. Hosoi T, Okuma Y, Nomura Y. Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-beta expression in the brain and activates HPA axis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279: 141-47. 19. Chandler MJ, Zhang J, Qin C, Foreman RD. Spinal inhibitory effects of cardiopulmonary afferent inputs in monkeys : neuronal processing in high cervical segments. J Neurophysiol 2002; 87: 1290-1302. 20. Khasar SG, Green PG, Miao FJ, Levine JD. Vagal modulation of nociception is mediated by adrenomedullary epinefrine in the rat. Eur J Neurosci 2003; 17: 909-15. 21. Kirschner A, Birklein F, Stefan H, Handwerker HO. Left vagus nerve stimulation suppresses experimentally induced pain. Neurology 2000; 55: 1167-71. 22. Kirchner A, Stefan H, Bastion K, Birklein F. Vagus nerve stimulation suppresses pain but has little effects on neurogenic inflammation in humans. Eur J Pain 2006; 10: 449-55. 35. Ren K, Randich A, Gebhart GF. Vagal afferent modulation of spinal nociceptive transmission in the rat. J Neurophysiol 1989; 62: 401-15. 36. Ren K, Zhuo M, Randich A, Gebhart GF. Vagal afferent stimulation - produced effect on nociception in capsaicin- treated rats. J Neurophysiol 1993; 69: 1530-40. 37. Sadler RM, Purdy RA, Rahey S. Vagal nerv stimulation aborts migraine in a patient with intractable epilepsy. Cephalalgia 2002; 22: 482-4. 38. Schoenen J, Allena M, Magis D. Neurostimulation therapy in intractable headaches. Handb Clin Neurol 2010; 97: 443-50. 39. Zhang J, Chandler MJ, Foreman RD. Cardiopulmonary sympathetic and vagal afferents exite C1- C2 propriospinal cells in rats. Brain Res 2003; 969: 53-8. prof. MUDr. Zdenìk Novák, CSc. Neurochirurgická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brnì Pekaøská 53 656 91 Brno E-mail: zdenek.novak@fnusa.cz Do redakce pøišlo: 5. 10. 2011 K publikaci pøijato: 11. 11. 2011 200 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4