STIMULAÈNÍ METODY V TERAPII DEPRESE: VYUŽITÍ VAGOVÉ STIMULACE (VNS) A HLUBOKÉ MOZKOVÉ STIMULACE (DBS)

Transkript

1 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Pøehledné èlánky STIMULAÈNÍ METODY V TERAPII DEPRESE: VYUŽITÍ VAGOVÉ STIMULACE (VNS) A HLUBOKÉ MOZKOVÉ STIMULACE (DBS) STIMULATORY METHODS IN TREATMENT OF DEPRESSION: THE USE OF NERVE VAGUS STIMULATION (VNS) AND DEEP BRAIN STIMULATION (DBS) PAVEL MOHR 1,2,3, MABEL RODRIGUEZ 1,3, ANNA SLAVÍÈKOVÁ 3,4,5, JAN HANKA 1,2,3 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova v Praze 3 Centrum neuropsychiatrických studií 4 Neurologická klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice v Praze 5 1. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova v Praze SOUHRN Velký poèet depresivních pacientù rezistentních na léèbu pøedstavuje klinický problém. Vedle farmakoterapie byly do léèby rezistentní deprese nedávno zavedeny dvì nové reverzibilní invazivní stimulaèní metody, vagová stimulace (VNS) a hluboká mozková stimulace (DBS). V pøehledu pøinášíme souhrn mechanizmu pùsobení, neurobiologie a dostupných klinických dat o VNS a DBS u rezistentní deprese. Podstatou VNS je stimulace levého raménka nervus vagus v krèní oblasti pomocí programovatelného stimulátoru. Úèinnost VNS byla testována ve ètyøech klinických studiích s celkem 355 pacienty. VNS prokázala postupnì narùstající zlepšení s plným úèinkem po 6 12 mìsících stimulace, který byl udržen až po následující 2 roky. Pacienti, kteøí se zlepšili nejvíce, byli málo až støednì rezistentní. Nicménì primární výsledky jediné kontrolované studie byly negativní. Princip DBS spoèívá ve sterotaktické implantaci elektrod napájených pulzním generátorem do specifických oblastí mozku. Cílovými oblastmi pro depresi je subthalamické jádro, vnitøní globus pallidus, ventrální capsula interna/ventrální striatum, oblast subgenuální cinguly a nucleus accumbens. Antidepresivní úèinek DBS byl zkoumán v kazuistických sériích s celkovým poètem 50 pacientù s rezistentní depresí. Stimulace rùzných oblastí mozku vedla k rychlé redukci pøíznakù deprese. Klinická data z aplikace VNS a DBS jsou povzbudivá. Hlavním pøínosem obou metod je inovativní pøístup, který umožòuje pøesné zacílení specifických oblastí mozku, jader a okruhù úèastnících se v patofyziologii neuropsychiatrických poruch. Je však zapotøebí více dat z kontrolovaných studií a je také nutné vylouèit potenciální placebo efekt. Relativnì vysoká incidence suicidálního jednání u DBS vede ke zvýšené opatrnosti. Pro zavedení do klinické praxe bude nutné identifikovat pacienty, kteøí mohou z VNS a DBS profitovat. Klíèová slova: rezistentní deprese, stimulace nervus vagus, hluboká mozková stimulace SUMMARY High number of treatment-resistant patients with depression poses a clinical problem. In addition to pharmacotherapy, reversible invasive stimulation methods, vagus nerve stimulation (VNS) and deep brain stimulation (DBS), have been introduced into the management of treatment-resistant depression (TRD). The paper reviews principles, neurobiology, and available clinical evidence of VNS and DBS in TRD. The basis of VNS is a stimulation of the left cervical vagus nerve with a programmable neurostimulator. Efficacy of VNS was examined in four clinical trials with 355 patients. VNS demonstrated steadily increasing improvement with full benefit after 6 12 months, sustained up to 2 years. Patients who responded best had a low-to-moderate antidepressant resistance. However, the primary results of the only controlled trial were negative. DBS involves stereotactical implantation of electrodes powered by a pulse generator into the specific brain regions. For depression, targeted areas are subthalamic nucleus, internal globus pallidus, ventral internal capsule/ ventral striatum, the subgenual cingulated region, and nucleus accumbens. Antidepressant effects of DBS were examined in case series with the total number of 50 TRD patients. Stimulation of different brain regions resulted in rapid reduction of depressive symptoms. The clinical data on the use of VNS and DBS in TRD are encouraging. The major contribution of the methods is a novel approach that allows for precise targeting of the specific brain areas, nuclei and circuits implicated in etiopathogenesis of neuropsychiatric disorders. However, more controlled data are needed and potential impact of placebo effect has to be ruled out. Relatively high incidence of suicidal behavioral in DBS warrants caution. For clinical practice, patients who may benefit from VNS or DBS best should be identified. Key words: treatment-resistant depression, vagus nerve stimulation, deep brain stimulation Mohr P, Rodriguez M, Slavíèková A, Hanka J. Stimulaèní metody v terapii deprese: využití vagové stimulace (VNS) a hluboké mozkové stimulace (DBS). Psychiarie 2011;15(3):

2 Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Úvod I pøes pokroky ve farmakoterapii deprese zùstává velký poèet pacientù, kteøí na dostupná antidepresiva nereagují, medikaci netolerují, jsou jen parciální respondéøi, pøetrvávají u nich reziduální symptomy anebo jsou oznaèeni za rezistentní na léèbu. Terapeuticky rezistentní deprese (TRD) postihuje 15 % až jednu tøetinu depresivních pacientù (Souery et al., 2006; Berlim a Turecki, 2007). TRD je zpravidla definována jako epizoda deprese, jež neodpovídá na jeden, ale èastìji na dva a více adekvátních terapeutických pokusù (Bareš a Kopeèek, 2006). TRD není samostatná nozologická jednotka, s nejvìtší pravdìpodobností nesdílí spoleènou etiologii a patofyziologické mechanizmy (Matthew, 2008). Rezistentní pacienti tvoøí velmi heterogenní skupinu, která na léèbu neodpovídá nebo ji netoleruje z rozlièných dùvodù. Vedle doporuèených postupù jak pøekonat terapeutickou rezistenci (napø. pøevedení na antidepresiva s odlišným mechanizmem úèinku, augmentace, kombinace aj.) (Souery et al., 2006) se zkoušejí také další možnosti, nefarmakologické postupy (Matthew, 2008; Mohr et al., 2011). Stimulaèní metody, šokové terapie byly do psychiatrie zavedeny ve 20. století: inzulinová komata, metrazolové konvulze, elektrokonvulzivní terapie (EKT) a nespecifická i cílená ablaèní psychochirurgie (Jarema, 2009; Andrade et al., 2010). K oživení zájmu o stimulaèní metody vedly bezpeènìjší metody umožòující pøesné zacílení klíèových struktur spolu s lepším porozumìním základním neurobiologickým mechanizmùm psychiatrických poruch. Kromì tradièní EKT se psychiatrickým pacientùm nabízejí i další alternativní nefarmakologické zásahy, jako je repetitivní transkraniální magnetická stimulace, magnetická konvulzivní terapie, stimulace nervus vagus a hluboká mozková stimulace. Zkoumají se i další experimentální metody, jako je pøímá a nepøímá prefrontální korová stimulace (Nahas et al., 2010; Howland et al., 2011). Stimulaci nervus vagus (VNS) a hlubokou mozkovou stimulaci (DBS) psychiatrie pøevzala z neurologie. Úvahy, které vedly k prvním pokusùm s aplikací VNS a DBS u afektivních poruch, vycházely pùvodnì z náhodných pozorování a kazuistik neurologických pacientù, jejichž nálada se zlepšila nezávisle na redukci záchvatù. Další linie úvah vycházela z podávání antikonvulziv a indukce záchvatù (EKT) pøi léèbì poruch nálady. V èeské literatuøe byly dosud publikovány ojedinìlé pøehledové práce o psychiatrické aplikaci stimulaèních metod: využití VNS s vlastními daty (Bareš et al., 2006) a krátká informace o DBS (Pøikryl a Kašpárek, 2010). V tomto pøehledu pøinášíme nejaktuálnìjší souhrn neurobiologických poznatkù, klinických dùkazù a jejich kritické zhodnocení s pøihlédnutím k praktickým možnostem využití VNS a DBS v terapii deprese. Vagová stimulace (VNS) VNS se klinicky využívá v léèbì terapeuticky rezistentní deprese od 90. let 20. století. V indikaci deprese byla schválena nejprve v Evropì a v Kanadì (2001), v USA v roce VNS lze použít pro léèbu pacientù s chronickou nebo periodickou depresí, kteøí se nezlepšili po nejménì ètyøech antidepresivech, pøièemž není vyžadován pøedchozí neúspìšný pokus s EKT (FDA). Mechanizmus VNS Termínem vagová stimulace se obecnì oznaèuje nìkolik rùzných technik stimulace bloudivého nervu (Schachter Obrázek 1: Schematické zapojení stimulátoru nervus vagus (výrobce Cyberonics): (1) pulzní generátor je implantován pod levou klavikulou a (2) stimulaèní elektroda je obtoèena okolo levého raménka nervu vagu na krku (pøetištìno s laskavým svolením 2008, Nature Publishing Group). Obrázek 2: Programovací zaøízení VNS: (1) stimulátor, (2) programovací hlavice, (3) kapesní poèítaè a Schmidt, 2003). Ve studiích na zvíøatech je možný pøístup k vagu pøes bøišní stìnu a bránici. VNS u lidí specificky oznaèuje stimulaci aferentních vláken levé cervikální vagové vìtve pomocí programovatelného neurostimulátoru podobného pacemakeru, jenž je implantovaný do levé hrudní stìny (obr. 1). Baterií pohánìný stimulátor vysílá bipolárním vedením uloženým v podkoží elektrické impulzy. Elektroda je obtoèena okolo levého nervu vagu na krku, v blízkosti karotidy. Samotná implantace je zpravidla ambulantní neurochirurgický zákrok v lokální anestezii vyžadující dvì malé incize. Telemetrické spojení s pulzním generátorem, programování zaøízení a získávání dat umožòuje neurostimulaèní programovací hlavice se softwarem propojená s pøenosným poèítaèem (obr. 2). Stimulátor je nastaven tak, aby každých 5 10 minut vysílal intermitentní stimulaci s proudem mezi 0,25 3,0 ma, o frekvenci Hz, s šíøkou pulzu 500 μsec po dobu sekund. Každý pacient má u sebe magnet, který v pøípadì potøeby pøiloží nad 131

3 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 generátor, a tím stimulaci vypne. Když se magnet odstraní, stimulace se znovu obnoví (Schachter a Schmidt, 2003). Zaøízení se zapíná po zotavení z implantace, ve vìtšinì pøípadù do 2 týdnù. Ve studiích s VNS se parametry stimulace upravovaly postupnì v prùbìhu dalších dvou týdnù, s narùstající intenzitou (postupné zvyšování proudu o 0,25 ma) na maximální pohodlnì tolerovatelnou úroveò. Další úpravy (zvyšování nebo snižování) v prùbìhu následného dlouhodobého sledování se dìjí na základì úèinnosti a snášenlivosti. Kontroly bývají zpoèátku jednou týdnì, v akutní fázi jednou za dva týdny a bìhem chronické fáze jednou mìsíènì. V prùbìhu terapie VNS je povolena konkomitantní medikace antidepresivy, stabilizátory nálady nebo jinými psychofarmaky. Pacientùm s VNS lze aplikovat EKT poté, co je stimulátor vypnut. Trvání terapie závisí na životnosti baterie (nìkolik let, podle nastavení), stimulátor je vymìnitelný. Neurobiologie VNS Pøesný mechanizmus antidepresivního pùsobení VNS není zcela znám. Hypotézy vycházejí z neurobiologie vagového nervu a jeho úèinku na mozkové funkce, které se podílí na regulaci nálady (George et al., 2000; Nemeroff et al., 2006; Ondicova et al., 2010). Nervus vagus je smíšený nerv, který se skládá pøibližnì v 80 % z aferentních vláken. Antidepresivní úèinky se èásteènì pøipisují projekci aferentních vláken do nucleus tractus solitarius, jenž pøedává pøíchozí senzorické informace do mozku automatickou zpìtnovazebnou smyèkou, dále pøímé projekci do retikulární formace v medulle a ascendentní projekci do pøedního mozku pøes parabrachiální jádro a locus coeruleus. V locus coeruleus jsou koncentrovány neurony obsahující noradrenalin, které mají dùležitá spojení s amygdalou, hypotalamem, insulou, talamem, orbitofrontální kùrou a dalšími limbickými oblastmi regulujícími náladu a úzkost (George et al., 2000; Henry, 2002; Nemeroff et al., 2006). Animální pokusy i studie u lidí prokázaly, že VNS vede ke zmìnám neurotransmiterù úèastnících se v patofyziologii deprese: serotoninu, noradrenalinu, GABA a glutamátu (Ben-Menachem et al., 1995; Krahl et al., 1998; Walker et al., 1999; Dorr et al., 2006; Manta et al., 2009). Zobrazovací studie (SPECT, PET a funkèní MRI) ukázaly, že VNS vyvolává obdobné zmìny v regionálním prùtoku krve mozkem (rcbf) jako antidepresiva (Henry et al., 1998; Zobel et al., 2005; Conway et al., 2006; Kosel et al., 2011), a to v amygdale, hipokampu i parahipokampu (Nemeroff et al., 2006). Pøedpokládaný antidepresivní úèinek podporují dále výsledky studií na zvíøatech. Akutní VNS u potkanù zvyšuje expresi mozkového neutrofního faktoru (BDNF) a rùstového faktoru fibroblastù v hipokampu a kortexu, snižuje nadbyteèný nervový rùstový faktor mrna v hipokampu a zvyšuje koncentraci noradrenalinu v prefrontální kùøe (Follesa et al., 2007). Navíc chronická VNS zvyšuje neuronální plasticitu a aktivitu BDNF v hipokampu potkanù (Biggio et al., 2009). Je tøeba ale pøipomenout, že u pacientù s depresí žádné zmìny v koncentraci BDNF po VNS nebyly prokázány (Lang et al., 2006). Klinické studie VNS u deprese V souboru 20 dospìlých pacientù s epilepsií léèených VNS a u 20 pacientù bez žádné intervence byla hodnocena nálada na zaèátku a po 3 mìsících (Harden et al., 2000). Vedle snížení frekvence záchvatù došlo ve stimulované skupinì v prùbìhu èasu k signifikantnímu zlepšení v posuzovacích škálách deprese. Nicménì žádná zmìna nebyla zaznamenána v hodnocení úzkosti a pøi koneèném hodnocení zlepšení nálady nebyl Pøehledné èlánky mezi obìma skupinami významný rozdíl. Podobné výsledky, signifikantní zlepšení nálady nezávislé na redukci záchvatù bylo pozorováno u 11 pacientù stimulovaných VNS pro epilepsii (Elger et al., 2000). V èeské kazuistické sérii 3 pacientù s rezistentní depresí jsme zaznamenali, že VNS je dobøe tolerovaná, s pozvolným nástupem úèinku a kolísavým prùbìhem deprese bìhem následného sledování po dobu 4 6 let (Bareš et al., 2006). Kromì náhodných pozorování a kazuistik byla úèinnost VNS testována v celkem ètyøech studijních souborech (tab. 1). Všechny studie, oznaèované kódováním výrobce zaøízení (D01-D04), zkoušely VNS jako pøídatnou terapii u rezistentních pacientù s depresí. První otevøená studie sledovala 30 pacientù, kteøí v prùbìhu souèasné epizody neodpovìdìli na minimálnì dvì terapie antidepresivy s rozdílným mechanizmem úèinku (Rush et al., 2000). Úèinnost VNS byla hodnocena bìhem 10týdenní aktivní stimulace s následným 10mìsíèním sledováním. Jako pøídatná medikace byla povolena antidepresiva nebo stabilizátory nálady v dávkách, jež byly od zahájení po celou dobu aktivní fáze nemìnné. Výsledky studie prokázaly signifikantní pokles skóre na 28položkové Hamiltonovì škále pro depresi (HRSD 28 ), ze vstupního 38,0 (± 5,5) na koneèných 23,0 (± 10,8). Podobné zlepšení v èase bylo zaznamenáno na Montgomery-Asbergové škále pro depresi (MADRS), z 33,8 (± 5,6) na 20,1 (± 12,2). Odpovìï, definovaná jako 50% redukce vstupních skóre, byla dosažena u 40 % pacientù jak podle HRSD, tak podle Celkového klinického dojmu zlepšení (CGI-I) a u 50 % nemocných na základì MADRS. Žádný pacient neukonèil pøedèasnì pro nežádoucí úèinky. Nejèastìji udávanými vedlejšími úèinky byl chrapot, bolest v hrdle, bolest hlavy, zkrácení dechu, bolest obecnì, bolest krku a obtížné hojení rány. Investigátoøi dále pokraèovali v nábìru pacientù a pùvodní studijní soubor se zdvojnásobil, VNS byla implantována 60 pacientùm. Celý soubor byl pøešetøen po 10 týdnech stimulace (Sackeim at al., 2001) a po 24 mìsících (Nahas et al., 2005). Výsledky z 10týdenního hodnocení 59 pacientù ukázaly 30,5% odpovìï na HRSD 28, 34% na MADRS a 37,3% na CGI-I. Nejèastìjšími nežádoucími úèinky byly zmìny hlasu a chrapot. Analýza dvouletých výsledkù pøinesla další nárùst zlepšení s dosažením maxima po jednom roce, které se udrželo po zbytek sledování (Sackeim et al., 2001a). Vyhodnocení primárních kritérií výsledku ukázalo odpovìï v HRSD 28 po 3 mìsících 31 %, po 1 roce 44 % a na konci po 2 letech 42 %. Poèty remisí byly 15 %, 27 % a 22 %, respektive. Vedlejší úèinky se v prùbìhu èasu zmíròovaly. Poèet pøedèasných ukonèení byl nízký, na konci sledování mìlo pøístroj implantováno stále ještì 90 % pacientù a u 81 % byl aktivní. Evropská studie D03 (Schlaepfer et al., 2008a; Bajbouj et al., 2010) byla otevøená studie s VNS jako pøídatnou terapií u 74 rezistentních pacientù, s identickým designem jako v americké studii D01. Evropští pacienti mìli èastìji diagnostikovanou unipolární periodickou depresi, mìli více celoživotních epizod deprese, ménì terapeutických pokusù a také mírnì nižší skóre HRSD 28, nikoliv však MADRS. Poèet odpovìdí (HRSD 28 ) se po 3 mìsících zvýšil z 37 % na 53 %, což byl poèet, který byl udržen po celou dobu dvou let (53,1 %). Poèty remisí byly 17 %, 33 % a 38,9 %, respektive. Nejèastìji udávanými nežádoucími úèinky byly zmìny hlasu, kašel a bolest. Z celkového souboru 74 pacientù s implantovanou VNS jich bylo 60 (81,1 %) pøešetøeno po 12 mìsících a 49 (66,2 %) na konci dvouletého sledování (Bajbouj et al., 2010). Z 24 pacientù, kteøí ukonèili pøedèasnì, jich 8 (33,3 %) splnilo kritéria terapeutické odpovìdi, dva pacienti suicidovali. 132

4 Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Tabulka 1: Studie s VNS jako pøídatnou terapií u rezistentní deprese Studie Reference N Délka aktivní léčby Výsledky D01 (otevřená, pilotní) D02 (dvojitě slepá akutní fáze plus otevřené následné sledování) D03 (otevřená) D04 (otevřená, srovnávací) * studijní soubor z D02 Rush et al., týdnů Sackeim et al., týdnů Nahas et al., měsíců Rush et al., 2005a 222 (112 aktivní, 110 sham) 10 týdnů Rush et al., 2005b měsíců Schlaepfer et al., měsíců Bajbouj et al., měsíců George et al., (VNS+TAU)* 124 (TAU) 12 měsíců HRSD 40 % MADRS 50 % HRSD 31 % MADRS 34 % HRSD 42 % HRSD 22 % Počet odpovědí (HRSD): Aktivní 15 % Sham 10 % (n.s.) Počet odpovědí (IDS-SR): Aktivní 17 % Sham 7 % (p < 0,03) HRSD 27 % MADRS 28 % HRSD 16 % HRSD 53 % HRSD 33 % HRSD 53 % HRSD 39 % Zlepšení (IDS-SR): VNS+TAU > TAU Počet odpovědí (HRSD): VNS+TAU 27 % TAU 13 % (p < 0,01) VNS: stimulace nervus vagus; TAU: obvyklá léčba; HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression; MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; IDS-SR: Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report; n.s. = nesignifikantní Ve dvojitì slepé studii byla aktivní stimulace porovnána s neaktivní, shamovou, u 235 jedincù s DSM-IV diagnózou velké deprese (unipolární i bipolární) (Rush et al., 2005a). Vstupním kritériem byla délka souèasné epizody deprese nejménì dva roky nebo nejménì ètyøi celoživotní epizody deprese. Všem úèastníkùm byl implantován stimulátor a poté byli v pomìru 1:1 randomizováni k aktivní nebo neaktivní (shamové) stimulaci. Po dvoutýdenním zotavení z operaèního zákroku vstoupili pacienti se skóre HRSD do akutní fáze. Stimulaèní parametry v aktivní skupinì byly upraveny bìhem prvních dvou týdnù a následnì zùstaly stabilní po zbývajících 8 týdnù studie. Primárním kritériem úèinnosti byla odpovìï, 50% redukce celkového skóre HRSD 24. Výsledky studie však nenalezly signifikantní rozdíl mezi aktivní a shamovou stimulací (odpovìï: 15 % vs. 10 %, respektive; p = 0,251). Pouze subjektivní sebehodnocení deprese (Inventory of Depressive Symptomatology; IDS-SR) jako jedno ze sekundárních kritérií pøineslo statisticky signifikantní rozdíl ve prospìch aktivní intervence (poèet odpovìdí: 17 % vs. 7,3 %, respektive; p = 0,032). Dva pacienti z aktivní skupiny nedokonèili studii pro nežádoucí úèinky; jeden z dùvodu infekce po implantaci, druhý suicidoval. Nejèastìjší vedlejší úèinky byly zmìny hlasu, kašel, dušnost, poruchy polykání, bolest krku, parestézie, zvracení, laryngismus a dyspepsie. Po ukonèení akutní fáze studie mohli pacienti vstoupit do 12mìsíèního prodloužení (Rush et al., 2005b). Pacienti s pùvodnì neaktivní stimulací mohli být zaøazeni, pokud bylo jejich skóre HRSD Analýza dat prokázala signifikantní redukci depresivních pøíznakù v primárním kritériu výsledku: prùmìrné zlepšení ve skóre HRSD 24 bylo 0,45 bodu (SE = 0,05) za mìsíc (p = 0,001). Poèet odpovìdí byl na konci sledování 27,2 % a poèet remisí (HRSD 24 9) byl 15,8 %. Podobné výsledky ukázala také sekundární kritéria, MADRS a CGI v poètu odpovìdí: 28,2 % a 34 %, respektive. Nejfrekventovanìjší nežádoucí úèinky byly opìt zmìny hlasu, dušnost a bolest krku. Studijní vzorek (N = 205) z extenze studie (Rush et al., 2005b) posloužil také pro retrospektivní nerandomizované srovnání kombinované VNS s léèbou jako obvykle (treatment as usual; TAU) se samotnou TAU (N = 124) po 12mìsíèní stimulaci (George et al., 2005). Kombinovaná intervence se ukázala jako úèinnìjší jak v primárním (IDS-SR; p < 0,001), tak i v sekundárním výsledku: poèet odpovìdí podle HRSD 24 byl 27 % pro VNS+TAU oproti 13 % u TAU (p < 0,01). 133

5 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Pøehledné èlánky Kritické zhodnocení klinických dat VNS Pomalejší nástup úèinku ukazuje, že VNS není vhodná pro akutní léèbu TRD (Rush et al., 2009). Vzhledem ke skuteènosti, že plný terapeutický úèinek lze pozorovat po 6 12 mìsících stimulace, s udržením úèinnosti až do dvou let, VNS by mohla být indikována pro dlouhodobou kontrolu depresivních pøíznakù. VNS prokázala úèinnost v redukci závažných, perzistentních pøíznakù a pøi redukci exacerbace deprese. Pacienti, kteøí odpovídají na VNS nejlépe, jsou pacienti s mírnou až støední, nikoliv však extrémní rezistencí na antidepresiva a pacienti s menším poètem neúspìšných terapeutických pokusù v prùbìhu souèasné depresivní fáze. Napøíklad ve studii D01 mìli pacienti, kteøí nikdy nedostali EKT, až ètyønásobnì vyšší pravdìpodobnost, že se zlepší po VNS. Žádný ze 13 pacientù, kteøí neodpovìdìli na více než sedm rùzných antidepresiv bìhem souèasné epizody, se nezlepšil ani po VNS, oproti 39 % z ostatních pacientù. Dodateèná analýza malého vzorku (N = 25) pacientù s bipolární poruchou z kontrolované studie D02 (Nierenberg et al., 2008) naznaèila, že VNS mùže být úèinná i u bipolární poruchy. Pacienti s rychlým cyklováním byli ze studií vylouèeni, první data byla publikována nedávno (Marangell et al., 2008). Výsledky u devíti pacientù s rezistentní rychle cyklující bipolární poruchou jsou povzbudivé, ukazují na celkové zlepšení symptomù v prùbìhu jednoho roku. Poèet pøesmykù do mánie nebo hypománie indukovaných stimulací byl ve studiích nízký (2 3 na studii), vìtšinou u pacientù s bipolární poruchou nebo s anamnézou pøesmyku po antidepresivech. Z klinického pohledu mùže být pøesmyk považován za nepøímý prùkaz antidepresivní aktivity. Manické symptomy obvykle ustoupily s úpravou stimulaèních parametrù. VNS je celkovì bezpeèná a dobøe tolerovaná. Neprokázal se žádný negativní úèinek na kognici (Sackeim et al., 2001b), VNS zlepšila spánkovou architekturu (Armitage et al., 2003) a v jedné kazuistice byla shledána bezpeènou v graviditì (Husain et al., 2005). Poèet suicidálních pokusù (3 5 % ve studii) byl vyšší, než lze oèekávat v populaci rezistentních pacientù (Bajbouj et al., 2010). Je však tøeba upozornit na skuteènost, že více než 50 % pacientù, kteøí se pokusili o sebevraždu, mìlo nejménì jeden suicidální pokus v anamnéze. Negativní výsledky jediné kontrolované studie VNS v primárních kritériích úèinnosti jsou znejišśující a zasluhují si blíže prozkoumat. Vzhledem k tomu, že otevøené studie prokázaly dodateèné zlepšení pøíznakù déle než po 12 týdnech, je možné, že dvojitì slepá studie nebyla dostateènì dlouhá. Pacienti mohli být také poddávkovaní (rùzné dávkování antidepresivní medikace) anebo studie nemìla dostateènou velikost, aby prokázala menší velikost zlepšení. V neposlední øadì je možné, že obdobné poèty objektivnì hodnoceného zlepšení u aktivní i neaktivní stimulace naznaèují silný placebo efekt vlastního zákroku. Hluboká mozková stimulace (DBS) Hlavní klinickou indikací DBS jsou neurologická onemocnìní, esenciální tremor, pohybové pøíznaky u Parkinsonovy nemoci, dystonie, epilepsie a chronická bolest (Greenberg a Rezai, 2003; Hardesty a Sackeim, 2007). V psychiatrii se DBS zkoušela nejprve v léèbì refrakterní obsedantnì-kompulzivní poruchy (OCD) a Tourettova syndromu a teprve nedávno se zaèal a aplikovat i v terapii deprese (Mohr, 2007). V èervenci roku 2009 byla v Evropì schválena DBS v indikaci léèby chronické, závažné rezistentní OCD (získala Conformité Européene) Obrázek 3: Schematické zapojení hluboké mozkové stimulace (výrobce Medtronic): (1) stimulátor obsahující dva pulzní generátory, jeden pro každou elektrodu je implantován pod klavikulou a (2) intrakraniální elektrody jsou zanoøeny do cílových struktur (pøetištìno s laskavým svolením 2008, Nature Publishing Group). a ve stejném roce FDA v USA schválila aplikaci DBS v rámci režimu výjimek (program Humanitarian Device Exemption) pro chronickou a závažnou OCD (Kuhn et al., 2009). Mechanizmus DBS Hluboká mozková stimulace je chirurgický zákrok, pøi kterém jsou do cílových oblastí mozku stereotakticky implantovány elektrody. Elektrody jsou napájeny pøes vedení z pulzního generátoru umístìného subkutánnì do hrudníku poblíž klíèní kosti (Greenberg a Rezai, 2003; Hardesty a Sackeim, 2007; Marangell et al., 2007). Stimulátor vysílá impulzy pøes jedno nebo dvì vedení uložené v podkoží k úchytným místùm na kalvì. Úchytná místa jsou pøipojena k elektrodám, které jsou stereotakticky zanoøeny do mozku (obr. 3). Párové elektrody obsahují až pìt platinových a iridiových kontaktních míst rozložených za sebou tak, aby pokryly další èásti cílové anatomické oblasti. Stereotaktické techniky s využitím zobrazovacích metod, navigaèního poèítaèe a atlasù umožòují zacílit jakoukoliv intrakraniální strukturu s milimetrovou pøesností. Programovatelná kontaktní místa na elektrodách dovolují úpravu stimulace v rùzných anatomických oblastech. Parametry stimulace jsou modifikovány pomocí pøenosného zaøízení, které programuje pulzní generátor. Nastavení je v širokém rozmezí, šíøka pulzu mezi μs, napìtí 0 10,5 V, pulzní frekvence v rozsahu od 2 do 250 Hz. Stimulace mùže být buï kontinuální, nebo intermitentní. Pooperaèní fáze zotavení s vypnutou stimulací trvá od jednoho do ètyø týdnù. Parametry stimulace se upravují postupnì, nejménì jednou týdnì, s narùstající intenzitou pøi vyhodnocování okamžité odpovìdi. Nastavení dlouhodobé stimulace se øídí podle odpovìdi na náladu a podle absence nežádoucích úèinkù. Stejnì tak jako u VNS je trvání stimulace limitováno životností baterie. Neurobiologie DBS Podobnì jako v pøípadì VNS je pøesný mechanizmus úèinku z vìtší èásti neznámý (Greenberg a Rezai, 2003). DBS indukuje v mozkové tkáni elektrické pole, které se se vzdáleností od 134

6 Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Tabulka 2: Kazuistické série DBS u rezistentní deprese Cílová oblast Reference N Délka sledování Výsledky Subgenuální gyrus cinguli Ventrální capsula / Ventrální striatum Přední raménko capsula interna Nucleus accumbens Mayberg et al., měsíců Lozano et al., měsíců Kennedy et al., 2011 Malone et al., Malone, měsíců Gabriels et al., měsíců 6 51 měsíců (průměr 23,5 měsíců) měsíců (průměr 37,4 měsíců) Schlaepfer et al., několik měsíců (on/off) Bewernick et al., měsíců HRSD 67 % HRSD 50 % HRSD 55 % HRSD 35 % Počet odpovědí (HRSD): Rok 3 75 % Poslední sledování 64 % Počet remisí (HRSD): Rok 3 50 % Poslední sledování 43 % HRSD 53 % MADRS 53 % HRSD 40 % MADRS 30 % MADRS 71 % MADRS 35% MADRS 100 % MADRS 66,6 % Zlepšení: HRSD (p < 0,01) MADRS (p = 0,03) HRSD 50 % DBS: hluboká mozková stimulace; HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression; MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale elektrody exponenciálnì oslabuje. Pùvodnì se pøedpokládalo, že inhibièní úèinky DBS jsou zprostøedkovány depolarizaèní blokádou, synaptickou inhibicí a synaptickou depresí. Ale pozdìji byla prokázána také excitaèní odpovìï na vysokofrekvenèní DBS (McIntyre et al., 2004). Nejpravdìpodobnìjším vysvìtlením je stimulací navozená modulace narušené aktivity síśových spojení. DBS nezpùsobuje lézi, ale spíše mìní komplexní zpùsob zažíhání neuronù v oblasti, a tím modifikuje aktivitu neuronálních okruhù. Šedá hmota a neurony mají rozdílnou citlivost, stejnì tak jako myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna. Významnou úlohu mohou hrát také úèinky na glie, terapeutické úèinky se v rùzných cílových místech liší (Perlmutter a Mink, 2006). Cílové mozkové struktury stimulace jsou u Parkinsonovy nemoci subthalamické jádro, u dystonie globus pallidus internus, u clusterové bolesti hlavy ipsilaterální ventroposteriorní hypothalamus, u OCD pøední raménko capsula interna a u deprese subthalamické jádro, globus pallidus internus, pøední interna capsula/ventrální striatum, oblast subgenuální cinguly, nucleus accumbens, spodní thalamické pedunkuly a laterální uzdièka (habenula) (Mohr, 2007; Hauptman et al., 2008). K ovìøení anatomického cíle slouží nìkolik fyziologických metod, vèetnì mikroelektrodového záznamu spontánní a evokované elektrické aktivity nebo makrostimulace. Pro pøesnìjší zacílení klíèových struktur uvnitø pøedního kortexu cinguly lze eventuálnì použít pøedoperaèní DTI traktografii mapující korovou konektivitu (Johansen-Berg et al., 2008). Klinické studie DBS u deprese Zavedení DBS do psychiatrie vycházelo z prvních náhodných zpráv o zmìnách nálady vyprovokovaných stimulací, depresích i mániích u pacientù bez psychiatrické anamnézy. U nìkolika jedincù s poruchami hybnosti byly po stimulaci globus pallidus internus a subthalamického jádra zdokumentovány antidepresivní úèinky pomocí posuzovacích škál na depresi (Castelli et al., 2006; Kosel et al., 2007). V kazuistické sérii 27 pacientù s Parkinsonovou nemocí bylo pøi stimulaci subthalamického jádra bilaterálnì zaznamenáno signifikantní zlepšení nálady po 5 týdnech a 3 mìsících od operace (Wang et al., 2009). Antidepresivní úèinek však pøi kontrolách v 6, 12 a 18 mìsících vymizel, skóre HRSD bylo obdobné jako v kontrolní skupinì. V kazuistice pacientky s komorbiditou deprese a hranièní poruchy osobnosti, která podstoupila DBS spodního thalamického pedunkula za dvojitì slepých podmínek (stimulace støídavì zapnuta a vypnuta), došlo bìhem aktivní stimulace k významnému snížení depresivních pøíznakù a zlepšení neurokognitivního výkonu (Jiménez et al., 2005; Jiménez et al., 2007). Redukce symptomù deprese u pacienta s komorbidní OCD a velkou depresí byla pozorována po implantaci elektrod do ventrálního jádra kaudata, pøièemž špièka elektrody stimulovala nucleus accumbens (Aouzeirate et al., 2004; Aouzeirate et al., 2009). Stojí za povšimnutí, že v podobném pøípadì komorbidní OCD a deprese, kdy elektroda nedosáhla do nucleus accumbens, bylo po aktivní stimulaci popsáno zhoršení depresivních pøíznakù a pacient vyžadoval znovunasazení antidepresivní medikace (Aouzeirate 135

7 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 et al., 2009). V jiném pøípadì 64leté pacientky došlo po bilaterální stimulaci laterální uzdièky (habenula), místa, kde spolu interagují serotoninergní, noradrenergní a dopaminergní systémy, k úplné remisi závažné rezistentní deprese (Sartorius et al., 2010). Povzbudivé výsledky z pilotních dat kazuistik primárnì nedepresivních pacientù byly následnì podrobeny dalšímu zkoumání v nìkolika kazuistických sériích s pacienty s terapeuticky rezistentní depresí. Celkový poèet subjektù v publikovaných pracích je dnes 50 (tabulka 2). V otevøené studii se šesti pacienty s refrakterní depresí Maybergová se spolupracovníky implantovali DBS bilaterálnì do vláken bílé hmoty zasahujících do Broadmanovy arey 25 v subgenuálním gyru cinguli s následnou vysokofrekvenèní stimulací (Mayberg et al., 2005). Všech šest pacientù popsalo po stimulaci akutní zlepšení. Po dvou mìsících dva pacienti dosáhli více než 50% poklesu skóre na škále HRSD. Po šesti mìsících DBS byli ètyøi pacienti ze šesti klasifikováni jako respondéøi a tøi dosáhli remise deprese (HRSD 8). Po 1 mìsíci DBS došlo k poklesu regionálního prùtoku krve mozkem ve stimulované oblasti a v pøilehlém orbitofrontálním kortexu. U respondérù, na rozdíl od nonrespondérù, bylo zaznamenáno další snížení rcbf v mediálním kortexu a vzestup rcbf v dorsálním prefrontálním kortexu pøední cinguly a parietálním kortexu. Pùvodní studijní soubor byl dále rozšíøen na celkový poèet 20 pacientù, kteøí byli sledováni až po dobu 3 6 let (Lozano et al., 2008; Kennedy et al., 2011). Výsledky opìt ukazují na progresivní zlepšení od prvního týdne po zahájení stimulace (40 % respondérù, 1 v remisi) do šesti mìsícù, kdy je dosažena stabilní úroveò (60 % pacientù odpovìdìlo na léèbu, 35 % v remisi) (Lozano et al., 2008). Dlouhodobìjší sledování však ukazuje na fluktuující longitudinální prùbìh, který nelze zatím jednoduše interpretovat (Kennedy et al., 2011). Mezi prvním a druhým rokem došlo k poklesu respondérù z 62,5 % na 46,2 %, aby ve tøetím roce opìt stoupl na 75 %; pøi posledním hodnocení byla prùmìrná odpovìï zaznamenaná u 64,3 % pacientù (observed cases, OC). Analogický prùbìh byl pozorován v poètu remisí, z 18,8 % (rok 1) poklesl ve druhém roce na 15,4 %, poté v roce 3 stoupl na 50 %, s prùmìrnou hodnotou na konci sledování 42,9 % (OC). Pøi finálním hodnocení bylo rovnìž zaznamenáno signifikantní zlepšení funkèního postižení v doménách tìlesného zdraví a sociálních schopností, zvýšila se zamìstnanost z 10 % na 50 % (i s dobrovolnickou prací 65 %). Rovnìž se snížila potøeba farmakoterapie. Funkèní zobrazení (PET s 18FDG) potvrdilo metabolické zmìny ve specifických korových a limbických oblastech úèastnících se na patofyziologii deprese (Mayberg et al., 2005). DBS byla dobøe tolerována, avšak dva pacienti zemøeli dokonanou sebevraždou bìhem depresivního relapsu, dva další se o sebevraždu pokusili a jeden pacient zemøel z jiných pøíèin nesouvisejících s depresí. Nejèastìji udávanými nežádoucími úèinky byla bolest hlavy v souvislosti s operací a infekce v místì jizvy (obì N = 4), tøem pacientùm musel být stimulátor odstranìn s jednou následnou reimplantací. Jeden pacient prodìlal veèer po operaci generalizovaný záchvat. Odlišnou cílovou oblast stimulace pro TRD, ventrální capsulu/ventrální striatum (VC/VS), zvolila pro svoji multicentrickou studii skupina Maloneho a spol. (Malone et al., 2009; Malone, 2010). Oblast VC/VS je tradièním cílem stimulace u OCD, ale má svoji úlohu i v patofyziologii deprese (Rauch, 2003; Epstein et al., 2006). Kromì toho je pøi stimulaci VC/VS na PET vyšetøení pozorovatelná snížená aktivita v subgenuálním cingulu, jež je u deprese jinak hyperaktivní Pøehledné èlánky (Mayberg, 2009). Patnáct, respektive 17 (Malone, 2010) chronicky refrakterních pacientù bylo sledováno šest mìsícù až ètyøi roky. Jak kontinuální, tak i kategoriální primární hodnocení úèinnosti (HRSD, MADRS, GAF) prokázaly statisticky signifikantní zlepšení. V celém souboru 17 nemocných byla odpovìï podle MADRS ( 50% redukce) ve 3 mìsících 53 %, šesti mìsících 47 %, 12 mìsících 53 % a pøi posledním sledování (v rozmezí mezi 14 a 67 mìsíci, prùmìr 37,4 mìsícù) 71 %. Poèty remisí podle MADRS byly: 35 %, 29 %, 41 % a 35 %, respektive. U šesti pacientù bylo popsáno celkem 25 závažných nežádoucích událostí. Ètyøi z nich mìly pøímou souvislost s DBS: jednou okcipitální bolest, jednou zlomená elektroda a dva pøípady hypománie. Kazuistická série tøí pacientù s TRD ukázala klinicky významné zlepšení po šesti mìsících bilaterální DBS ve ventrální èásti pøedního raménka capsuly interny (Gabriëls et al., 2007). Všichni tøi pacienti, kteøí se nezlepšili po letech farmakoterapie, psychoterapie i EKT vykázali 50% snížení závažnosti deprese v MADRS a dva z nich dosáhli remise. Rovnìž se zlepšila kvalita jejich života. Schlaepfer se spolupracovníky (Schlaepfer et al., 2008b; Bewernick et al., 2010) se rozhodli zamíøit na systém odmìny, jehož narušení se u deprese pøedpokládá (Tremblay et al., 2005; Nestler et al., 2006; Gorwood, 2008). U tøí tìžce depresivních pacientù, kteøí selhali na farmakoterapii, psychoterapii i ECT, stimulovali nucleus accumbens (NA) za dvojitì slepých podmínek, kdy støídali napìtí od 0 do 4V (Schlaepfer et al., 2008b). Okamžitì po zapojení stimulace dva ze tøí pacientù spontánnì udávali zvýšenou exploratorní motivaci, což je v souladu s naším poznáním úlohy NA pøi vyhledávání odmìny. Klinické hodnocení všech tøí nemocných (pomocí HRSD a MADRS) prokázalo signifikantní zlepšení, pokud byl stimulátor zapnut, a bezprostøední zhoršení v dobì, kdy byl vypnut. Byla nalezena negativní korelace mezi stimulací a škálami deprese (zvýšená stimulace vedla ke snížení skóre). Nebyly popsány žádné nežádoucí úèinky. Vyšetøení PET s 18FDG ukázalo na významnou metabolickou aktivitu ve ventrálním striatu bilaterálnì (vèetnì NA), oboustrannì v dorzolaterálním a dorzomediálním kortexu, kùøe cinguly a v amygdale oboustrannì. Pokles metabolizmu po stimulaci byl zaznamenán ve ventromediálním a ventrolaterálním prefrontálním kortexu, dorzálním nucleus caudatus a v thalamu. Dlouhodobá stimulace NA po dobu nejménì 12 mìsícù v rozšíøeném souboru vedla k pozitivní odpovìdi (definovaná jako 50 % redukce v HRSD) u pìti z deseti refrakterních pacientù (Bewernick et al., 2010). Kromì toho sekundární analýzy prokázaly redukci pøíznakù úzkosti u respondérù a zvýšenou míru pozitivních ( hedonistických ) aktivit v celém souboru. Funkèní zobrazovací vyšetøení s PET u sedmi pacientù odhalilo sníženou metabolickou aktivitu v prefrontálních podoblastech (orbitální prefrontální kortex, kortex subgenuální a zadní cingulum, thalamus, nucleus caudatus) a zvýšenou v gyrus precentralis. Na rozdíl od pøedchozí práce (Schlaepfer et al., 2008b) však dlouhodobá DBS nevedla ke zvýšení metabolizmu v NA, což naznaèuje diferencované úèinky akutní a chronické stimulace. Je zajímavé, že pùvodnì plánovaný dvojitì slepý design s neaktivní shamovou stimulací museli autoøi zmìnit na otevøený. Dùvodem bylo rychlé a masivní zhoršení depresivních pøíznakù ve fázi kdy byla stimulace vypnuta anebo náhodnì pøerušena. Kritické zhodnocení klinických dat DBS Data z malého vzorku pacientù naznaèují antidepresivní úèinky DBS po stimulaci rùzných oblastí mozku. Množství 136

8 Pøehledné èlánky cílových oblastí stimulace, jež vedou k podobnému úèinku spolu s malým poètem subjektù, však znemožòují èinit jakékoliv jednoznaèné závìry. Poèáteèní zlepšení nálady, které lze pozorovat bezprostøednì po implantaci bez elektrické stimulace, naznaèuje možnost placebo efektu. Nicménì v kontrolovaném paradigmatu (srovnání zapnuto/vypnuto) lze aktivní stimulaci zcela zøetelnì odlišit od neaktivní intervence. Prakticky všichni pacienti mìli diagnostikovánu unipolární depresi, v publikacích je uvádìn pouze jeden pacient s bipolární poruchou I (Malone et al., 2009) a jeden pacient s bipolární poruchou typu II (Mayberg et al., 2005; Lozano et al., 2008). Stimulací vyvolaný pøesmyk do mánie, který se zlepšil po úpravì parametrù, byl zaznamenán právì u pacienta s bipolární poruchou I (Malone et al., 2009) a u dvou pacientù z nìmecké kazuistické série (Bewernick et al., 2010). Již døíve byly publikovány zprávy o sériích suicidií u pacientù úspìšnì léèených DBS pro pohybové poruchy stimulací subthalamických jader. V mezinárodním retrospektivním pøehledu 5311 pacientù s Parkinsonovou nemocí léèených DBS byl nalezený relativní poèet dokonèených sebevražd 0,45 % a sebevražedných pokusù 0,90 % (Voon et al., 2008). Jako rizikové faktory suicidia autoøi oznaèili pooperaèní depresi, anamnézu poruchy kontroly impulzù a nìkteré demografické faktory (svobodný, mladší vìk pøi zaèátku, anamnéza suicidálního pokusu). Jiná retrospektivní analýza souboru 200 pacientù potvrdila jako prediktory suicidia postoperaèní depresi a poruchu kontroly impulzù, avšak už nepotvrdila další demografické nebo klinické charakteristiky (Soulas et al., 2008). Sebevražedné jednání depresivních pacientù s DBS bylo pozorováno po stimulaci rùzných oblastí: dvì dokonaná suicidia a dva pokusy (celkem 40 % ze souboru) po stimulaci subgenuálního cingula (Kennedy et al., 2011), jedna dokonaná sebevražda a jeden pokus (20 %) po stimulaci nucleus accumbens (Bewernick et al., 2010) a nárùst suicidality u dvou pacientù (13,3 %) po stimulaci ventrální capsuly a striata (Malone et al., 2009). Vysoká incidence suicidálního jednání v malém vzorku pacientù zatím zùstává neobjasnìna a mìla by vést ke zvýšené ostražitosti. Neuropsychologické vyšetøení šesti pacientù ze souboru Maybergové prokázalo zlepšení od zahájení studie, které nelze pøièíst antidepresivnímu úèinku (Mayberg et al., 2005; McNeely et al., 2008). Obdobnì žádné negativní úèinky na kognici nebyly nalezeny v souboru pacientù ze studie Maloneho (Malone et al., 2009). PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Kontrolovaná data mohou také odfiltrovat potenciální placebo efekt, jenž doprovází každou novou sofistikovanou terapeutickou intervenci s intenzivním a pravidelným monitorováním. Rovnìž rychlá odpovìï bezprostøednì po implantaci DBS mùže svìdèit pro vliv placeba. Pøi dlouhodobé, mìsíce až roky trvající terapii s pozvolným nástupem úèinku v pøípadì VNS také nelze zcela vylouèit efekt pøirozeného prùbìhu onemocnìní, eventuálnì spontánní remise. Relativnì vysoká incidence suicidálního jednání v souboru pacientù s implantovanou DBS musí vést ke zvýšené opatrnosti. Ze zøejmých dùvodù se invazivní terapeutické metody nikdy nestanou léèbou první volby. Proto je nezbytné pokusit se identifikovat potenciální respondéry, pacienty, kteøí mohou z vagové stimulace nebo hluboké mozkové stimulace profitovat nejvíce. Dalším nezanedbatelným faktorem jsou ekonomické aspekty, vysoké finanèní náklady na poøízení zaøízení. V tomto pøípadì mohou pomoci vyhodnotit reálný pøínos VNS a DBS analýzy nákladù a ziskù. Je také tøeba se zmínit o tom, že nové terapeutické pøístupy pøedkládají i nové etické problémy a dilemata. Kromì tradiènì negativního obrazu psychochirurgie to jsou otázky kapacity udìlování informovaného souhlasu anebo obavy týkající se buï dostupnosti metod, èi naopak možnosti nekontrolovaného zavádìní invazivních stimulaèních metod do psychiatrie. S tím souvisí i zcela nové pole filozofických otázek ohlednì možnosti arteficiální alterace, manipulace nebo kontroly duševních procesù, integrity vlastní osobnosti. Podpoøeno výzkumnými projekty CNS 1M0517, MZ0PCP2005, a GAÈR 309/09/H072. doc. MUDr. Pavel Mohr, PhD Psychiatrické centrum Praha Ústavní Praha 8 mohr@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce pøišlo: Pøijato k publikaci: Závìr Údaje o aplikaci VNS a DBS v léèbì deprese jsou povzbuzující. Zatímco VNS již byla schválena pro léèbu rezistentní deprese (podle názoru mnohých ponìkud pøedèasnì), DBS zatím nadále zùstává experimentální terapií. Hlavním pøínosem obou metod je inovativní pøístup, alternativa k souèasným antidepresivním modalitám, se zajištìnou adherencí. Invazivní stimulaèní metody umožòují pøesné zacílení specifických oblastí mozku, jader a okruhù, které jsou zodpovìdné za etiopatogenezi neuropsychiatrických onemocnìní a mohou tak nahradit tradièní psychochirurgické zákroky. Døíve než dojde k všeobecnému pøijetí a zavádìní tìchto metod do terapeutických algoritmù, je tøeba objasnit nìkolik otázek. Zaprvé k tomu, aby šlo jednoznaènì vyhodnotit všechna pro a proti, je zapotøebí více kontrolovaných dat s vìtší statistickou silou. Pøehled ukazuje, že navzdory zjevným metodologickým problémùm je takový výzkum možný. LITERATURA Andrade P, Noblesse LH, Temel Y, Ackermans L, Lim LW, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V. Neurostimulatory and ablative treatment options in major depressive disorder: a systematic review. Acta Neurochir 2010;152: Aouizerate B, Cuny E, Martin-Guehl C, Guehl D, Amieva H, Benazzouz A, Fabrigoule C, Allard M, Rougier A, Bioulac B, Tignol J, Burbaud P. Deep brain stimulation of the ventral caudate nucleus in the treatment of obsessive-compulsive disorder and major depression. Case Report. J Neurosurg 2004;101: Aouizerate B, Cuny E, Bardinet E, Yelnik J, Martin-Guehl C, Rotge JY, Rougier A, Bioulac B, Tignol J, Mallet L, Burbaud P, Guehl D. Distinct striatal targets in treating obsessive-compulsive disorder and major depression. J Neurosurg 2009;111: Armitage R, Husain M, Hoffmann R, Rush AJ. The effects of vagus nerve stimulation on sleep EEG in depression: a preliminary report. J Psychosom Res 2003;54: Bajbouj M, Merkl A, Schlaepfer TE, Frick C, Zobel A, Maier W, O Keane V, Corcoran C, Adolfsson R, Trimble M, Rau H, Hoff HJ, Padberg F, Müller- Siecheneder F, Audenaert K, van den Abbeele D, Matthews K, Christmas 137

9 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Pøehledné èlánky D, Eljamel S, Heuser I. Two-year outcome of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. J Clin Psychopharm 2010;30: Bareš M, Kopeèek M. Rezistentní deprese úvod do definice a klasifikace. Psychiatrie 2006;10(Suppl. 3): Bareš M, Mohr P, Hendrychová Y, Kopeèek M, Mohapl M. Vagová stimulace (VNS) v léèbì rezistentní depresivní poruchy - 1. rok zkušeností. Psychiatrie 2006;10: Ben-Menachem E, Hamberger A, Hedner T, Hammond EJ, Uthman BM, Slater J, Treig T, Stefan H, Ramsay RE, Wernicke JF. Effects of vagus nerve stimulation on amino acids and other metabolites in the CSF of patients with partial seizures. Epilepsy Res 1995;20: Berlim MT, Turecki G. Definition, assessment, and staging of treatmentresistant refractory major depression: a review of current concepts and methods. Can J Psychiat 2007;52: Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch, A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010;67: Biggio F, Gorini G, Utzeri C, Olla P, Marrosu F, Mocchetti I, Follesa P. Chronic vagus nerve stimulation induces neuronal plasticity in the rat hippocampus. Int J Neuropsychopharmacol 2009;12: Castelli L, Perozzo P, Zibetti M, Crivelli B, Morabito U, Lanotte M, Cossa F, Bergamasco B, Lopiano L. Chronic deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for Parkinson s disease: effects on cognition, mood, anxiety and personality traits. Eur Neurol 2006;55: Conway CR, Sheline YI, Chibnall JT, George MS, Fletcher JW, Mintun MA. Cerebral blood flow changes during vagus nerve stimulation for depression. Psychiatry Res 2006;146: Dorr AE, Debonnel G. Effect of vagus nerve stimulation on serotonergic and noradrenergic transmission. J Pharmacol Exp Ther 2006;318: Elger G, Hoppe C, Falkai P, Rush AJ, Elger CE. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Res 2000;42: Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid J, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Lack of ventral striatal response to positive stimuli in depressed versus normal subjects. Am J Psychiat 2006;163: FDA: pma.cfm?num=p970003s050 (Accessed April 27, 2011). Follesa P, Biggio F, Gorini G, Caria S, Talani G, Dazzi L, Puligheddu M, Marrosu F, Biggio G. Vagus nerve stimulation increases norepinephrine concentration and the gene expression of BDNF and bfgf in the rat brain. Brain Res 2007;1179: Gabriëls L, Cosyns P, Nuttin B. Deep brain stimulation in treatmentrefractory major depression: preliminary results in three patients. Eur Psychiat 2007;22(Suppl 1):264. George MS, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, Husain MM, Lisanby S, Burt T, Goldman J, Ballenger JC. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol Psychiatry 2000;47: George MS, Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, Brannan SK, Davis SM, Howland R, Kling MA, Moreno F, Rittberg B, Dunner D, Schwartz T, Carpenter L, Burke M, Ninan P, Goodnick P. A one-year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression. Biol Psychiat 2005;58: Gorwood P. Neurobiological mechanisms of anhedonia. Dialogues Clin Neurosci 2008;10: Greenberg BD, Rezai AR. Mechanisms and the current state of deep brain stimulation in neuropsychiatry. CNS Spectr 2003;8: Harden CL, Pulver MC, Ravdin LD, Nikolov B, Halper JP, Labar DR. A pilot study of mood in epilepsy patients treated with vagus nerve stimulation. Epilepsy Behav 2000;1: Hardesty DE, Sackeim HA. Deep brain stimulation in movement and psychiatric disorders. Biol Psychiat 2007;61: Hauptman JS, DeSalles AAF, Espinoza R, Sedrak M, Ishida W: Potential surgical targets for deep brain stimulation in treatment-resistant depression. Neurosurg Focus 2008;25:E3. Henry TR, Bakay RA, Votaw JR, Pennell PB, Epstein CM, Faber TL, Grafton ST, Hoffman JM: Brain blood flow alterations induced by therapeutic vagus nerve stimulation in partial epilepsy. I. Acute effects at high and low levels of stimulation. Epilepsia 1998;39: Henry TR. Therapeutic mechanisms of vagus nerve stimulation. Neurology 2002;59(Suppl 4):3-14. Howland RH, Shutt LS, Berman SR, Spotts CR, Denko T. The emerging use of technology for the treatment of depression and other neuropsychiatric disorders. Ann Clin Psychiatry 2011;23: Husain MM, Stegman D, Trevino K. Pregnancy and delivery while receiving vagus nerve stimulation for the treatment of major depression: a case report. Ann Gen Psychiatry 2005;4:16. Jarema M. A few facts from the history of selected biological treatment methods in psychiatry. Neuroendocrinol Lett 2008;29(Suppl. 1):5-9. Jiménez F, Velasco F, Salin-Pascual R, Hernández JA, Velasco M, Criales JL, Nicolini H. A patient with a resistant major depression disorder treated with deep brain stimulation in the inferior thalamic peduncle. Neurosurgery 2005;57: Jiménez F, Velasco F, Salin-Pascual R, Velasco M, Nicolini H,Velasco AL, Castro G. Neuromodulation of the inferior thalamic peduncle for major depression and obsessive compulsive disorder. Acta Neurochir 2007;97(Pt 2): Johansen-Berg H, Gutman DA, Behrens TE, Matthews PM, Rushworth MF, Katz E, Lozano AM, Mayberg HS. Anatomical connectivity of the subgenual cingulate region targeted with deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Cereb Cortex 2008;18: Kennedy SH, Giacobbe P, Rizvi SJ, Placenza FM, Nishikawa Y, Mayberg HS, Lozano AM. Deep brain stimulation for treatment-rezistant depression: follow-up after 3 to 6 years. Am J Psychiatry 2011; Feb 1 [Epub ahead of print]. Kosel M, Sturm V, Frick C, Lenartz D, Zeidler G, Brodesser D, Schlaepfer TE. Mood improvement after deep brain stimulation of the internal globus pallidus for tardive dyskinesia in a patient suffering from major depression. J Psychiat Res 2007;41: Kosel M, Brockmann H, Frick C, Zobel A, Schlaepfer TE. Chronic vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression increases regional cerebral flow in the dorsolateral prefrontal cortex. Psychiatry Res 2011;191: Krahl SE, Clark KB, Smith DC, Browning RA. Locus coeruleus lesions suppress the seizure-attenuating effects of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1998;39: Kuhn J, Gaebel W, Klosterkoetter J, Woopen C. Deep brain stimulation as a new therapeutic approach in therapy-resistant mental disorders: ethical aspects of investigational treatment. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2009;259(Suppl 2): Lang UE, Bajbouj M, Gallinat J, Hellweg R. Brain-derived neurotrophic factor serum concentrations in depressive patients during vagus nerve stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation. Psychopharmacology 2006;187: Lozano AM, Mayberg HS, Giacobbe P, Hamani C, Craddock RC, Kennedy SH. Subcallosal cingulate gyrus deep brain stimulation for treatmentresistant depression. Biol Psychiat 2008;64: Malone DA, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Price LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment resistant depression. Biol Psychiat 2009;65: Malone DA Jr. Use of deep brain stimulation in treatment-resistant depression. Cleve Clin J Med 2010;77(Suppl 3):S77-S80. Manta S, Dong J, Debonnel G, Blier P: Enhancement of the function of rat serotonin and norepinephrine neurons by sustained vagus nerve stimulation. J Psychiatry Neurosci 2009;34: Marangell LB, Martinez M, Jurdi RA, Zboyan H. Neurostimulation therapies in depression: a review of new modalities. Acta Psychiat Scand 2007;116: Marangell LB, Suppes T, Zboyan HA, Prashad SJ, Fischer G, Snow D, Sureddi S, Allen JC. A 1-year pilot study of vagus nerve stimulation in treatment-resistant rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008;69: Mathew SJ. Treatment-resistant depression: recent developments and future directions. Depress Anxiety 2008;25: Mayberg HS. Targeted electrode-based modulation of neural circuits for depression. J Clin Invest 2009;119:

10 Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatmentresistant depression. Neuron 2005;45: McIntyre CC, Savasta M, Kerkerian-Le Goff L, Vitek JL. Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clin Neurophysiol 2004;115: McNeely HE, Mayberg HS, Lozano AM, Kennedy SH. Neuropsychological impact of Cg25 deep brain stimulation for treatment-resistant depression: preliminary results over 12 months. J Nerv Ment Dis 2008;196: Mohr P. Deep brain stimulation in psychiatry. Neuro Endocrinol Lett 2008;29(Suppl 1): Mohr P, Rodriguez M, Slavickova A, Hanka J. The application of Vagus Nerve Stimulation (VNS) and Deep Brain Stimulation (DBS) in depression. Neuropsychobiology 2011;64: Nahas Z, Marangell LB, Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, Lisanby SH, Martinez JM, George MS. Two-year outcome of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. J Clin Psychiat 2005;66: Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I: Bilateral epidural prefrontal cortical stimulation for treatmentresistant depression. Biol Psychiatry 2010;67: Nemeroff CB, Mayberg HS, Krahl SE, McNamara J, Frazer A, Henry TR, George MS, Charney DS, Brannan SK. VNS therapy in treatment-resistant depression: clinical evidence and putative neurobiological mechanisms. Neuropsychopharmacology 2006;31: Nestler EJ, Carlezon WA Jr. The mesolimbic dopamine reward circuit in depression. Biol Psychiat 2006;59: Nierenberg AA, Alpert JE, Gardner-Schuster EE, Seay S, Mischoulon D. Vagus nerve stimulation: 2-year outcomes for bipolar versus unipolar treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2008;64: Ondicova K, Pecenak J, Mravec B. The role of the vagus nerve in depression. Neuro Endocrinol Lett 2010;31: Perlmutter JS, Mink JW. Deep brain stimulation. Annu Rev Neurosci 2006;29: Pøikryl R, Kašpárek T. Hluboká mozková stimulace a její využití v léèbì deprese. ÈS Psychiatrie 2010;106: Rauch SL. Neuroimaging and neurocircuitry models pertaining to the neurosurgical treatment of psychiatric disorders. Neurosurg Clin N Am 2003;14: Rush AJ, George MS, Sackeim HA, Marangell LB, Husain MM, Giller C, Nahas Z, Haines S, Simpson RK Jr, Goodman R. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depressions: a multicenter study. Biol Psychiat 2000;47: Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, George MS, Brannan SK, Davis SM, Howland R, Kling MA, Rittberg BR, Burke WJ, Rapaport MH, Zajecka J, Nierenberg AA, Husain MM, Ginsberg D, Cooke RG. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiat 2005a;58: Rush AJ, Sackeim HA, Marangell LB, George MS, Brannan SK, Davis SM, Lavori P, Howland R, Kling MA, Rittberg B, Carpenter L, Ninan P, Moreno F, Schwartz T, Conway C, Burke M, Barry JJ. Effects of 12 months of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Biol Psychiat 2005b;58: Rush AJ, Siefert SE. Clinical issues in considering vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression. Exp Neurol 2009;219: Sackeim HA, Rush AJ, George MS, Marangell LB, Husain MM, Nahas Z, Johnson CR, Seidman S, Giller C, Haines S, Simpson RK Jr, Goodman RR. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacol 2001a;25: Sackeim HA, Keilp JG, Rush AJ, George MS, Marangell LB, Dormer JS, Burt T, Lisanby SH, Husain M, Cullum CM, Oliver N, Zboyan H. The effects of vagus nerve stimulation on cognitive performance in patients with treatment-resistant depression. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001b;14: Sartorius A, Kiening KL, Kirsch P, von Gall CC, Haberkorn U, Unterberg AW, Henn FA, Meyer-Lindenberg A. Remission of major depression under deep brain stimulation of the lateral habenula in a therapy-refractory patient. Biol Psychiatry 2010;67:e9-e11. Schachter SC, Schmidt D. Vagus nerve stimulation, ed 3., London & New York, Martin Dunitz, Schlaepfer TE, Frick C, Zobel A, Maier W, Heuser I, Bajbouj M, O Keane V, Corcoran C, Adolfsson R, Trimble M, Rau H, Hoff HJ, Padberg F, Müller-Siecheneder F, Audenaert K, Van den Abbeele D, Stanga Z, Hasdemir M. Vagus nerve stimulation for depression: efficacy and safety in a European study. Psychol Med 2008a;38: Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacol 2008b;33: Souery D, Papakostas GI, Trivedi MH. Treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2006;67(Suppl 6): Soulas T, Gurruchaga J-M, Palfi S, Cesaro P, Nguyen J-P, Fenolon G. Attempted and completed suicides after subthalamic nucleus stimulation for Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Neuropsychiatry 2008;79: Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Functional neuroanatomical substrates of altered reward processing in major depressive disorder revealed by a dopaminergic probe. Arch Gen Psychiat 2005;62: Voon V, Krack P, Lang AE, Lozano AM, Dujardin K, Schüpbach M, D Ambrosia J, Thobois S, Tamma F, Herzog J, Speelman JD, Samanta J, Kubu C, Rossignol H, Poon Y-Y, Saint-Cyr JA, Ardouin C., Moro E. A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson disease. Brain 2008;131: Walker BR, Easton A, Gale K. Regulation of limbic motor seizures by GABA and glutamate transmission in nucleus tractus solitarius. Epilepsia 1999;40: Wang X, Chang C, Geng N, Li N, Wang J, Ma J, Xue W, Zhao W, Wu H, Wang P, Gao G. Long-term effects of bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on depression in patients with Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15: Zobel A, Joe A, Freymann N, Clusmann H, Schramm J, Reinhardt M, Biersack HJ, Maier W, Broich K. Changes in regional cerebral blood flow by therapeutic vagus nerve stimulation in depression: an exploratory approach. Psychiatry Res 2005;139: