DISEMINOVANÝ NÁDOR NEZNÁMÉ PRIMÁRNÍ LOKALIZACE (PRIMUM IGNOTUM)

DISEMINOVANÝ NÁDOR NEZNÁMÉ PRIMÁRNÍ LOKALIZACE (PRIMUM IGNOTUM) EPIDEMIOLOGIE Současná incidence tohoto onemocnění u mužů je 6,1/100 000 k světovému standardu 3,8/100 000 a u žen 6,4/100 000 k světovému standardu 2,7/100 000. VŠEOBECNÉ INFORMACE Nádory neznámého prima představují heterogenní skupinu onemocnění, manifestující se prvotně metastatickým postižením. Jde o histologicky verifikované diseminované nádorové onemocnění, jehož primární lokalizaci se nedaří v době diagnózy určit navzdory provedeným vyšetřením. Při pitvě se nezjistí origo u 20-50% pacientů. Představují 3-5% (dle některých pramenů 5-10%) všech malignit. Mnohočetné metastatické postižení má více než 50% nemocných. Nejčastějšími místy postižení jsou játra, plíce, kosti a lymfatické uzliny. Diseminované nádory neznámého prima postihují stejně muže i ženy, typicky v šesté dekádě života. Patří mezi deset nejčastějších typů nádorového onemocnění a mezi čtyři nejčastější příčiny úmrtí na nádor u obou pohlaví. Diferenciálně diagnosticky je třeba vždy vyloučit potenciálně kurabilní onemocnění, jako jsou germinativní tumory, ovariální tumory, lymfomy, karcinom prsu a tumory štítné žlázy. neužívá. TNM klasifikace ani staging se u diseminovaných nádorů neznámé primární lokalizace HISTOLOGIE Histologické ověření: Punkční biopsie Excize Exstirpace Aspirace tenkou jehlou (cytologie) Ke kvalitnímu histologickému vyšetření je třeba zajistit adekvátní vzorek tkáně, o jeho dostatečnosti je třeba se vždy poradit s vyšetřujícím patologem, eventuálně zajistit nový odběr. Histologické subtypy: Histologický typ určený rutinním vyšetřením světelným mikroskopem 1. Dobře diferencovaný a středně diferencovaný adenokarcinom (60%) 2. Špatně diferencovaný karcinom a adenokarcinom (30%) 3. Spinocelulární (squamózní) karcinom (5%) 4. Špatně diferencovaný maligní nádor (5%) 5. Karcinom s neuroendokrinní diferenciací Imunohistochemie: Má být rutinním vyšetřením, zejména u nízce diferencovaných tumorů. Vyšetřuje se pomocí mono- a polyklonálních protilátek, např. NSE, PSA, CLA, keratin, desmin, vimentin, neurofilamenta, ER/PR, HER-2/Neu, AFP, CEA, protein S-100, chromogranin, c-kit-cd 117, hcg, AFP, cytokeratiny CK 7, CK 20 apod. v tumoru. Elektronová mikroskopie: málo dostupná, výjimečně při nejasných nálezech. Molekulární diagnostika (cytogenetika): užití limitované, např. u některých hematoonkologických onemocnění, Ewingova sarkomu, germ-cell tumorů. 1

PROGNÓZA Obecně je prognóza pacientů s nádorem neznámého prima špatná. Medián je v literatuře udáván 6-9 měsíců pro skupinu jako celek. Některé formy postižení jsou však příznivější a nemocní přežívají déle. Prognosticky příznivé faktory jsou: špatně diferencovaný karcinom se středočárovou distribucí, ženy s papilárním adenokarcinomem peritoneální dutiny, ženy s adenokarcinomem postihujícím pouze axilární lymfatické uzliny, squamózní karcinom postihující krční lymfatické uzliny a squamózní karcinom postihující tříselné uzliny. Jako nepříznivé prognostické faktory jsou udávány: mužské pohlaví, histologie adenoca, mnohočetné postižení a postižení jater. VYŠETŘOVACÍ METODY Základní: Anamnéza včetně prodělaných biopsií, malignit, odstranění lézí, spontánní regrese. Kompletní fyzikální vyšetření. Laboratorní vyšetření KO+diff, biochemie, moč + sediment. Nádorové markery v séru (TM) beta-hcg, AFP, CA-125, CA 15-3, PSA. Častá bývá nespecifická elevace CEA, CA 19-9, CA 125 a CA 15-3 u většiny nádorů neznámého origa, lze je však využít k monitoraci průběhu onemocnění a odpovědi na léčbu. Hemokult. Rtg plic, CT břicha a pánve (detekuje primum ve 30-35%). Gynekologické vyšetření u žen. PET odborníky je spíše doporučován, zejména u spinoca krčních uzlin odhalí origo až v 1/3 případů, dále velmi vhodné při zvažování lokoregionální terapie k vyloučení rozsáhlé generalizace onemocnění. Endoskopická vyšetření dle kliniky, přítomných symptomů: Panendoskopie ORL oblasti u solitárního postižení krčních uzlin. Bronchoskopie postižení hrudníku nebo supraklavikulárních uzlin. GFS, kolonoskopie břišní symptomatologie a/nebo pozitivní hemokult. Cystoskopie postižení retroperitonea, tříselných uzlin. Doplňující: dle histologie a formy postižení, viz dále v textu. OBECNÝ PRINCIP TERAPIE SOLITÁRNÍ POSTIŽENÍ Chirurgie (resekce, exstirpace, disekce apod) a/nebo radioterapie Zvážit chemoterapii (sekvenčně nebo konkomitantně s RT) MNOHOČETNÉ POSTIŽENÍ Léčba má být vždy zvážena individuálně dle celkového stavu pacienta a přítomných symptomů. Rozhodujeme se na základě histologie, charakteru a rozsahu postižení. Systémová chemoterapie individuálně u symptomatických pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-2), nebo u asymptomatických nemocných s agresivním tumorem. Hormonoterapie ca prsu, ca prostaty, paliativně v léčbě kachexie a anorexie, pokud nejsou kontraindikace, lze užít např. megestrolacetát. Paliativní analgetická radioterapie. Symptomatická terapie. Psychosociální podpora samotný fakt neznámého origa působí pacientům velký stres zhoršující akceptování diagnózy a léčebných možností. 2

JEDNOTLIVÉ FORMY POSTIŽENÍ DLE HISTOLOGIE, JEJICH DIAGNOSTIKA A LÉČBA ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ MALIGNÍ NÁDOR NEZNÁMÉHO PRIMA Asi 5% všech pacientů s nádory neznámého prima. Nejčastěji jde o non-hodgkinský lymfom (35-65%), má pozitivní CLA, dále jsou to karcinomy, zbytek (méně než 15%) dohromady sarkom + melanom. Důraz na histologické vyšetření. ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ KARCINOM A ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ ADENOKARCINOM NEZNÁMÉHO PRIMA Tvoří asi 30% všech nádorů neznámého prima. Asi 1/3 má rysy adenoca (špatně diferencovaný adenoca). Někteří pacienti mají extrémně chemosenzitivní onemocnění. Vyloučit je třeba NHL, může se jednat o sarkom, thymom, thymický karcinom, melanom, neuroektodermální tumor. Pacienti bývají mladší ve srovnání se skupinou dobře diferencovaného adenoca, v anamnéze bývá extrémně rychlá progrese symptomů (často méně než 30 dní), predominantně bývají postiženy periferní lymfatické uzliny, mediastinum a retroperitoneum. Vyšetření: Základní + CT hrudníku (u všech), břicha + pánve, NSE, hcg, AFP, dále vhodné CEA, CA 19-9, CA 15-3 pro monitoraci léčby, ne pro diagnózu. PET. Ženy: ER/PR, HER-2/Neu u postižení axilárních a supraklavikulárních lymfatických uzlin, mammografie, při negativitě sono prsou, event MRI prsou, gynekologické vyšetření. Muži: věk nad 40 let PSA, sono varlat zvážit u postižení mediastina a retroperitonea (do 65 let). Symptomy řízená endoskopie, cystoskopie u postižení RP a peritonea, kolonoskopie u jaterních metastáz. Scinti skeletu + cílené rtg snímky. Terapie dle lokalizace postižení Hlava a krk dle příslušného protokolu. Supraklavikulární lymfatické uzliny jednostranné i oboustranné postižení RT +- CHT. Axilární lymfatické uzliny Ženy: léčba dle protokolu ca prsu st. II. Muži: disekce axily +- RT axily při extrakapsulárním šíření +- CHT. Mediastinum dle NCCN léčba dle věku pacienta Věk méně než 40 let léčit jako neseminom špatné prognózy. Věk 40-50 let léčit jako neseminom špatné prognózy nebo jako nemalobuněčný karcinom plic. Věk 50 let a více léčit jako nemalobuněčný karcinom plic. Plíce symptomatická terapie, zvážit CHT (PS 0-2) Pleurální výpotek vyloučit mezoteliom, zvážit lokální léčbu, ER/PR pozitivní léčit jako ca prsu, ostatní symptomatická terapie +- CHT (PS 0-2), může vést k výrazné úlevě od symptomů. Peritoneum s rysy ovariálního ca a negativní pro hepatocelulární ca léčit dle protokolu pro ovariální karcinom st. III dle FIGO. Retroperitoneum Histologie germ-cell léčit jako neseminom špatné prognózy. Non-germ-cell histologie chirurgie a/nebo RT, selektovaně CHT. Tříselné lymfatické uzliny 3

Jednostranné disekce, pokud 2 a více pozitivní, nebo extrakapsulární šíření, zvážit RT, +- CHT. Oboustranné bilat. disekce, ostatní idem jednostranné postižení. Játra Neresekabilní léčit jako diseminované onemocnění, zvážit lokoregionální léčbu. Resekabilní nejsou-li kontraindikace, chirurgická resekce +- CHT. Skelet izolované léze, hrozící fraktura zvážit chirurgii (dobrý PS) a/nebo RT. Mozek dle protokolu pro mozkové tumory. Diseminované onemocnění, mnohočetné léze symptomatická terapie, CHT individuálně. Je-li v rámci tohoto postižení infiltrace mediastina u mladých mužů, léčit dle protokolu pro testikulární tumory. Chemoterapie Na bázi DDP, kombinace s etoposidem. Nová cytostatika (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, irinotecan) v této skupině pacientů po vyloučení specificky léčitelných onemocnění výrazně zlepšují klinický benefit a. Pozn. Extragonadální germ-cell syndrom Plně vyjádřený syndrom má tyto charakteristiky: Mladí muži pod 50 let, mediastinální nebo retroperitoneální masa tumoru nebo mnohočetná plicní ložiska, s nebo bez elevace hcg, AFP v séru, krátký interval symptomů (méně než 3 měsíce), dobrá odpověď na chemoterapii nebo radioterapii. Všechny charakteristiky splněny vzácně, postačí 2. Vzácně mohou být postiženy i ženy. Léčba CHT s DDP jako pokročilý neseminom. ADENOKARCINOM DOBŘE A STŘEDNĚ DIFERENCOVANÝ NEZNÁMÉHO ORIGA Nejčastější typ (60%), typicky starší pacienti, mnohočetné postižení (predominantně lymfatické uzliny, játra, plíce, skelet), primum se najde pouze u 15-20% vyšetřených pacientů, při pitvě v 70-80% (nejčastěji plíce a pankreas, dále žaludek, tlusté střevo, játra), vzácně v této skupině jde o ca prsu, prostaty a ovarií. Tato skupina má velmi špatnou prognózu, medián 3-4 měsíce, špatný PS v době diagnózy. Léčebné výsledky v této skupině zlepšuje podání nových cytostatik. Vyšetření: jako u pacientů se špatně diferencovaným karcinomem neznámého origa. Léčba: Skupina pacientů s adenoca neznámého origa zahrnuje několik klinicky definovaných jednotek (podskupin), kde může být podána specifická léčba. Peritoneální karcinomatóza u žen, tzv. Multifokální extraovariální karcinom, nebo Peritoneální papilární seriózní karcinom. Klinicky karcinomatóza peritonea + ascites, není nalezen primární tu ovaria, laboratorně elevace CA- 125. Histologicky papilární seriózní adenoca nebo psammomatózní tělíska. Léčba dle protokolu pro ovariální ca st. III dle FIGO, tj. chirurgická cytoredukce + CHT (paklitaxel + CBDCA), prognóza jako ovariální ca identického stádia. Ženy s metastázami do axilárních lymfatických uzlin. U těchto pacientek je doporučena léčba pro II. st. ca prsu, doporučuje se radikální modifikovaná mastektomie i při negativní mamografii, okultní ložisko ca se najde ve 44-80%, alternativou může být RT prsu po axilární disekci, je možná neoadjuvantní i adjuvantní chemoterapie jako u ca prsu, prognóza identická s prognózou pacientek II. stádia ca prsu. Muži s pravděpodobným karcinomem prostaty 4

Je-li pozitivní PSA v séru nebo tumoru, léčit hormonoterapií i při nejednoznačné histologii. Osteoplastické kostní metastázy léčit empirickou hormonoterapií bez ohledu na PSA. SQUAMÓZNÍ KARCINOM NEZNÁMÉHO ORIGA Přibližně 5% všech nádorů neznámého prima. Efektivní terapie je známa pro určité klinické syndromy (asi 90% pacientů) je důležité adekvátní vyšetření. Squamózní karcinom postihující krční a supraklavikulární uzliny Krční uzliny jsou nejčastějším místem postižení, pacienti středního nebo staršího věku, v anamnéze abúzus alkoholu a cigaret. Horní nebo střední krční lymfatické uzliny origo lze předpokládat hlava + krk, vyšetření orofarynx, hypofarynx, nasopharynx, larynx, horní ezofagoskopie, direktní endoskopie + biopsie suspektních ložisek, CT krku, PET často odhalí primum. Léčba: lokální léčba, 30-40% dlouholeté bez známek nemoci, radikální krční disekce nebo high-dose RT, nebo kombinace obou, +- CHT konkomitantně s RT. Ozařovací pole krk + oblast nasopharyngu, oropharyngu a hypopharyngu. Role konkomitantní CHT/RT je považována za standardní v léčbě pokročilého tu hlavy a krku a je vhodná také u pacientů s neznámým primárním ložiskem. Režim s platinou nebo paklitaxelem. Dolní krční nebo supraklavikulární lymfatické uzliny nejčastěji jde o primární plicní tumor, bronchoskopie, RTG hrudníku, ORL vyšetření. Léčba: agresivní lokální terapie RT (10-15% dlouhodobé bez známek onemocnění) +- CHT (PS 0-2), sekvenčně nebo konkomitantně. Squamózní karcinom postihující inquinální lymfatické uzliny Origo může být nalezeno v genitální nebo anorektální oblasti, pečlivé vyšetření vulvy, vaginy, cervixu u žen, penisu a skrota u mužů + biopsie suspektních nálezů, DRE + anoskopie, cytologie moči event cystoskopie, CT břicha + pánve. 50% pacientů má histologii špatně diferencovaný karcinom. Primum nenalezeno unilaterální postižení jednostranná disekce uzlin + RT (pokud 2 a více uzlin pozitivních, nebo extrakapsulární šíření), +- CHT adjuvantní nebo neoadjuvantní. Oboustranné postižení bilaterální disekce uzlin, ostatní jako jednostranné postižení. Squamózní karcinom metastazující do jiných oblastí Většinou jde o okultní karcinom plic, vyšetření CT hrudníku + bronchoskopie. Léčba: CHT nemalobuněčný plicní ca u pacientů v dobrém celkovém stavu. Vzácně jde o primární tu hlavy a krku, ezofagu, anu nebo kůže. CAVE! Špatně diferencovaný squamózní ca má být pečlivě vyšetřen, zejména u mladých pacientů, nekuřáků, s netypickým meta postižením. Důraz na histologické vyšetření, při nejasné diagnóze léčit jako špatně diferencovaný karcinom. Ostatní formy lokalizovaného postižení Axilární lymfatické uzliny CT hrudníku, pokud izolované postižení, léčba axilární disekce +- RT (2 nebo více uzlin pozitivních nebo extrakapsulární šíření),+- CHT. Skelet scinti + cílené rtg snímky, izolované léze, hrozící fraktura zvážit chirurgii a/nebo RT, mnohočetné léze symptomatická terapie, individuálně CHT. Mediastinum léčit jako nemalobuněčný ca plic. Mnohočetná plicní ložiska, pleurální výpotek symptomatická terapie, CHT (PS 0-2). Mozek dle protokolu pro mozkové tumory. Mnohočetná diseminace symptomatická terapie, individuálně CHT. 5

NEUROENDOKRINNÍ KARCINOM NEZNÁMÉHO ORIGA Incidence není známa, většina má známé origo. a) Neuroendokrinní tumor určený specifický typ (karcinoid, feochromocytom apod) léčba dle protokolu. b) Neuroendokrinní tumor, blíže neurčený vyšetření CT hrudníku + břicha + pánve, scinti skeletu, octreotidový scan, PET. Low grade neuroendokrinní karcinom Vzácně bez primárního ložiska, meta v játrech a/nebo kostech, někdy syndrom z nadprodukce bioaktivních substancí. Primum může být v.tenkém střevě, rektu, pankreatu nebo bronchu. Klinicky pomalu progreduje (roky). Léčba: Supraklavikulární, axilární lymfatické uzliny- jednostranné chirurgie a/nebo RT, oboustranné symptomatická terapie, CHT (PS 0-2), zvážit oktreotid (hormonálně aktivní tu nebo pozitivní oktreotidový scan). Mediastinum RT + CHT sekvenčně nebo konkomitantně. Plíce dle protokolu pro plicní neuroendokrinní tumory. Játra-resekabilní chirurgická resekce, neresekabilní léčba endokrinopatie, regionální terapie (resekce mts, embolizace jaterní tepny, kryoterapie, RFA). Skelet oktreotid, RT +- CHT u symptomatických. Diseminované onemocnění symptomatická terapie, oktreotid, individuálně CHT (streptozotocin, 5-FU, doxorubicin), viz protokol pro karcinoid. Malobuněčný karcinom U kuřáků a této histologie bývají origem plíce, vyšetření CT hrudníku, bronchoskopie, PET, NSE. Primární tumor nalezen léčit dle protokolu pro malobuněčný plicní karcinom. Primární tumor nenalezen chemosenzitivní onemocnění, CHT paklitaxel/cbdca/orální etoposid, někteří dlouhodobé, vzácně solitární postižení resekce a/nebo RT, zvážit CHT. Léčba jednotlivých forem: LU supraklavikulární, axilární jednostranné RT + CHT, oboustranné CHT. Mediastinum RT + CHT. Játra CHT nebo regionální terapie. Skelet RT + CHT. Diseminované onemocnění CHT paklitaxel/cbdca/orální etoposid, chemosenzitivní onemocnění, někteří dlouhodobé. Špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom Asi 10% špatně diferencovaných karcinomů, pozitivní NSE, chromogranin a/nebo synaptophysin. Klinicky high-grade tumor, mnohočetné MTS. Léčba jednotlivých forem: LU supraklavikulární, axilární jednostranné RT + CHT, jednostranný axilární anaplastický tumor lze léčit chirurgicky, bilaterální postižení CHT. Mediastinum RT + CHT. Játra CHT nebo regionální léčba. Skelet RT + CHT. Diseminované onemocnění CHT paclitaxel/cbdca/orální etoposid, vysoce chemosenzitivní, RR 50-70%, CR více než 25%, dlouhodobé 10-15%. 6

Obecné poznámky: Izolované postižení 1 ložiskem nádoru neznámého origa (1 skupina uzlin, 1 ložisko tumoru) - Může dojít ke klinické i patologické záměně se vzácným typem nádoru, který napodobuje metastatické onemocnění, např. nádor z Merkelových buněk, kožní adnexální tumory, také sarkomy, melanomy nebo lymfomy. - Při izolovaném postižení jater, mozku, podkoží, kostí, střeva apod jde většinou o diseminovaný nádor, s mnoha přítomnými, ale nedetekovanými ložisky. Melanom a amelanotický melanom neznámého prima - Izolované postižení lokální terapie (resekce +- radioterapie) - Mnohočetné postižení chemoterapie na bázi DDP (v případě amelanotického melanomu bývá překvapivě dobrá odpověď, někteří dlouhodobé ). CHEMOTERAPIE Asi 90% pacientů s adenokarcinomem dobře nebo středně diferencovaným neznámého origa a asi 80% pacientů se špatně diferencovaným karcinomem nespadá do známé prognosticky příznivé skupiny nebo skupiny specificky léčitelné. V minulosti podávaná chemoterapie měla u těchto pacientů malé procento objektivních odpovědí, velmi vzácné kompletní remise a velmi vzácně pacienti dlouhodobě přežívali. Léčebné odpovědi na single-agent cytostatika podávaná ve studiích byly následující: 5-FU 0-16%, DDP RR 19%, ostatní (MTX, ADM, mitomycin C, VCR) RR 0-16%. Dále byly užívány kombinace FAM s metotrexátem a 5-FU/leukovorin u jaterních meta, odpovědi mezi 8 do 39% (CR méně než 1%, medián 4-15 měsíců, vzácně 2 roky, nad 3 roky vůbec nebylo zaznamenáno). V 90. letech se objevuje kombinovaná chemoterapie na bázi DDP, přidání DDP k ADM výsledky nezlepšilo. Od r. 1995 provedla the Minnie Pearl Cancer Research Network 5 sekvenčních prospektivních studií fáze II se zařazením nových cytostatik paklitaxelu, docetaxelu, gemcitabinu, irinotecanu do I. linie léčby diseminovaného nádoru neznámého prima. Celkem bylo zařazeno 396 pacientů, nespadajících do žádné specificky léčitelné skupiny. RR 30% (107/353 hodnotitelných pacientů), z toho 85 (94%) PR + 22 (6%) CR, medián 9,1 měs, s dosahovaným dlouhodobým m viz dále. Toxicita střední, zejména myelosuprese, 8 (2%) úmrtí v souvislosti s léčbou. Bylo provedeno review retrospektivních studií, celkem vyhodnoceno 31 419 pacientů, po vyřazení pacientů s dobrou prognózou nebo indolentním onemocněním zůstal soubor 25 890 pacientů, kde byl medián 6 měsíců, 1-leté 20%, 5-leté 5%. Srovnáním historických kontrol a prospektivních studií provedených s novými cytostatiky skupinou Minnie Pearl Research Network u pacientů s relativně nepříznivými prognostickými známkami lze říci, že nové chemoterapeutické režimy prodlužují těchto pacientů. Dlouhodobé 396 pacientů léčených novými cytostatiky v 1, 2, 3, 5 a 8 letech je 38%, 19%, 12%, 8% a 6%. 2-leté je srovnatelné s 1- letým m historických kontrol. Není signifikantní rozdíl v délce u jednotlivých použitých cytostatik. V pracích několika dalších skupin byl dosažen podobný medián, dlouhodobé výsledky zatím nebyly zveřejněny. NCCN guidelines 2009 na základě těchto dat doporučuje jako standardní léčbu pro tuto skupinu pacientů s nádorem neznámého origa, v dobrém celkovém stavu, chemoterapii jednou z novějších kombinací cytostatik (viz přehled režimů). 7

Tabulka: Nádory neznámého prima: Přehled podle histologie, rozsahu vyšetření a terapie jednotlivých podskupin. přepracováno dle de Vita, 2008 Histologie ADENOCA (dobře nebo středně. diferencovaný) Doplňující vyšetření CT břicha, hrudníku PET Muži PSA v séru Ženy MG CA 125 CA 15-3 další vyšetření dle příznaků postižení krčních uzlin, panendoskopie PET Histologie Podskupiny Léčba Prognóza Muži: PSA Ženy: ER, PR genetické vyš. 1. Ženy: postižení axilárních uzlin b 2. Ženy: peritoneální karcinomatóza b 3. Muži: plastické kostní mts, vysoké PSA v séru, nebo + průkaz PSA v buňkách tumoru 4. solitární metastatické postižení b 5. ostatní skupiny (viz text) 1. krční adenopatie nasopharyngeální ca (pozit. EBVgeny PCR) 1. jako primární ca prsu 2. chirurg. cytoredukce + chemoterapie 3. hormonoterapie pro ca prostaty 4. disekce lymfatických uzlin, RT 5. chemoterapie s novými cytostatiky RT, disekce LU, chemoterapie Zlepšení při specifické léčbě Zlepšení 5-leté 25-50% SQUAMÓZNÍ CA supraklavikulár ní uzliny, bronchoskopie PET postižení inguin. uzlin, vyš. pánve, rekta, anoskopie, PET. 2. supraklavikulární 3. inguinální adenopatie RT, CHT Disekce inguinál. uzlin, RT, CHT 5-leté 5 15% 5-leté 15 20% 8

Histologie ŠPATNĚ DIFER. CA, ŠPATNĚ DIFER. ADENOCA Doplňující vyšetření CT hrudníku, břicha, hcg v séru, AFP PET další vyšetření podle příznaků Histologie Podskupiny Léčba Prognóza Imunohistochemie Elektronová mikroskopie, genetické vyš. 1. Atypický germ-cell tu (identifikov. pouze abnormalitami 12. chromozomu) 2. Extragonadální germ-cell syndrom (2 kritéria) 3. Predominantní lokalizace tu v RP, periferních uzlinách 4. Gastrointestinální stromální tumory (CD 117 pozitivní) 5. ostatní skupiny (viz text) 1. léčba pro germinativní tumory 40 50% kurabilních 2. DDP/VP zlepšení, 10 20% vyléčeno 3. nová cytostatika Zlepšení 4. imatinib Zlepšení 5. nová. cytostatika Zlepšení NEUROENDOKRINNÍ CA CT hrudníku, břicha Imunoperox idázová reakce 1. Low-grade 1. jako pokročilý karcinoid Elektronová 2. Malobuněčný ca mikroskopie 3. Špatně diferencovaný 2, 3. Paclitaxel- CBDCA etoposid nebo DDP/VP Indolentní, dlouhé Vysoké procento léčebných odpovědí, zlepšení, vzácně kurabilní b Může být také histologie špatně diferencovaný karcinom, léčba a léčebné výsledky jsou podobné. 9

REŽIMY CHEMOTERAPIE Podle histologického typu: ADENO CA: - Paclitaxel +CBDCA, paclitaxel + CBDCA+ orální VP-16 - Docetaxel + CBDCA - Gemcitabin + DDP - Gemcitabin + docetaxel Ostatní spektrum režimů voleno vždy s ohledem na předpokládané primum: - FU/FA - CMF - CAP - MONOTERAPIE FU - BEP - VAC (minimální toxicita, vhodné pro mts postižení měkkých tkání) SPINO CA: při postižení uzlin na krku a v nadklíčcích - FU/DDP - Paclitaxel + DDP+ 5-FU kontin - Docetaxel + DDP+ 5- FU kontin při postižení inguinálních uzlin - FU/MITOC jiné postižení (susp. tu plic) - DDP/VP-16 NEUROENDOKRINNÍ TUMORY: - Paclitaxel + CBDCA + orální VP-16 - DDP/VP-16 - CBDCA/VP-16 Paclitaxel/CBDCA/VP-16: Paclitaxel 200 mg/m 2 1 hod infuze den 1 CBDCA AUC 6 i.v. den 1 VP-16 alternace 50 a 100 mg/den p.o. den 1-10 Interval 21 dní Paclitaxel/CBDCA: Paclitaxel 200 mg/m 2 3 hod infuze den 1 CBDCA AUC 6 i.v. den 1 Docetaxel/CBDCA: Docetaxel 65 mg/m 2 i.v. den 1 CBDCA AUC 6 i.v. den 1 Gemcitabin/DDP: 10

Gemcitabin 1250 mg/m 2 i.v. den 1+8 DDP 100 mg/m 2 i.v. den 1 Gemcitabin/docetaxel: Gemcitabin 1000 mg/m 2 i.v. den 1+8 Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. den 8 FAM: Fluorouracil 600 mg /m 2 i.v. den 1, 8 Adriamycin 30 mg /m 2 i.v. den 1 Mitomycin C 10 mg/m 2 i.v. d 1, liché cykly Interval: 28 dní FU/FA: Fluorouracil 400 mg/m 2 i.v. den 1-5 Leukovorin 200 mg/m 2 i.v. den 1-5 Interval: 28 dní CMF: Cyklofosfamid 600 mg/m 2 i.v. den 1 Methotrexat 40 mg/m 2 i.v. den 1 Fluorouracil 600 mg/m 2 i.v. den 1 Interval 21 dní BEP: VP-16 75-100 mg/m 2 i.v. den 1-5 Bleomycin 30 mg i.v. den 2, 8 DDP 20 mg/m 2 i.v. den 1-5 VAC: Vinkristin 1,4 mg/m 2 i.v. den 1 Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. den 1 Cyklofosfamid 500 mg/m 2 i.v. den 1 FU/DDP: Fluorouracil 600-800 mg/m 2 i.v. den 1-5 kontin. DDP 80- l00 mg/m 2 i.v. den 1 Interval 28 dní DDP/VP-16: DDP 100 mg/m 2 i.v. den 1 VP-16 75-100 mg/m 2 i.v. den 1-3 Interval 21 dní FU/MitoC: Fluorouracil 600-800 mg/m 2 i.v. den 1-5 kontin. Mitomycin C 10 mg/m 2 i.v. den 1 Interval 21 dní CAP: DDP 50 mg/m 2 i.v. den 1 ADM 50 mg/m 2 i.v. den 1 CFA 500 mg/m 2 i.v. den 1 Interval 28 dní 11

Paclitaxel/DDP/5-FU: Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hod infuze den 1 DDP 100 mg/m 2 i.v. den 2 5-FU 500 mg/m 2 /den kontin. infuze den 1-5 Docetaxel/DDP/5-FU: Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. den 1 DDP 75 mg/m 2 i.v. den 1 5-FU 750 mg/m 2 /den kontin. infuze den 1-5 DDP/VP-16: (pro neuroendokrinní tumory) DDP 60-80 mg/m 2 i.v. den 1 VP-16 100-120 mg/m 2 i.v. den 1+3 Interval: 21-28 dní CBDCA/VP-16: (pro neuroendokrinní tumory) CBDCA AUC 5 i.v. den 1 VP-16 100 mg/m 2 i.v. den 1-3 Interval: 28 dní Sledování: - v krátkých časových intervalech dle klinického stavu pacienta po 2-3 měsících prvních 18 měsíců, potom každé 3-4 měsíce dalších 18 měsíců. - Vyšetření dle klinické symptomatologie. - Psychosociální podpora. 12

Literatura: l. Vincent De Vita Jr, Samuel Hellman,Steven A. Rosenberg, Cancer: Principles and Practice of Oncology 7 th Edition 2005, Cancer of Unknown Primary Site. 2. Greco FA, Hainsworth JD: One-hour paclitaxel, carboplatin and extended schedule etoposide in the treatment of carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol l997 Dec : 24 (6 Suppl l9) : S l9-lol, S l9-lo5 3. Hainsworth JD,Johnson DH,Greco FA:Cis- platina based combination chemotherapy in treatment of poorly differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of unknown primary site, results of a l2 year experience.journal of Clinical Oncology lo (6),912 922, l992. 4. ÚZIS ČR\2005 Novotvary 2005 ČR. 5. NCCN Practice Guidelines for Occult Primary Tumors, version V.I.2009 6. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003; 14(Suplement 3): 11-18 7. Rades D et al. Localised disease in cancer of unknown primary (CUP): The value of positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management. Ann Oncol 2001; 12: 1605-1609 8. Briasoulis E, Kalofonos H, Bafaloukos D et al. Carboplatin Plus Paclitaxel in Unknown Primary Carcinoma: A Phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;18:3101-3107. 9. Greco F, Burris H, Erland J et al. Carcinoma of unknown primary site: Long term follow-up after treatment with paclitaxel, carboplatin, and etoposide. Cancer 2000;89:2655-2660. 10. Greco F, Erland J, Morrissey H et al. Carcinoma of unknown primary site: Phase II trials with docetaxel plus cisplatin or carboplatin. Ann Oncol 2000;11:211-215. 11. Culine S, Lortholary A, Voight J et al. Cisplatin in Combination with Either Gemcitabine or Irinotecan in Carcinomas of Unknown Primary Site: Results of a Randomized Phase II Study Trial for the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01). J Clin Oncol 2003;21:3479-3482. 12. Poussel D, Culine S, Becht C, et al. Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in patiens with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 2004;100(6):1257-1261. 13. Hitt R, Polez-Pousa A, Martínez-Trufero J et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Fluorouracil to Paclitaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Induction Chemotherapy Followed by Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol 2005;23:8636-8645. 14. Calais G, Pointreau Y, Alfonsi M et al. Randomized phase III trial comparing induction chemotherapy usány cisplatin (P) fluorouracil (F) with or without docetaxel (T) for organ reservation in hypopharynx and larynx cancer. Preliminary results of GORTEC 2000-01. J Clin Oncol 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S 2006: 5506 15. Schiller J, Adak S, Cella D et al. Topotecan Versus Observation After Cisplatin Plus Etoposide in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer:E7593A Phase III Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:2114-2122. 16. Niell H, Herndon J, Miller A et al. Randomized Phase III Intergroup Trial of Etoposide and Cisplatin With or Without Paclitaxel and Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 9732. J Clin Oncol 2005;23:3752-3759. V Brně 15.5.2009 MUDr. Marta Krásenská, MUDr. Radka Obermannová 13