WHO klasifikace myeloidních malignit 2016

WHO klasifikace myeloidních malignit 2016 Lukáš Semerád IHOK FN Brno 26.10.2016 Podzimní Hematologický seminář OKH FN Brno

Klasifikace neoplázií hematopoetické tkáně Vývoj WHO klasifikace 2008 WHO klasifikace 2016

Klasifikace neoplázií hematopoetické tkáně Vývoj 1./2. edice 3. edice 4. edice 5. edice FAB klasifikace WHO klasifikace 1976 1994 1997 2001 2008 2016 Genetické vyšetření bylo poprvé zařazeno do diagnostického algoritmu.

Diagnostika Anamnéza Fyzikální vyšetření Zobrazovací metody Diagnóza Cytologie PK a KD Histologie KD Cytogenetika Molekulární genetika Imunofenotypizace

Přehled myeloidních malignit WHO klasifikace 2008 WHO klasifikace 2016 1. Myeloproliferativní neoplázie 2. Myeloidní/lymfoidní neoplázie s eosinofílií a přestavbou PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 3. Myelodysplastické syndromy 4. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie 5. Akutní myeloidní leukémie 6. Akutní leukémie nejasné/smíšené linie 1. Myeloproliferativní neoplázie 2. Mastocytózy 3. Myeloidní/lymfoidní neoplázie s eosinofílií a přestavbou PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM1-JAK2 4. Myelodysplastické syndromy 5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie 6. Myeloidní neoplázie se zárodečnou predispozicí 7. Akutní myeloidní leukémie 8. Neoplázie z blastických plasmocytoidních dendritických buněk 9. Akutní leukémie nejasné/smíšené linie

Přehled myeloidních malignit WHO klasifikace 2016 1. Myeloproliferativní neoplázie 2. Mastocytózy 3. Myeloidní/lymfoidní neoplázie s eosinofílií a přestavbou PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM1-JAK2 4. Myelodysplastické syndromy 5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie 6. Myeloidní neoplázie se zárodečnou predispozicí 7. Akutní myeloidní leukémie 8. Neoplázie z blastických plasmocytoidních dendritických buněk 9. Akutní leukémie nejasné/smíšené linie

1. Myeloproliferativní neoplazie Chronická myeloidní leukémie (CML) Chronická neutrofilní leukémie (CNL) Polycytemia vera (PV) Esenciální trombocytémie (ET) Primární myelofibróza (PMF) Prefibrotické/časné stádium Fibrofické stádium Chronická eosinofilní leukémie, NOS (not otherwise specified) MPN neklasifikovatelná Mastocytózy

1. Myeloproliferativní neoplazie Chronická myeloidní leukémie (CML), akcelerovaná fáze Klasická kritéria WBC > 10x10na9/l nereagující na adekvátní léčbu Trvající splenomegalie nereagující na adekvátní léčbu Trvající PLT > 1000x10na9/l nereagující na adekvátní léčbu Trvající PLT < 100x10na9/l, která není způsobená léčbou Prozatímní kritéria (odpověď na TKI) Nedosažení kompletní hematologické odpovědi v průběhu léčby 1. TKI Hematologické, cytogenetické nebo molekulární selhání léčby dvou následujících TKI Vznik 2 a více mutací v BCR-ABL1 genu v průběhu terapie TKI Bazofily > 20% v PK Blasty 10%-19% v PK či KD Přídatné chromozomální aberace v době diagnózy (+8, +19, isochromosom 17q, komplexní změny, abnormality 3q26.2) Nová klonální chromosomová aberace v Ph+ buňkách vzniklá během léčby TKI

1. Myeloproliferativní neoplazie Chronická neutrofilní leukémie (CNL) WBC 25x10na9/l v PK Hypercelulární KD Nenaplnění WHO kritérií pro Ph+ CML, PV, ET nebo PMF Neutrofily (segmenty a tyče) 80% Neutrofilní prekurzory < 10% Nepřítomnost blastů Monocyty < 1x10na9/l Nepřítomnost dysplastických změn Zvýšení absolutního i relativního zastoupení neutrofilů v KD Vyzrávání neutrofilů v normě Myeloblasty < 5% Nepřítomnost přestavby genů PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM1-JAK2 Aktivační mutace genu CSF3R přítomná u 80-85% případů CNL

1. Myeloproliferativní neoplazie CSF3R receptor pro G-CSF

1. Myeloproliferativní neoplazie Polycytemia vera (PV) Major kriteria 1. HGB > 165 g/l u mužů (> 185 g/l) HGB > 160 g/l u žen (> 165 g/l) HCT > 49% u mužů (> 55,5%) HCT > 48% u žen (> 49,5%) Zvýšení RCM (red cell mass) > 25% nad očekávanou hodnotu 2. Biopsie KD - hypercelulární kostní dřeň v závislosti na věku nemocného - trilineární panmyelóza s přítomností zmnožených zralých megakaryocytů 3. Mutace JAK2 V617F nebo mutace JAK2 v exonu 12 Minor kriteria 1. Snížená hladina sérového erytropoetinu Biopsie KD není nutná v případě, že je hladina HGB > 185 g/l (HCT > 55,5%) u mužů, respektive HGB > 165 g/l (HCT > 49,5%) u žen, za předpokladu splnění major kritéria 3 a minor kritéria. Biopsie kostní dřeně se však doporučuje i v tomto případě za účelem posouzení vstupního stupně fibrotizace kostní dřeně.

1. Myeloproliferativní neoplazie Esenciální trombocytémie (ET) Major kriteria 1. PLT 450x10na9/l 2. Biopsie KD zvýšený počet zralých megakaryocytů s hyperbolulovanými jádry - nepřítomnost zmnožení retikulinových vláken 3. Nenaplnění kritérií pro Ph+ CML, PV, PMF, MDS či jiné myeloidní neoplázie 4. Mutace JAK2, CALR nebo MPL Minor kriteria 1. Přítomnost jiného markeru klonality nebo vyloučení reaktivní příčiny trombocytózy

1. Myeloproliferativní neoplazie Prefibrotická fáze primární myelofibrózy (Pre-PMF) Major kriteria 1. Biopsie KD zvýšený počet atypických megakaryocytů - zmnožení retikulinových vláken max. grade 1 2. Nenaplnění kritérií pro Ph+ CML, PV, ET, MDS či jiné myeloidní neoplázie 3. Mutace JAK2, CALR nebo MPL - nebo jiný marker klonality (nejčastěji mutace ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) - nebo vyloučení sekundární minor retikulinové fibrotizace KD (infekce, autoimunitní choroby, chronické záněty, hairy cell leukémie či jiné lymfoproliferace, solidní tumor Minor kriteria 1. Anémie nezpůsobená jinými komorbiditami 2. Leukocytóza 11x10na9/l 3. Hmatná splenomegalie 4. Zvýšení LDH nad horní hranici normy

1. Myeloproliferativní neoplazie Primární myelofibrózy (PMF) Major kriteria 1. Biopsie KD zvýšený počet atypických megakaryocytů - zmnožení retikulinových či kolagenních vláken grade 2-3 2. Nenaplnění kritérií pro Ph+ CML, PV, ET, MDS či jiné myeloidní neoplázie 3. Mutace JAK2, CALR nebo MPL - nebo jiný marker klonality (nejčastěji mutace ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) - nebo vyloučení sekundární fibrotizace KD (infekce, autoimunitní choroby, chronické záněty, hairy cell leukémie či jiné lymfoproliferace, solidní tumor) Minor kriteria 1. Anémie nezpůsobená jinými komorbiditami 2. Leukocytóza 11x10na9/l 3. Hmatná splenomegalie 4. Zvýšení LDH nad horní hranici normy 5. Leukoerytroblastosis

2. Mastocytózy Kožní mastocytóza (CM) Systémová mastocytóza Indolentní systémová mastocytózy (ISM) Doutnající systémová mastocytóza (SSM) Systémová mastocytóza asociovaná s jinými hematologickými neopláziemi (SM-AHN) Asgresivní systémová mastocytóza (ASM) Mastocytární leukémie(mcl) Mastocytární sarkom (MCS)

3. Myeloidní/Lymfoidní neoplázie asociované s eosinofílií a přestavbou PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM-JAK2 Mutace Příznaky Genetika Léčba PDGFRA Eosinofílie sérová triptása mastocyty v BM PDGFRB Eosinofílie Monocytóza FGFR1 Eosinofílie Často prezentace jako AML či T-ALL Prozatímní jednotka: PCM-JAK2 Eosinofílie Přítomná erytroidní predominance v KD s posunem doleva, lymfoidní agregáty a častá myelofibróza Delece 4q12 FIL1L1-PDGFRA či jiný fúzní partner t(5;12) ETV6-PDGFRB či jiný fúzní partner Translokace 8p11 FGFR1 s různými fúzními partnery t(8;9) PCM1-JAK2 Odpověď na TKI Odpověď na TKI Není odpověď na TKI, špatná prognóza Odpověď na JAK2 inhibitor

4. Myelodysplastické syndromy Typ Dysplastické linie Cytopenie Prsténčité sideroblasty v BM Počet blastů v PK a KD MDS s jednoliniovou dysplázií (MDS-SLD) MDS s víceliniovou dysplázií (MDS-MLD) 1 1-2 <15% < 5% (SF3B1+) 2-3 1-3 <15% < 5% (SF3B1+) BM < 5% PK < 1% BM < 5% PK < 1% MDS s prsténčitými sideroblasty (MDS- RS) MDS-RS s jednoliniovou dysplázií (MDS-RS-SLD) MDS-RS s víceliniovou dysplázií (MDS-RS-MLD) MDS s excesem blastů (MDS-EB) MDS-EB-1 MDS-EB-2 1 2-3 0-3 0-3 1-2 1-3 1-3 1-3 15% 5% (SF3B1+) Nepřítomny Nepřítomny BM < 5% PK < 1% BM 5%-9% PB 2%-4% BM 10%-19% PB 5%-19% Auerovy tyče MDS s isolovanou delecí (5q) 1-3 1-2 Nepřítomny BM < 5% PK < 1%

4. Myelodysplastické syndromy Typ MDS neklasifikovatelná (MDS-U) 1% blastů v PK (opakovaně) Jednoliniová dysplázie s pancytopenií Cytopenie s typickou cytogenetickou abnormalitou Prozatímní jednotka: Refrakterní cytopenie u dětí Dysplastické linie 1-3 1 0 Cytopenie 1-3 3 1-3 Prsténčité sideroblasty v BM Nepřítomny Nepřítomny < 15% Počet blastů v PK a KD BM < 5%, PB 1% BM < 5%, PB < 1% BM < 5%, PK < 1% 1-3 1-3 Nepřítomny BM < 5%, PB < 2%

5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) Atypická chronická myeloidní leukémie (acml), BCR-ABL1 neg. Juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) MDS/MPN s prsténčitými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN-RS-T), asociace s mutací genu SF3B1 MDS/MPN neklasifikovatelný (NOS)

5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) 1. Perzistující monocytóza > 1x10na9/l v PK Monocyty tvořící 10% z WBC 2. Nenaplnění kritérií pro Ph+ CML, PV, ET, PMF 3. Nepřítomnost přestavby genů PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM1-JAK2 4. Blasty < 20% v PK či KD 5. Průkaz dyspázie v jedné nebo více myeloidních linií 6. Průkaz klonální cytogenetické či mol. genetické abnormality (ASXL1, TET2, SRSF2) nebo Perzistující monocytóza > 3 měsíce při vyloučení jiné sekundární příčiny Typ Počet blastů v PK Počet blastů v BM CMML-0 < 2% < 5% CMML-1 2%-4% 5%-9% CMML-2 5%-19% 10%-19% (Auerovy tyče)

5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie Atypická chronická myeloidní leukémie (acml) 1. Leukocytóza v důsledku zvýšeného počtu neutrofilů nebo jejich prekurzorů, neutrofily a jejich prekurzory tvoří 10% z WBC 2. Dysplázie granulopoézy 3. Bazofily < 2% v PK 4. Monocyty < 10% v PK 5. Hypercelulární KD s dominancí dysplastické granulopoézy, ev. s přítomností dysplázií i v ostatních myeloidních řadách 6. Blasty < 20% v v PK i KD 7. Nenaplnění kritérií pro Ph+ CML, PV, ET, PMF (BCR-ABL1 neg., JAK2 neg., CALR neg., MPL neg.) 8. Nepřítomnost přestavby genů PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM1-JAK2 - přítomnost mutace SETBP1, ETNK1 (1/3 případů) - nepřítomnost mutace CSF3R (charakteristická pro CNL)

5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie MDS/MPN s prsténčitými sideroblasty a trombocytózou 1. Anémie spojená s dyserytrópozou, ev. s multilineární dysplázií 15% prsténčitých sideroblastů v BM < 1% blastů v PK < 5% blastů v KD 2. Perzistující trombocytóza 450x10na9/l 3. Přítomnost mutace SF3B1 nebo V případě nepřítomnosti mutace SF3B1 vyloučení cytotoxické terapie či terapie G-CSF, která by vysvětlovala změny v KD 4. Nepřítomnost BCR-ABL1, přestavby genů PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 nebo PCM1-JAK2, nepřitomnost t(3;3), inv(3) nebo del 5(q) 5. Nepřítomnost anamnézy MPN, MDS (mimo MDS-RS) nebo jiného typu MDS/MPN

5. Myelodysplastické/myeloproliferativní neoplázie SF3B1 gen pro podjednotku spliceosomu MDS-RS MDS/MPN-RS-T

6. Myeloidní neoplázie se zárodečnou predispozicí Myeloidní neoplázie se zárodečnou predispozicí bez preexistující trombocytopatie nebo orgánové dysfunkce: AML se zárodečnou CEBPA mutací Myeloidní neoplázie se zárodečnou DDX41 mutací Myeloidní neoplázie se zárodečnou predispozicí s preexistující trombocytopatií: Myeloidní neoplázie se zárodečnou DRUNX1 mutací Myeloidní neoplázie se zárodečnou ANKRD26 mutací Myeloidní neoplázie se zárodečnou ETV6 mutací Myeloidní neoplázie se zárodečnou predispozicí s preexistující orgánovou dysfunkcí: Myeloidní neoplázie se zárodečnou GATA2 mutací Myeloidní neoplázie asociovaná se syndromem selhání kostní dřeně Myeloidní neoplázie asociovaná s onemocněním telomer JMML asociovaná s neurofibromatózou, Noonanův syndrom Myeloidní neoplázie asociovaná s Downovým syndromem

7. Akutní myeloidní leukémie AML s rekurentní genetickou abnormalitou AML s myelodysplastickými rysy Therapy-related AML AML not otherwise specified Myeloidní sarkom AML u Downova syndromu

7. Akutní myeloidní leukémie AML s rekurentní genetickou abnormalitou - AML s t(8,21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 - AML s inv(16)(p13.1q22) nebo t(16;16)(p13.2;q22); CBFB-MYH11 - APL s PML/RARA - AML s t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A - AML s t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 - AML s inv(3)(q21.3q26.2) nebo t(3;3); GATA2, MECOM - AML (megakaryoblastická) s t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1 - AML s mutací NPM1 - AML s bialelickou mutací CEBPA - Prozatímní jednotky: AML s BCR-ABL1 AML s mutací RUNX1

7. Akutní myeloidní leukémie AML NOS (not otherwise specified) - AML s minimální diferenciací - AML bez vyzrávání - AML s vyzráváním - Akutní myelomonocytární leukémie - AML monoblastická/monocytární leukémie - Čistá (pure) erytroidní leukémie - Akutní megakaryoblastická leukémie - Akutní panmyelosa s myelofibrózou

7. Akutní myeloidní leukémie Z klasifikace vypuštěna akutní erytroidní leukémie (původně definovaná jako 50% erytroidních prekurzorů a 20% myeloblastů z neerytroidních jaderných buněk) Myeloblasty jsou nově počítány ze všech jaderných buněk v KD Většina případů je tak nově klasifikována jako MDS ( 50% erytroidních prekurzorů a < 20% myeloblastů) V případě přítomnosti 50% erytroidních prekurzorů a 20% myeloblastů většina případů splňuje kritéria pro AML s myelodysplastickýmirysy.

8. Neoplázie z blastických plasmocytoidních dendritických buněk 9. Akutní leukémie nejasné/smíšené linie - Akutní nediferencovaná leukémie - Akutní leukémie smíšeného fenotypu s t(9;22); BCR-ABL1 - Akutní leukémie smíšeného fenotypu s t(v;11q31), přestavba KMT2A - Akutní leukémie smíšeného fenotypu, B/Myeloidní, NOS - Akutní leukémie smíšeného fenotypu, T/Myeloidní, NOS