Biologická léčba revmatických onemocnění Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha CERGE 2010
infliximab etanercept adalimumab rituximab abatacept Biologická léčba revmatických onemocnění v České republice MTX (DMARD) selhání MTX (DMARD) selhání MTX (DMARD) selhání TNF selhání TNF selhání Registrovány a zatím nehrazeny tocilizumab golimumab certolizumab RA AS PsA RA, JCA AS PsA RA, JCA AS PsA RA RA
Biologická léčba v ČR - indikace 1. Základní dokumenty - Bečvář R, Vencovský J, Němec P, Suchý D, Procházková L, Pavelka K. Doporučení České revmatologické spolenosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Účinnost a strategie léčby. Čes Revmatol 2007; 15, 2: 73-90 - Šedová L, Štolfa J, Horák P, Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování bezpečnosti léčby revmatoidní artritidy. Česká revmatologie 2009;1(17):4-15 -Pavelka K, Štolfa J, Vencovský J. Doplněk standardních léčebných postupů u ankylozující spondylitidy. Čes Revmatol 2004; 12, 1:30-35 - Vencovský J. a výbor České revmatologické společnosti: Bezpečnost biologické léčby - Doporučení české revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009;17(3):146-160 - Štolfa J, Pavelka K, Vencovský J: Standardní postupy v léčbě psoriatické artritidy. Česká revmatologie 2005, 13(3): 97-105 - Pavelková A. Revmatoidní artritida a biologická léčba: Průvodce ošetřujícího lékaře. Praha : Maxdorf Jessenius, 2009. 125 s.
Podmínky pro aplikaci biologických léků v ČR Lék je registrován v dané indikaci Lék má úhradu Centrum biologické léčby návrh ČRS Zvláštní smlouva s pojišťovnami Zapojení do registru ATTRA Aplikace podle Doporučení ČRS Schválení revizním lékařem
Problémy biologické léčby Ke dni 14. 9. 2010 Nemáme zvláštní smlouvy Neznáme - budget - počty pacientů - další ukazatel (?) Referenční období (?) Úhrada za léky (?) Nová centrum doporučena schválena (?) Nejistota kolem dalších biologických léků (tocilizumab, golimumab, certolizumab) Etické problémy Nejistota Čekací listiny
REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Nejčastější primárně zánětlivé revmatické onemocnění Způsobuje bolest, otoky a deformity kloubů Snižuje funkční schopnosti až invalidizuje Snižuje kvalitu života Zkracuje život nemocných o 5-10 let Doba přežití u vysoce aktivní RA srovnatelná s dobou přežití u pokročilé Hodgkinovy nemoci nebo u ICHS s postižením 3 cév
ČASNÁ RA VŘETENOVITÉ ZDUŘENÍ PIP
DEFORMITY RUKOU LABUTÍ ŠÍJE KNOFLÍKOVÁ DÍRKA
Protruze acetabula
ATLANTOAXIÁLNÍ SUBLUXACE
Vaskulitida s malými infarkty Vaskulitida s gangrénou
Cíle léčby u RA Navození remise Podstatné snížení aktivity nemoci a rozsahu synovitidy Zábrana vzniku strukturálních změn Zpomalení vývoje strukturálního poškození Udržení nebo zlepšení funkčního stavu Udržení nebo zlepšení psychosociálního stavu
Pokrok v léčbě RA v posledních letech Léky Cíle Koncepty 1985 MTX/SSZ Příznaky & symptomy 1995 Kombinace Leflunomide 2000 TNF blokátory Poškození kloubů Zastavit destrukci kloubů Předcházet destrukci kloubů Časná léčba Přísná kontrola 2008 Remise Časná intenzivní léčba
Chorobu modifikující léky RA (DMARDs) antimalarika soli zlata sulfasalazin methotrexat azathioprin leflunomid cyklosporin cyklofosfamid etanercept infliximab adalimumab rituximab abatacept tocilizumab golimumab certolizumab
časná diagnóza RA Strategie léčby RA bazální aktivita a strukturální poškození prognóza Zahájení léčby vzdělání pacienta terapie DMARD do 3 měsíců uvažte NSA Periodické hodnocení aktivity uvažte lokální a systémové KS fyzikální léčba adekvátní odpověď Nedostatečná odpověď (aktivní nemoc po 3 měsících léčby) ACR Guidelines,2002 UPDATE, Arthritis Rheum. 2002,46:328-46
Strategie léčby RA Nedostatečná dopověď (3 měsíce max. léčby) MTX Naive Suboptimální odpověď na MTX MTX Jiné DMARD (mono) Kombinace DMARD Kombinace DMARD Jiné DMARD Biologické léky Monoterapie Kombinace Refrakterní RA Jiný biologický lék Experimentál. postupy Upraveno dle ACE Guidelines, 2002 UPDATE, Arthritis Rheum. 2002,46:328-46
Centrální role TNF alfa u synovitidy GM-CSF, IL-6, chemokiny... Indukce HLA, adhezních molekul Prostaglandiny E Stimulace produkce IL-1 TNFα Metaloproteinázy Angiogeneze Diferenciace osteoklastů Rezorpce chrupavky a inhibice syntézy proteoglykanů
Léčba pomocí blokády TNF alfa Transgenní myši s TNFa - P. Wooley et al. Artritida u transgenní myši před léčbou Léčba neaktivní látkou Anti-TNFa monokl. protilátka ma2
ACR odpověď na léčbu (procento pacientů, kteří se zlepšili ve 30 týdnu) % pacientů 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% * 50% 20% * 27% 5% 8% 0% n=86 n=88 n=83 n=84 n=83 n=84 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Remicade TM 3 mg/kg každých 8 týdnů MTX - kontrola * p < 0,001 p < 0,01 Studie ATTRACT
Účinnost léčby hodnocena rtg. nálezem po 102 týdnech sledování - ATTRACT Průměrná hodnota změny Sharpova skóre 14 12 10 8 6 4 2 0 MTX samostatně MTX+3 mg/kg 8 týdnů MTX+všechna dávkování 0 0,5 1 2 roky Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
COMET: Pacienti s DAS28 remisí v průběhu času 60 MTX % pacientů 40 20 ETN + MTX 50%* 28% 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Čas (týdny) *P<0.001 mimo týden 2, kde P<0.01, Fisher s exact test. Emery et al ACR 2007, Boston, LB abstract L17
COMET: Cumulative Work Days Missed 20 Number of Days 15 10 5 5.1 MTX ETN + MTX 7.4 * 2.1 2.4 12.0 15.0 * * 4.2 4.8 0 *P<0.05 Week 12 Week 24 Week 36 Week 52 Subjects working at baseline MTX, n=100; E+MTX, n=101 Emery P et al. Lancet In press
Během 56 týdnů přibližně 50 % redukce ztráty zaměstnání ve skupině léčené ADA+MTX vs PBO+MTX Všechny ztráty zaměstnání nebo hrozící ztráta městnání za 56 týdnů 40 40% Pacienti (%) 30 20 10 * 19% 0 MTX + PBO ADA + MTX n=29 n=14 * p=0.005 MTX+ PBO vs Adalimumab + MTX
Nepřímé náklady se zvyšují se závažností nemoci 24 000 20 000 Přímé Nepřímé Roční náklady (US $) 16 000 12 000 8 000 4 000 0 < 0,5 0,5-1,1 1,1-1,6 1,6-2,1 2,1-2,6 > 2,6 HAQ (zvýšení závažnosti nemoci) Kobelt G et al. Arthritis Rheum. 1999; 42: 347-356
Organizace léčby RA v ČR RÚ 22 center pro BL 288 revmatologů Praktičtí lékaři
Projekt ATTRA Registr České revmatologické společnosti pro TNF alfa blokující terapii
Cíle registru Dlouhodobá účinnost symptomy, strukturální progrese, kvalita života Bezpečnost nežádoucí účinky, výskyt, závažnost, kauzalita Farmakoekonomické aspekty RA dospělí s JIA. AS. PsA. Kontrolní skupiny
Počty registrovaných a aktuálně léčených pacientů Diagnóza Od roku Registrováno Akt. léčeno k 31.3.2010 RA 2001 2494 1460 AS 2004 1118 886 PsA 2005 359 268 JIA 2005 190 145 Celkem 4161 2759
HODNOCENÍ ÚČINNOSTI LÉČBY: DAS28 SKÓRE Individuální léky (Remicade, Humira, Enbrel) 9 8 median 25%-75% kvantiles 5 95 % kvantiles 7 DAS28 score 6 5 4 3 2 1 REMICADE HUMIRA ENBREL W0 W10 W22 W38 W54 Weeks
Kvalita života - EuroQol a HAQ skóre - adalimumab Celkové EuroQol skóre Celkové HAQ skóre Positivní trend 0,8 0,6 0,4 0,2 0.280 0.523 0.582 0.605 Positivní trend 1,8 1,2 0,6 1.48 1.23 1.04 1.00 0 0 Rozdíl mezi týdnem 0 a týdnem 10 je statisticky signifikantní (p < 0.001) Rozdíl mezi týdnem 0 a týdnem 10 je statisticky signifikantní (p < 0.001) Bazální skóre (T0) Skóre po 10 ýdnech (T10) Skóre po 30 týdnech (T30) Skóre po 54 týdnech (T54)
Nežádoucí účinky biologické léčby závažné infekce tbc a oportunní infekce alergické a lokální reakce indukce SLE léčba onemocnění kardiální selhání (?) nádory (?) demyelinizační onemocnění
Schématické znázornění strategie léčby AS Blokátory TNF Progrese onemocnění v čase Edukace, cvičení, fyzikální léčba, rehabilitace, asociace nemocných a svépomocné skupiny Axiální forma Lokální kortikosteroidy NSA Sulfasalazin Periferní forma analgetika operace Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-452
Biologická léčba Indikace Vysoká aktivita choroby dle BASDAI Selhání standardní léčby: NSA u axiální formy Salazopyrin u periferní formy i.a. kortikoidy u periferní formy a entezopatií Pavelka K. a spol.; Čes. revmatol. 2004;12,1:30-35
Infliximab oproti placebu u AS vsledky po 12 tydnech pacienti s odpovědí (%) 80 60 40 20 0 p = 0,001 p < 0,0001 p = 0,045 Infliximab Placebo BASDAI 20 % BASDAI 50 % BASDAI 70 % Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Lancet 2002;359:1187-93
Tříleté výsledky léčby infiximabem (analýza ITT) 50% zlepšení BASDAI 70 60 50 % pacientů 40 30 20 10 0 Placebo / Infiximab Infiximab 0 6 12 24 36 48 54 66 78 90 102 108 120 132 144 156 týdny Braun J. et al. Rheumatology 2005
70 Výskyt akutních uveitid před a během léčby uveitidy na 100 pacientů / rok 60 50 40 30 20 10 0 50,6 6,8 infliximab + adalimumab 58,5 60 54,6 47,4 Před léčbou Během léčby 4 0 etanercept infliximab adalimumab Guigrnard S. et al., Ann. Rheum. Dis. 2006
Demografická charakteristika kohorty pacientů s AS Počet pacientů 463 Průměrný věk (r) 37.5 ± 10.0 Průměrné trvání choroby (r) 8.4 ± 7.8 Muži / ženy (%) 76 / 24 BASDAI 6.3 ± 1.7 BASFI 5.4 ± 2.3 HAQ 1.1 ± 0.6 CRP (mg/l) 29.4 ± 24.8 Aplikovaný lék (počet) - Infliximab (N = 192) - Etanercept (N = 189) - Adalimumab (N = 82)
Účinnost anti TNF léčby u AS: : CRP etanercept (N=189 89) ) Infliximab (N=192 192) 35 30 p = 0.279 LOCF CRP ( mg / L ) 25 20 15 etanercept infliximab 10 5 p = 0.259 p = 0.682 p = 0.940 p = 0.841 p = 0.559 p = 0.745 0 0 3 6 9 12 24 36 Čas (měsíce)
Přežívání prvního Anti-TNF léku v registru ATTRA 1 rok 2 roky 3 roky p < Ankylozující spondylitida (N=710) Revmatoidní artritida (N=1445) 88 % 78 % 73 % 0.001 81 % 61 % 50 %
Počet registrovaných pacientů Nežádoucí účinky Ankylozující spondylitida Revmatoidní artritida 715 1452 Pacienti/roky 1150 3513 Závažné NÚ 3 % (27) 10 % (173) Závažné infekce 1,4 % (10) 2,5 % (37) Nezávažné infekce 17 % (201) 27 % (709) Tuberkulóza 0,42 % (3) 0,55 % (8)
Postižení DIP kloubů a příslušných nehtů
PsA-daktylitida
Zlepšení jednotlivých parametrů v týdnu 104 - v % Počet oteklých kloubů 97% Počet bolestivých kloubů 94% CRP 87% Bolest (VAS) 76% Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem 70% FW 65% HAQ 62%
Závěr 1. Biologická léčba RA přestavuje významný pokrok a je účinná u 70-80 % pacientů refrakterních na konvenční léčbu. 2. Kromě symptomatického účinku má biologická léčba strukturu modifikující efekt. 3. Remise onemocnění je realistickým cílem léčby RA a při časném užití je dosažitelná u 50 % pacientů. 4. Hlavními riziky biologické léčby jsou tuberkulóza a oportunní infekce, závažné infekce, alergické a lokální infekce, demyelinizační onemocnění, autoimunitní onemocnění. 5. Biologická léčba je vysoce účinná i u spondylartritid.