9 Melanom Epidemiologie Maligní melanom náleží ke vzácněji se vyskytujícím malignitám. Jeho incidence u bělošské populace však výrazně narůstá. Postihuje převážně pacienty středního věku; průměrný věk v době diagnózy tohoto onemocnění je 57 let. Kožní maligní melanom je malignita s dramaticky nerůstající indicidencí u bělošské populace celosvětově. Jedná se v současné době o jeden z nádorů s nejrychlejším růstem incidence. Geograficky je nejvyšší výskyt v zemích s vysokým procentem slunečního svitu a s bělošským obyvatelstvem severního typu. Nejvyšší incidence je v Austrálii a na Novém Zélandě, následují jižní státy USA. Vysoké incidence však v poslední době vykazují i státy severní Evropy, s převahou obyvatelstva severního a keltského typu. V české republice je incidence zhruba střední, odpovídající smíšené populaci se složkou rizikových skupin. Maligní melanom kůže Incidence a mortalita v České republice (2005) Maligní melanom MUŽI ŽENY kůže abs. na 100 000 abs. na 100 000 incidence 894 17,9 930 17,7 C43 mortalita 183 3,7 148 2,8 Etiologické faktory Vznik maligní transformace melanocytů může být i spontánní především u vzácných lokalizací, avšak v drtivé většině případů kožního melanomu a velmi pravděpodobně i okulárního se jedná o změny navozené u disponovaných jedinců UV zářením. Tento fakt je velmi průkazně doložen mnoha epidemiologickými studiemi. Za disponovanou lze sice považovat celou bělošskou populaci, ale největší riziko vzniku kožního melanomu je u jedinců s fototypem kůže I a II (tedy špatně se opalující světlovlasí a obzvláště rezaví lidé), zvlášť rizikovou skupinou jsou jedinci s 50 a více melanocytárními névy a/nebo s 5 s více atypickými melanocytárními névy. Ke vzniku melanomu pravděpodobně nejvíce přispívá expozice UV záření, obdržená v dětství, ale praxe ukazuje, že i expozice v dospělosti je důležitým faktorem. Více než kumulativní dávka se pak uplatňuje množství a velikost jednotlivých excesů, tedy každodenní pracovní expozice není tak riziková, jako nárazové opalování. Klasifikace dle AJCC Kategorie T Tis melanom in situ T1 do 1,0 mm T2 od 1,01 do2,0 mm
T3 T4 od 2,01 do 4,0 mm nad 4,0 mm kategorie T1 T4 mohou být: a bez ulcerace b s ulcerací Kategorie N N1 metastázy v jedné regionální uzlině a mikrometastázy b makrometastázy N2 metastázy ve 2-3 regionálních uzlinách a mikrometastázy b makrometastázy c intranzitní metastázy nebo satelity bez postižení uzlin N3: 4 a více uzlin (uzlinový konvolut), intranzitní metastázy nebo satelity s postižením uzlin Pozn: mikrometastázy jsou diagnostikovány po provedení sentinelové nebo elektivní lymfadenektomie. makrometastázy jsou definovány jako klinicky detekovatelné uzlinové metastázy potvrzené terapeutickou lymfadenektomií nebo uzlinové metastázy pronikající masivně extrakapsulárně Kategorie M M1a vzdálené kožní, podkožní nebo uzlinové metastázy sérová LDH normální M1b plicní metastázy sérová LDH normální M1c ostatní viscerální metastázy sérová LDH normální jakékoliv vzdálené metastázy sérová LDH zvýšená Rozdělení do stadií dle AJCC: Klinický staging: 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 III jakékoliv T N1-3 M0 IV jakékoliv T jakékoliv N jakékoliv M1 Klinický staging zahrnuje mikrostaging primárního melanomu a klinické/radiologické zhodnocení metastáz. Dle konvence by měl být staging stanoven po excizi primárního melanomu a zhodnocení regionálních a vzdálených metastáz. Patologický staging: 0 Tis N M IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 2
T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 IIIC T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 jakékoliv T N3 M0 IV jakékoliv T jakékoliv N jakékoliv M1 Patologický staging zahrnuje mikrostaging primárního melanomu a patologickou informaci o regionálních uzlinách po provedení částečné nebo kompletní lymfadenektomie. Výjimku tvoří stadia 0 a IA, která nevyžadují patologické zhodnocení lymfatických uzlin. Rozdělení do stadií dle TNM klasifikace, 5.vydání) Stadium 0 ptis N0 M0 Stadium I pt1 N0 M0 pt2 N0 M0 Stadium II pt3 N0 M0 Stadium III pt4 N0 M0 jakékoliv pt N1, N2 M0 Stadium IV jakékoliv pt jakékoliv N M1 Diagnostika Primum: Klinická diagnostika (především v rámci melanomové komise) Dermatoskopie (případně digitální dermatoskopie) Biopsie (většinou formou bioptické excise) - v případě klinické nejistoty - prakticky vždy při subunguánní lokalizaci (dif. dg. se subunguánním hematomem a radikálně rozdílná léčba) Regionální uzliny: Klinické palpační vyšetření - vždy Sentinel Node Biopsy - u melanomů od 1.0 mm při primární léčbě Sonografie event. s fine needle cytologií - především při nejasném nálezu při sledování 3
Vzdálené metastázy: RTG plic při primární diagnostice, pak 1x ročně cílená vyšetření při klinické symptomatologii Standardní terapie Primární melanom bez postižení regionálních uzlin: Radikální excise: -excise s lemem 1cm 2 cm kůže u T1 - T2 -excise s lemem 2 cm zdravé kůže u T3 a T4 -amputace prstu v sousední falanze u akrolentiginózního melanomu Krytí defektu: -lineární sutura - převážně -lalok z okolí - nejčastěji Limbergova plastika -Tierschova plastika -ponechání spontánní granulace se sekundární Reverdinovou plastikou -případně další metody Reexcise Reexcise je vhodná v případech, kdy primární excise zjevně neodstranila celý nádor, nebo je alespoň oprávněná pochybnost o jeho kompletním odstranění. Tato by měla být uskutečněna do jednoho měsíce po primárním odstranění. Sentinel node biopsy: Při nehmatných regionálních uzlinách u nodulárních a akrolentiginózních melanomů, pokud předcházela histologická verifikace, pak při tloušťce nad 1,0 mm. Je výhodné využít lymfoscintigrafické vyšetření k určení spádu při nejasných lokalizacích (např. některé trupové lokalizace), i při jasných lokalizacích však dokáže určit přesněji místo uzliny a tím minimalizovat výkon. Relativní kontraindikací je věk nad 70 let (vysoké procento neúspěchů pro obtížnou průchodnost lymfatických cest). Profylaktická disekce: Na základě trialu č. 1. a č.14 Melanomové skupiny W.H.O., ale i jiných studií nemá tato významný vliv na disease free interval a přežívání, naopak zhoršuje komfort života a nelze ji tedy doporučit u melanomů s negativními regionálními uzlinami. Výjimkou mohou být pouze velké nodulární melanomy v lokalizaci v bezprostřední blízkosti lymfatických uzlin. Adjuvance: V současné době neexistuje účinná látka, která by jednoznačně zlepšovala přežití pacientů. Pouze HD interferon prokázal snížení počtu relapsů v léčené skupině a v některých studiích i benefit v přežití. Rozhodnutí o podávání IFN v adjuvanci u melanomů s vysokým rizikem (T4) má být provedeno individuálně po diskusi s pacientem. Sledování: Tenké melanomy (do 1,0 mm): 4
Klinické vyšetření místa prima, palpace uzlin, pátrání po transitorních metastázách každé 3-12 měsíců. Melanomy nad 1,0 mm tlouštky a tzv. tlusté (silné, rizikové) melanomy (nad 4,0 mm) první rok každé 3-6 měsíců, pak každé 4-12 měsíců do 2 let, dále ročně. Při sledování se zohledňuje možné zhoršení prognózy při výskytu rizikových faktorů: přítomnosti ulcerace mikrometastázy v sentinelové uzlině Clark IV-V u tenkých nádorů výskyt spontánní regrese nepřítomnost lymfocytární infiltrace Obsah sledování: Anamnéza Klinické vyšetření místa prima, palpace uzlin, pátrání po transitorních metastázách každé 3-6 měsíců po dobu tří let, následně každých 4-12 měsíců dva roky, dále 1x ročně. Rtg plic, LDH, biochemie každé 3-12 měsíců. Při klinických příznacích vzdálených metastáz nebo abnormalitách zachycených vyšetřeními výše, odpovídající vyšetření (CT, sono, PET aj). V případě zařazení do klinické studie sledování parametrů touto doporučených. Doporučená délka sledování při nepřítomnosti relapsu: 10 let, pak samosledování. Terapie při postižení regionálních uzlin Diagnostika postižení lymfatických uzlin: - klinicky hmatné patologické uzliny - při nehmatných metodou sentinelové biopsie - vyjímečně jiné metody (sono, CT, fine needle biopsy), především při sledování u obézních pacientů Terapie: -odstranění prima dle stejných zásad, pokud již nebylo dříve odstraněno -disekce regionálních uzlin, tedy: -v axile kompletní disekce axily I., II. i III. etáže -inguina a ilické uzliny vždy kompletní ilioinguinální disekce -krk: jednostranná funkční bloková disekce Adjuvance: V současné době neexistuje účinná látka, která by jednoznačně zlepšovala přežití pacientů. Pouze HD interferon prokázal snížení počtu relapsů v léčené skupině a v některých studiích i benefit v přežití. Rozhodnutí o podávání IFN v adjuvanci u melanomů s vysokým rizikem (T4, N0, M0 nebo TX, N1, M0) má být provedeno individuálně po diskusi s pacientem. Radioterapie: Nemá výrazný efekt, lze použít jako paliativní metodu při inoperabilním nálezu. Vyjímečně jako pokus o kurativní radioterapii plochých ložisek zvláště v oblasti obličeje nebo u pacientů, u nichž je radikální chirurgický výkon kontraindikován. Lentigo maligna melanom možná radioterapie kontaktním RTG přístrojem, event. svazkem urychlených elektronů (např. 6x6,0 Gy ob den, 10x5,0 Gy denně nebo 20 Gy jednorázově) 5
Inoperabilní uzlinové metastázy 50-60 Gy/ 5-6týdnů Sledování: Fyzikální vyšetření každé 3-6 měsíců po dobu tří let, pak každé 4-12 měsíců po další dva roky, následně 1 ročně. Anamnéza Klinické vyšetření místa prima, palpace uzlin, pátrání po transitorních metastázách Rtg plic, LDH, biochemie každé 3-12 měsíců dle rozhodnutí lékaře. Při klinických příznacích vzdálených metastáz nebo abnormalitách zachycených vyšetřeními výše, odpovídající vyšetření (CT, sono, PET aj). V případě zařazení do klinické studie sledování parametrů touto doporučených. Metastázy a relapsy V těchto případech je již přístup individualizovaný. Pokud je to možné, je vždy na prvním místě léčba chirurgická. Metastázy: Chirurgické odstranění Solitární metastázy je vhodné odstraňovat chirurgicky, typ výkonu se řídí lokalizací. Adjuvantní imunoterapie, klinické stadium III dle WHO (T4 N0 M0, TX, N1, M0): HD IFN: interferon alfa 2b 20 MU/m 2 iv. den 1-5 po dobu 4 týdnů, následně 10 MU/m 2 sc. 3x týdně po dobu 48 týdnů. Středně dávkovaný interferon: interferon alfa 9-10 MU s.c. den 1-5 po dobu 4 týdnů, následně 9-10 MU 3x týdně po dobu 48 týdnů. Chemoterapie Neexistuje jednoznačně účinný režim, žádnou chemoterapii nelze považovat za standardní. Pacienti by měli být zařazování do klinických studií. V úvahu připadají především tyto režimy: HD DTIC: dakarbazin 1200-1500mg/m 2 den 1 interval 28 dnů Alkeran: alkeran 10 mg p.o. den 1-5 event. 2 mg p.o den 1-10 6
interval 28 dnů kombinace DBD: cisplatina 25mg/m 2 den1-3 + dakarbazin 200mg/m 2 den 1-3 po 3 týdnech BCNU 150mg/m 2 den 1 po 6 týdnech kombinace BOLD: bleomycin 15 mg den 1,4 vinkristin 1,5mg den 1,5 CCNU 80mg/m 2 den 1 dakarbazin 200 mg/m 2 den 1-5 interval 28 dnů IL-2/IFN alfa/ddp (modifikovaný Khayatův režim) cisplatina 75mg/m 2 den 1 IL-2 18.106 IU s.c. den 4-6, den 18-21 IFN alfa: 3.106 IU s.c. týdně interval 28 dní IFN / IL-2 a chemoterapie CVD dle Leghy: cisplatina 20 mg/m 2 den 1-4 vinblastin 1,5 mg/m 2 den 1-4 dakarbazin 800 mg/m 2 den 1 IFN alfa 5 MU/m 2 sc. den 1-5 a dále obden IL-2 9 MU/m 2 sc. den 1-4 interval 21 dnů VBD (Nathanson) vinblastin 5 mg den 1 bleomycin 15 mg den 1-4, kontin. cisplatina 100 mg/m 2 den 5 interval 21 dnů 7
Temozolomid 150-200 mg/m 2 den 1-5 interval 28 dnů fotemustin (Mustophoran) indukční fáze: fotemustin100 mg/m 2 den 1, 8, 15 4-5 týdnů interval bez terapie s následnou udržovací fází: Mustophoran 100 mg/m 2 den 1, 22 Mustophoran/DTIC indukční fáze: fotemustin100 mg/m 2 den 1, 8 dakarbazin 250 mg/m 2 den 15, 16, 17, 18 4-5 týdnů interval bez terapie s následnou udržovací fází: fotemustin 100 mg/m 2 den 1, 22 dakarbazin 250 mg/m 2 den 2,3,4,5 a den 23,24,25,26 Paliativní radioterapie Při symptomatických metastázách je indikováno paliativní ozáření. Indikace paliativní radioterapie je individuální. Dávka záření, frakcionace a technika bude posuzována ve vztahu k lokálnímu nálezu a celkovému stavu. Lokoregionální relapsy (recidivy, transitorní metastázy, recidivy v oblasti regionálních uzlin) a podkožní a uzlinové vzdálené metastázy (M1a) Chirurgická léčba Pokud je technicky možné, odstraňovat chirurgicky. Radioterapie a chemoterapie Je-li chirurgické odstranění již nemožné, pak lze paliativně ozářit a/nebo podat paliativní chemoterapii (viz výše). Radioterapie: Indikace radioterapie bude stanovena individuálně. V úvahu připadá hypofrakcionační režim. Izolovaná hypertermická perfúze V případě mnohotného lokoregionálního končetinového relapsu je indikována regionální hypertermická perfuse. Tedy izolace končetinového oběhu s napojením na mimotělní oběh, ohřátí končetiny na 39-40 C, při hypertermii perfůze melphalanem po dobu 1 hodiny v dávce 1,5 mg/kg. Procento léčebných odpovědí po této terapii je asi 75%. 8
Sledování Interval i rozsah sledování v těchto případech již je zcela individuální, obvykle sledování po jednom měsíci, při eventuální dlouhodobé remisi lze intervaly prodloužit. Nestandardní terapie: Adjuvantní, kurativní i paliativní chemotherapie a imunoterapie v rámci klinických studií. Indikace ke vstupu, režim, sledování dle studie. Paliativní a terminální péče Dle obvyklých zásad paliativní a terminální péče onkologicky nemocných se zvláštním důrazem na psychologické a sociální aspekty (velmi často mladí lidé). Aktualizace: MUDr. Ivo Kocák 28.7.2009 9