Renální karcinom. Jak dále po selhání léãby inhibitory angiogeneze?

Renální karcinom. Jak dále po selhání léãby inhibitory angiogeneze? MUDr. Kateřina Kubáčková Radioterapeuticko-onkologické oddûlení FN Motol, Praha Souhrn Kubáčková K. Remedia 2010; 20: 319 326. Česká republika je zemí s nejvyšším výskytem karcinomu ledviny. Přibližně u poloviny nemocných dojde během vývoje této choroby k metastatickému šíření, které vyžaduje systémovou léčbu. Přes dlouholetou absenci nových léků bylo v posledních pěti letech schváleno šest nových účinných látek. Pro 1. linii nepředléčeného metastatického karcinomu je to bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa, sunitinib, pazopanib a sorafenib u pacientů, pro něž není vhodná léčba cytokiny, a temsirolimus u vysoce rizikové skupiny nemocných. Pro 2. linii terapie je schválen sorafenib, sunitinib a pazopanib po selhání léčby cytokiny a everolimus po selhání terapie inhibitory angiogeneze. Klíčová slova: renální karcinom inhibitory angiogeneze inhibitory tyrozinkinázy inhibitory mtor. Summary Kubackova K. Kidney cancer. What is the next step after failure of treatment with angiogenesis inhibitors? Remedia 2010; 20: 319 326. The Czech Republic is the country with the highest incidence of kidney cancer. About half of patients develop metastatic disease that requires systemic therapy. Long awaited, six novel effective agents have been approved over the last five years: as first-line therapies bevacizumab in combination with interferon alpha, sunitinib, pazopanib, sorafenib for patients ineligible for cytokine therapy and temsirolimus for high-risk patients with non-pre-treated metastatic cancer. Sorafenib, sunitinib and pazopanib are approved after cytokine therapy failure and everolimus after failure of treatment with angiogenesis inhibitors as second-line therapies. Key words: kidney cancer angiogenesis inhibitors tyrosine kinase inhibitors mtor inhibitors. Renální karcinom je nejãastûji se vyskytujícím nádorem ledvin a pfiedstavuje pfiibliïnû 90 % v ech zhoubn ch novotvarû tohoto orgánu. Celkem 25 30 % nemocn ch s renálním karcinomem je diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u 20 30 % pacientû, ktefií podstoupí nefrektomii, dojde k recidivû onemocnûní ãi k v voji vzdálen ch metastáz [1]. Prognóza metastatického karcinomu ledviny je patná. âetností v skytu mezi zhoubn mi novotvary se karcinom ledvin fiadí na 14. místo, v âeské republice pfiedstavuje pátou nejãastûj í malignitu u muïû a sedmou nejãastûj í malignitu u Ïen. âeská republika (âr) spoleãnû s Estonskem a Islandem patfií k zemím s nejvy í incidencí. V roce 2007 bylo v âr diagnostikováno 1756 nov ch onemocnûní u muïû a 1039 nov ch pfiípadû u Ïen; karcinom ledviny tak tvofií 6,3 % v ech malignit u muïû a 4,1 % v ech malignit u Ïen. Incidence vykazuje trvale rostoucí trend, dochází v ak k nárûstu podílu ãasnû diagnostikovan ch stadií tohoto onemocnûní, pfiedev ím díky zavedení pfiesnûj ích diagnostick ch metod, a ke stabilizaci mortality s prodluïujícím se pûtilet m pfieïitím nemocn ch s tímto nádorem. Nicménû ãetnost pûtiletého pfieïívání v âr se pro stadia III a IV v posledních 10 letech v raznû nezmûnila, ãiní 63,8 60,7 % pro stadium III a 17,7 15,3 % pro stadium IV [2]. Vzhledem k tomu, Ïe v posledních pûti letech schválila Evropská léková agentura (European Medicine Agency, EMA) nûkolik nov ch léãebn ch pfiípravkû (obr. 1), lze doufat i ve zlep ené pfieïívání pro nemocné s pokroãil m karcinomem ledviny, jeï dlouhou dobou stálo mimo zájem v zkumu farmaceutického prûmyslu. Zaãátek 21. století je v onkologii ve znamení neb valého rozvoje v zkumu nov ch léãiv ch pfiípravkû cílené terapie. V zkumná oddûlení farmaceutického prûmyslu soustfieìují svoji pozornost nejen na endemicky se vyskytující onemocnûní, ale i na celou fiadu vzácn ch onemocnûní s v skytem niï ím neï 5 nemocn ch na 10 000 obyvatel, kam patfií také zhoubné nádory ledviny. Základy tomuto v voji poloïili pfiedev ím molekulární genetici a biologové objevem signálních cest, které transportují esenciální informace pro rûst a proliferaci nejen nádorov ch bunûk, ale i bunûk tvofiících mikro- Obr. 1 Zavádění nových účinných látek do léčby metastatického karcinomu ledviny; podle [24 28] Quesada, et al., 1983; de Kernion, et al., 1983; Rosenberg, et al., 1985; Latif, et al., 1993; Yang, et al., 2003. RCC metastatický karcinom ledviny; IL-2 interleukin 2; IFN-α interferon alfa; FDA U.S. Food and Drug Administration; EMA European Medicine Agency, Evropská léková agentura 319

prostfiedí nádorû, jehoï v voj je nutn pro nádorovou transformaci a rûst. V voj úãinn ch léãiv ch pfiípravkû je zaloïen na poznání základních patologick ch mechanismû vedoucích k maligní transformaci, identifikaci esenciálních signálních transdukãních cest, genû, které se podílejí na tomto procesu a jejichï inhibice bude mít zásadní v znam pro dal í Ïivot nádoru (obr. 2). První nové léãivé pfiípravky registrované pro terapii pokroãilého karcinomu ledviny inhibují blokádou vaskulárního endoteliálního rûstového faktoru novotvorbu cév. Inhibitory angiogeneze Sorafenib a sunitinib byly prvními léãiv mi pfiípravky cílené terapie schválen mi pro 2. linii léãby metastatického karcinomu ledviny. Základem pro schválení sorafenibu byla randomizovaná studie fáze II u pfiedléãen ch nemocn ch (n = 202) s mediánem doby do progrese 24 t dnû (medián doby do progrese po podání placeba byl 6 t dnû) [3]. Jeho úãinnost potvrdily v sledky randomizované studie fáze III srovnávající efekt sorafenibu u 903 nemocn ch s metastatick m karcinomem, ktefií byli pfiedléãeni cytokiny, interferonem alfa ãi interleukinem (celkem pfiedléãeno 83 % muïû a 81 % Ïen), oproti placebu. V aktivním rameni bylo dosaïeno statisticky v znamného prodlouïení doby do progrese onemocnûní, a to 5,5 mûsíce oproti 2,8 mûsíce u nemocn ch dostávajících placebo. Statisticky v znamn rozdíl nebyl zaznamenán v primárním cíli studie, jímï byla doba celkového pfieïívání [4, 5]. Sunitinib získal registraci na základû dvou klinick ch studií fáze II (n = 63; n = 106) u nemocn ch s pfiedléãen m metastatick m onemocnûním s dosaïením doby do progrese onemocnûní 8,3 a 8,7 mûsíce; v jedné studii Obr. 2 Místa zásahu preparátů užívaných v cílené léčbě metastatického renálního karcinomu; volně podle [31, 32] Rini, Small, 2005; Rini, 2009. VEGF vaskulární endoteliální růstový faktor; VEGFR receptor pro VEGF; PDGFR receptor pro růstový faktor z destiček; KIT receptor pro stem cell factor (SCF); PI3K fosfatidylinositol-3-kináza; HIF transkripční faktor indukovaný hypoxií; pvhl von Hippelův-Lindauův protein; mtor savčí receptor pro rapamycin, mammalian target of rapamycine 320

byl dosaïen medián pfieïití 16,4 mûsíce, ve druhé studii medián celkového pfieïití dosaïen nebyl, ale 79 % pacientû pfieïívalo 6 mûsícû. Základem roz ífiení indikace sunitinibu pro 1. linii léãby byla randomizovaná studie fáze III srovnávající jeho efekt u nepfiedléãen ch nemocn ch s interferonem alfa (n = 750), která prokázala prodlouïení doby do progrese ve srovnání s cytokinem (11 mûsícû oproti 5 mûsícûm). Celkové pfieïití u pacientû léãen ch sunitinibem ãinilo 28 mûsícû, u pacientû léãen ch interferonem alfa 14,1 mûsíce [6 8]. V roce 2007 schválila EMA bevacizumab první monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endoteliálnímu rûstovému faktoru (VEGF) v kombinaci s interferonem pro první linii léãby. Ve dvou randomizovan ch studiích fáze III (n = 649; n = 732) prokázal bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa ve srovnání s monoterapií interferonem alfa u nepfiedléãen ch pacientû del í dobu bez progrese onemocnûní medián 10,2 vs. 5,4 mûsíce a 8,4 vs. 4,9 mûsíce. Koneãná anal za neprokázala signifikantní rozdíl v celkovém pfieïívání ani v jedné z uveden ch studií [9, 10]. Poslední molekulou, kterou EMA schválila v leto ním roce pro 1. a 2. linii léãby metastatického karcinomu ledviny, je pazopanib, multikinázov inhibitor s blokádou VEGFR-1,2,3, PDGFR-α,β a KIT. Schválení se uskuteãnilo na základû randomizované klinické studie fáze III, která srovnávala úãinek pazopanibu u 233 nepfiedléãen ch nemocn ch a v terapii 202 nemocn ch pfiedléãen ch cytokiny (interferonem alfa ãi interleukinem 2) ve srovnání s placebem. Statisticky v znamného prodlouïení doby do progrese onemocnûní bylo dosaïeno v rameni s pazopanibem oproti rameni s placebem, 9,2 mûsíce vs. 4,2 mûsíce. Data pro hodnocení pfieïití nebyla v dobû registrace je tû dostateãná [11, 12]. Limitujícím faktorem této studie je, Ïe léãba cytokiny selhala u poloviny pacientû a studie nemûla aktivní rameno, ale srovnávala úãinek léãby pazopanibem s placebem. EMA udûlila pazopanibu registraci za zvlá tních podmínek oznaãovan ch jako tzv. podmínûné schválení (conditional approval), coï znamená, Ïe Evropská léková agentura bude kaïd rok hodnotit nové informace o tomto preparátu a aktualizovat souhrn údajû o pfiípravku. Vzhledem k tomu, Ïe tento preparát v dobû registrace neprokázal signifikantní pfiínos, v znamn ve smyslu úãinnosti ãi bezpeãnosti ve srovnání s pfiípravky jiï schválen mi pro léãbu tohoto onemocnûní, byl odstranûn z registru léãiv ch pfiípravkû pro vzácná onemocnûní. Designace léãivého pfiípravku pro vzácná onemocnûní mu byla udûlena Evropskou komisí v dobû klinického v voje. V souãasné dobû probíhá randomizovaná studie srovnávající úãinnost sunitinibu a pazopanibu v první linii metastatického karcinomu ledviny. Nábor pacientû byl jiï zastaven. V sledky jsou oãekávány na jafie 2011. Inhibitory mtor Savãí receptor pro rapamycin (mammalian target of rapamycine, mtor) je serin/ threoninová kináza, která hraje v znamnou úlohu v regulaci bunûãn ch procesû kontrolujících rûst, proliferaci, motilitu a téï zasahujících do procesû angiogeneze. U fiady patologick ch procesû, nejen nádorov ch, je tato cesta v raznû aktivována. První inhibitor mtor temsirolimus byl schválen pro léãbu pokroãilého karcinomu ledviny. Jeho úãinnost byla prokázána pouze u skupiny nemocn ch se patnou prognózou, definovanou jako pfiítomnost tfií a více prediktivních faktorû krátkého pfieïití dle kritérií MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Tûmito kritérii jsou: 1,5krát vy í LDH, hladina hemoglobinu niï í neï stanovená norma, hladiny korigovaného sérového vápníku vy í neï 10 mg/dl, Karnofského index 60 70 %, víceãetné orgánové metastatické postiïení a ménû neï jeden rok od stanovení diagnózy. Pro takto pfiísnû definovanou skupinu nemocn ch bylo dosaïeno statisticky v znamného rozdílu mezi terapií interferonem alfa a monoterapií temsirolimem jak v dobû do progrese onemocnûní (5,6 mûsíce oproti 3,2 mûsíce), tak i v délce celkového pfieïití (10,9 mûsíce oproti 7,3 mûsíce). Je to jedin preparát, jehoï podávání v klinick ch studiích fáze III vedlo k prodlouïení celkové doby pfieïití [13, 14]. Druh m inhibitorem mtor registrovan m pro terapii renálního karcinomu je everolimus [6]. Jedná se o jedin léãiv pfiípravek, kter prokázal úãinnost u nemocn ch pfiedléãen ch inhibitory angiogeneze. Dvojitû slepá placebem kontrolovaná klinická studie fáze III (RECORD-1) randomizovala celkem 410 nemocn ch do ramen léãen ch everolimem v dávce 10 mg ãi placebem. Statisticky v znamného rozdílu bylo dosa- Ïeno v primárním cíli studie, tj. v dobû do progrese onemocnûní, která pfiedstavovala 4,9 mûsíce ve skupinû pacientû léãen ch everolimem ve srovnání s 1,9 mûsíce u nemocn ch, ktefií dostávali placebo (graf 1). Statisticky v znamn rozdíl byl prokázán ve v ech podskupinách nemocn ch s pfiíznivou, stfiední a i patnou prognózou dle kritérií MSKCC [15, 16]. Doporuãené léãebné postupy Vezmeme-li v úvahu v e zmínûné randomizované studie, máme stanoveny léãebné algoritmy vycházející z postulátû medicíny zaloïené na dûkazech (Evidence Based Medicine, EBM, tab. 1) pro první a druhou linii léãby metastatického karcinomu ledviny. Léãebné algoritmy jsou Graf 1 Doba do progrese (PFS) onemocnění u pacientů ve studii RECORD-1; podle [16] Motzer, et al., 2010. 323

Tab. 1 stupeà 1b 2a 2b Tab. 2 Tab. 3 HODNOCENÍ SÍLY DÒKAZÒ dûkaz systematick pfiehled randomizovan ch klinick ch studií jedna kvalitní randomizovaná klinická studie systematick pfiehled kohortov ch studií jedna kohortová studie (nebo randomizovaná klinická studie nízké kvality) 3 pfiehled kontrolovan ch studií 4 jednotlivé kazuistiky 5 názor odborníkû zaloïen na zku enostech, fyziologii, srovnání prûzkumû, prvotní principy podle [29] Oxford Centre for Evidence-based Medicine LÉâEBN ALGORITMUS PRO 1. LINII TERAPIE METASTATICKÉHO RCC DLE EORTC, EAU prognostická skupina 1. linie dûkaz dobrá prognóza sunitinib 1b LÉâEBN ALGORITMUS PRO 2. LINII TERAPIE METASTATICKÉHO RCC DLE EORTC, EAU 1. linie 2. linie dûkaz VEGFR-TKI everolimus 1b imunoterapie sorafenib 1b RCC karcinom ledviny; VEGFR-TKI inhibitory tyrozinkinázy pûsobící na receptor vaskulárního endoteliálního rûstového faktoru; EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EAU European Association of Urology podle [17, 18] de Reijke, et al., 2009; Ljungberg, et al., 2010 doporuãovány jak EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), tak i Evropskou urologickou spoleãností (European Association of Urology, EAU), tab. 2, 3, a Evropskou spoleãností klinické onkologie (European Society of Medical Oncology, ESMO) [17 20] a jsou reflektovány i v doporuãení âeské onkologické spoleãnosti (âos) platném od 1. 8. 2010 [30]. Pro nemocné se stfiední a dobrou prognózou je doporuãována léãba sunitinibem ãi kombinací interferonu alfa s bevacizumabem. Indikace k léãbû sorafenibem je podloïena daty a schválením regulaãních agentur pro 1. linii léãby nemocn ch, ktefií nejsou indikováni k terapii cytokiny. IFN-α + bevacizumab stfiední prognóza sunitinib 1b IFN-α + bevacizumab patná prognóza temsirolimus 1b RCC karcinom ledviny; IFN-α interferon alfa; EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EAU European Association of Urology podle [17, 18] de Reijke, et al., 2009; Ljungberg, et al., 2010 Pazopanib, jehoï podávání bylo nedávno schváleno, není momentálnû v âeské republice kategorizován a není hrazen z prostfiedkû zdravotního poji tûní. Everolimus je indikován po selhání terapie inhibitory angiogeneze a sorafenib je indikován po selhání léãby cytokiny. Doporuãení âos uvádí pro 2. linii léãby metastatického karcinomu ledviny i sunitinib a pazopanib po selhání terapie cytokiny. Sekvenční terapie inhibitory tyrozinkinázy Pfies existující validní data stále probíhají diskuse kolem otázky sekvenãní terapie inhibitory angiogeneze po pfiedchozím selhání léãby s mechanismem úãinku cílícím na stejné bunûãné pochody. V souãasné dobû nemáme k dispozici data o protinádorové úãinnosti, která by v podmínkách bûïné klinické praxe opravàovala k uïití sekvenãní terapie inhibitory tyrozinkináz. V literatufie najdeme v sledky retrospektivních studií ãi studií fáze II ve formû pouze abstrakt s mal mi poãty pacientû. Na základû tûchto dat je moïno pouze navrhovat klinické studie fáze III [21, 22]; tyto v sledky by v ak nemûly b t v chodiskem léãebn ch standardû, protoïe nepodávají validní data o úãinnosti a bezpeãnosti jednotliv ch léãebn ch pfiípravkû. Jediná publikovaná studie fáze II prokázala omezenou úãinnost sorafenibu u nemocn ch refrakterních na sunitinib [23]. Autofii závûrem konstatují nezbytnost dal ích klinick ch studií srovnávajících pfiedev ím inhibitory tyrozinkinázy s mtor inhibitory pro druhou linii léãby metastatické choroby. V souãasné dobû probíhá nûkolik studii fáze III, které zji Èují efekt sekvenãního ãi kombinovaného podávání jiï schválen ch léãiv ch pfiípravkû. AÏ na základû jejich v sledkû budeme moci eventuálnû korigovat na e standardní terapeutické postupy. Léãebné algoritmy zaloïené na validních v sledcích klinick ch studií provûfien ch nezávisl m hodnocením odborníkû regulaãních lékov ch agentur i z fiad klinikû mohou pfiinést prospûch nemocnému. Na tûchto principech by mûla spoãívat nejen denní klinická praxe, ale i rozhodování plátcû zdravotní péãe, zvlá tû v období omezen ch finanãních zdrojû. ada nemocn ch zûstává v klinicky dobrém stavu i po selhání dvou aï tfií linií léãby vycházející z EBM, tito pacienti jsou potenciálnû indikováni k dal í terapii. Vzhledem k tomu, Ïe chybûjí data o sekvenãním podávání inhibitorû tyrozinkináz, základním cílem by mûla b t moïnost úãasti klinick ch pracovi È v dobfie navrhovan ch klinick ch studiích s nov mi léãebn mi pfiípravky, která bude vhodn m nemocn m nabídnuta. Jen údaje a závûry takov chto studií mohou pfiinést zlep ení léãebn ch v sledkû pokroãilého renálního karcinomu. Metastatick karcinom ledviny zûstává i pfies zavedení nov ch léãiv ch pfiípravkû cílené terapie inkurabilním onemocnûním. Identifikace nov ch molekulárnû patologick ch mechanismû podílejících se na vzniku jak familiárního, tak sporadického karcinomu ledviny pfiispûla k v voji nov ch léãebn ch molekul. ZÛstává v ak stále velké mnoïství nezodpovûzen ch otázek. Jedním z klíãov ch problémû je identifikace biomarkerû, na jejichï základû bychom urãili pacienta, kter by mûl prospûch z cílené terapie. Tato otázka je také zásadním faktorem podmiàujícím úspûch personifikované onkologické léãby 21. století. 324

Literatura [1] Escudier B, Gore M. Renal Carcinoma, First publishing, London: Classe Publishing 2010. [2] SVOD anal za, http://www.svod.cz/ [3] Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patiens with metastatic renal carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505 2512. [4] Nexavar, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010. [5] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125 134. [6] Motzer RJ, Michaelson MD, Redman DG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 16 24. [7] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516 2524. [8] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115 124. [9] Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal carcinoma: a randomised, double blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103 2111. [10] Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010; 28: 2137 2143. [11] Votrient, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010. [12] Sternberg C, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061 1068. [13] Torisel, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010. [14] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271 2281. [15] Afinitor, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010. [16] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116: 4256 4265. [17] de Reijke TM, Bellmunt J, von Poppel H, et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 765 773. [18] Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2010 Update. Eur Urol 2010; 58: 398 403. [19] Escudier B, Katja V. Renal cell carcinoma. ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20 Suppl. 4: iv81 iv82. [20] Escudier B, Kataja V. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21: S5: v137 v139. [21] Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for Renal Cell Carcinoma. J Urol 2009; 182: 29 34. [22] Tamaskar I, Garcia JA, Elson P, et al. Antitumor effect of sunitinib or sorafenib in patients with renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008; 179: 81 86. [23] Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R, et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib- -refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4469 4474. [24] Quesada JR, Swanson ` DA, Trindade A, Gutterman JU. Renal cell carcinoma: antitumor effects of leukocyte interferon. Cancer Res 1983; 43: 940 947. [25] de Kernion JB, Sarna G, Figlin R, et al. The treatment of renal cell carcinoma with human leukocyte alpha-interferon. J Urol 1983; 130: 1063 1066. [26] Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1985; 313: 1485 1492. [27] Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260: 1317 1320. [28] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427 434. [29] Oxford Centre for Evidence-based Medicine. http://www.cebm.net/ Accessed 30. 10. 2010. [30] Zásady cytostatické léãby maligních onkologick ch onemocnûní. 11. vyd. Brno: âeská onkologická spoleãnost âls JEP, 2010. [31] Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 1028 1043. [32] Rini BI. Metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patient. J Clin Oncol 2009; 27: 3225 3234. 326