STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS109914/2012 Vyřizuje/linka: Mgr. Miroslava Králíková Datum: Č. j. sukl94422/2014 Vyvěšeno dne: Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, F-CAU N/ Strana 1 (celkem 36)

2 IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39f, 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku kód SÚKL: název: doplněk názvu: NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 112X200MG podané dne společností Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění Výrok 1. nezařazuje léčivý přípravek F-CAU N/ Strana 2 (celkem 36)

3 kód SÚKL: název: doplněk názvu: NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 112X200MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,26 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění ve spojení s ustanovením 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2, ustanovením 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P2: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B, u pacientů, u kterých lokoregionální léčba (TACE) nepředstavuje léčebnou možnost. Léčba je indikována do progrese onemocnění. Přípravek je podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-2. Výrok 2. nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL: název: doplněk názvu: NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 112X200MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 úhradu ze zdravotního pojištění nemění a zůstává stanovena ve výši ,04 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění nemění a zůstávají stanoveny takto: S P1: Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné či netolerované podání sunitibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 36)

4 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS109914/2012 s těmito účastníky řízení: Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 4 (celkem 36)

5 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku doplněk názvu NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 112X200MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění výše uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS109914/2012. Žadatel společnost Bayer Pharma AG, Berlín, Spolková republika Německo, zastoupená společností Bayer s.r.o., IČ: , Siemensova 2717/5, Praha 5, Česká republika (dále jen: Bayer ) žádal o změnu výše a podmínek úhrady léčivého přípravku NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 112X200MG kód SUKLS Přičemž požaduje stanovení stejné výše úhrady a podmínek úhrady pro indikaci metastazujícího karcinomu ledvin a pro indikaci metastazující hepatocelulární karcinom jako byly stanoveny v revizním správním řízení SUKLS221573/2010. V tomto správním řízení byla stanovena trvalá úhrada pro předmětný přípravek v indikaci metastazující karcinom ledvin a třetí dočasná úhrada na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí pro indikaci metastazující hepatocelulární karcinom. Nově žadatel požaduje stanovení trvalé úhrady i pro indikaci metastazující hepatocelulární karcinom. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 36)

6 Dne vyzval Ústav žadatele k doplnění analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Dne obdržel Ústav odpověď žadatele na výzvu k součinnosti ze dne , která byla následně a ještě doplněna. Vzhledem k tomu, že i tyto předložené podklady byly Ústavem vyhodnoceny jako nedostatečné pro zhodnocení analýzy nákladové efektivity a přiznání trvalé úhrady, vyzval Ústav dne žadatele k doplnění dalších klinických studií a farmakoekonomických podkladů týkající se problematiky diagnostiky a léčby hepatocelulárního karcinomu. Dne obdržel Ústav vyjádření žadatele k výzvě k součinnosti poskytování informací ze dne Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS18421/2013, č.j. sukls248922/2012 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne bylo vydáno rozhodnutí SUKLS109914/2012 č.j. sukl264399/2012 ve kterém byla předmětnému přípravku stanovena ve výroku 1 v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanoveními 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. trvalá úhrada v indikaci metastazující hepatocelulární karcinom a podmínky úhrady: S P2: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního (při nevhodnosti nebo po selhání radiofrekvenční ablace, transarteriální chemoembolizace nebo perkutánní alkoholizace) nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu třídy Child-Pugh A nebo B. Léčba sorafenibem je indikována do progrese onemocnění. A ve výroku 2 v souladu s ustanovením 39c odst. 4 a 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním změněna výše úhrady v indikaci metastazující karcinom ledvin s následujícími podmínkami úhrady: S P1: Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné F-CAU N/ Strana 4 (celkem 33) či netolerované podání sunitibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je léčba hrazena do progrese onemocnění. Dne bylo do spisu vloženo odvolání proti rozhodnutí Ústavu zaslané Všeobecnou zdravotní pojišťovnou (dále jen VZP ), která se odvolává do výroku 1 a napadá předloženou analýzu nákladové efektivity. Dne bylo do spisu vloženo odvolání proti rozhodnutí Ústavu zaslané Svazem zdravotních pojišťoven ČR (dále jen SZP ), který napadá rozhodnutí v celém rozsahu a domáhá se, aby odvolací orgán rozhodnutí zrušil a vrátil Ústavu k novému projednání. Hlavní námitky jsou směřovány na nesprávně a nedostatečně provedenou analýzu nákladové efektivity. Dne obdržel Ústav vyjádření žadatele společnosti Bayer k podaným odvoláním. Dne byl spis předán Ministerstvu zdravotnictví. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 36)

7 Dne bylo vydáno rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví, odvolací orgán vrací předmětné správní řízení Ústavu k novému projednání. Odvolací orgán na počátku upozorňuje, že v napadeném rozhodnutí není jednoznačně specifikováno ustanovení prováděcí vyhlášky, dle kterého je léčivý přípravek NEXAVAR hodnocen jako VILP. K tomu Ústav uvádí, že léčivý přípravek NEXAVAR je stále posuzován jako VILP přípravek, protože splňuje kritéria uvedená v ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 1) vyhlášky č. 376/2011 Sb. pro indikaci léčba hepatocelulárního karcinomu bez ohledu na režim hrazení z prostředků veřejného zdravotního pojištění, tak jak je uvedeno v části Posouzení inovativnost. Dle odvolatele VZP by se Ústav měl zabývat otázkou procentuálního zastoupení sledovaných pacientů z celkového počtu pacientů, kterým byla léčba uhrazena. Zda byly do registru HCC zařazení všichni pacienti, zda byl proveden selektivní výběr a pokud byl, tak diskutovat zda tento výběr mohl ovlivnit výsledky. V analýze senzitivity kvantifikovat vliv uvedené nejistoty na závěry. Dle odvolacího orgánu nesměřuje námitka VZP k ověření podílu pacientů s uhrazenou léčbou z celkového počtu pacientů zařazených do registru HCC, ale spíše k možné skutečnosti, že do registru nebyli zařazeni všichni pacienti, kterým byla ve sledovaném období léčba předmětným přípravkem hrazena, jelikož tento registr byl založen již v roce 2009, tedy před účinností novely zákona o veřejném zdravotním pojištění, která upravuje způsob, jakým žadatel o stanovení výše a podmínek úhrady zajistí průběžné hodnocení terapie VILP přípravkem. Těmito důkazy o počtu pacientů disponují zdravotní pojišťovny a účastník řízení předložil důkazy o charakteristice pacientů zařazených do registru HCC a odvolatel VZP tyto důkazy nikterak nekomentoval a v průběhu řízení neposkytl žádná konkrétní data o pacientech, kteří by byli ve sledovaném období léčeni, a přesto nebyli do registru zařazení. Námitku VZP tak shledává odvolací orgán jako nedůvodnou. Odvolatel VZP i SZP se uvádějí, že v analýze nákladové efektivity byl bez náležitého odůvodnění použit časový horizont 14 let. Dle zjištění Ústavu je v tomto časovém horizontu sorafenib v léčbě HCC nákladově efektivní při hranici ochoty platit 3 HDP (trojnásobek hrubého domácího produktu). Při uplatnění kratšího časového horizontu 24 měsíců je odhadovaný ICER/LYG 2,371 mil. Kč a v horizontu 36 měsíců 1,765 mil. Kč. Dle odvolatele SZP není delší časový horizont, vzhledem k očekávané době přežití dle studie SHARP a dle sledování celkového přežití (do 2 let), vhodný. VZP zastává názor, že v případě extrapolace dat je zvolení časového horizontu s ohledem na délku očekávaného přežití pacientů a závažnost a stadium onemocnění stěžejní. Je důležité hodnotit vliv změny časového horizontu na výsledný poměr inkrementu nákladů vůči klinickému přínosu apod. a následně se vyjádřit k jeho akceptabilitě. K výše uvedenému odvolací orgán konstatuje, že délka a vhodnost zvoleného časového horizontu byla v napadeném rozhodnutí diskutována (na žádost Ústavu předložil žadatel odhadovaný ICER/LYG i pro kratší časové horizonty) a Ústav rovněž uvedl, že považuje za vhodnější časový horizont 5-7 let (při kratších časových horizontech je ICER vyšší, umírají krátce přežívající pacienti, ale s delším časovým horizontem ICER klesá, protože nákladová efektivita se vztahuje ke všem léčeným pacientům a i relativně malý počet dlouho přežívajících pacientů může ovlivnit výsledný ICER). Odvolací orgán tak považuje námitku týkající se zvoleného časového horizontu v analýze nákladové efektivity jako nedůvodnou. Odvolatelé VZP i SZP dále namítají, že nákladová efektivita předmětného léčivého přípravku v indikaci hepatocelulárního karcinomu nebyla prokázána v souladu se zákonem o veřejném zdravotním pojištění z důvodu podhodnocených vstupních dat na straně nákladů na léčbu NEXAVAREM ve výši ,76 Kč. Odvolací orgán k tomu uvádí, že dle Ústavem stanovené výše informativní úhrady pro konečného spotřebitele v předmětném správním řízení ve výši ,80 Kč za balení přípravku NEXAVAR 112X200MG a při stanovené výši ODTD 800mg a při zohlednění nižšího průměrného dávkování v klinické praxi jsou náklady na 28 dní terapie ve výši Kč (92259Kč*671/800). Přepočtem na 30 dní terapie (1 měsíc) pro potřeby Markovova modelu jsou náklady ve výši Kč, což je hodnota vyšší, než kterou uvádí žadatel. Odvolací orgán tak nesouhlasí s argumentací Ústavu, že doba podání sorafenibu v registru odpovídá době do progrese a medián TTP (PFS) je podle registru 211 dní (95 % CI = dní), horní mez intervalu F-CAU N/ Strana 7 (celkem 36)

8 spolehlivosti je tedy kratší než 1 rok a měsíční náklady v modelu se zohledněním délky podávání nemusejí přesně odpovídat nákladům získaným výpočtem pomocí úhrady za balení a průměrné denní dávky. Vzhledem ke zvolené délce jednoho cyklu (1 měsíc) by se neměly náklady na měsíční terapii dále snižovat, protože jsou již zohledněny v použitém modelu (Markovův model). Odvolací orgán dále upozorňuje, že žadatel dodal po rozhodnutí dne přepočtenou analýzu nákladové efektivity, kde již počítá s průměrnou hodnotou měsíčních nákladů ve výši ,01 Kč. Výsledný poměr nákladů a přínosů je v tomto doplnění zpracován pouze v horizontu 14 let a je uveden ve výši Kč/LYG. Žadatel však mohl již v průběhu prvostupňového řízení předložit kalkulaci nákladové efektivity se zohledněním adekvátních nákladů na léčbu. Sám účastník řízení tak potvrdil, že původní předložená analýza nákladové efektivity byla vypočtena s podhodnocenými náklady na přípravek NEXAVAR. Dodatečná analýza nákladové efektivity však neuvádí modelaci pro kratší časové horizonty. Na základě těchto skutečností odvolací orgán uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ani její doplněná verze ze dne nejsou dostatečným pokladem pro přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění pro léčivý přípravek NEXAVAR v indikaci HCC a proto jsou námitky odvolatelů VZP a SZP důvodné a posouzení nákladové efektivity za nedostatečné a proto nepřezkoumatelné. Ústav uvádí, že v průběhu nového projednání byla analýza nákladové efektivity aktualizována v souladu s požadavkem odvolacího orgánu. Ústav se k hodnocení nákladové efektivity vyjadřuje dále v tomto dokumentu v části hodnocení nákladové efektivity. Odvolací orgán dále doplňuje, že námitka SZP týkající se hranice ochoty platit stanovené WHO pro Českou republiku a konstatování, že přípravek NEXAVAR v indikaci hepatocelulární karcinom tuto částku násobně překračuje, považuje odvolací orgán za irelevantní pro toto správní řízení. Dne bylo do spisu vloženo usnesení č.j.sukl205812/2013 o stanovení lhůty pro podávání návrhů a překládání důkazů. Dne byly do spisu vloženy cenové reference. Dne předložil účastník řízení společnost Bayer nově zpracovanou analýzu nákladové efektivity spolu s dalšími poklady, o které se tato analýza opírá. Dne Ústav vyzval žadatele k odstranění nedostatků předložených podkladů v těchto konkrétních bodech: K průkazu účinnosti v běžné klinické praxi: 1) Registr léčby přípravkem NEXAVAR: Ústav požaduje aktuální vyhodnocení údajů o účinnosti a bezpečnosti přípravku NEXAVAR z registru HCC, pokud je žadateli dostupné. K analýze nákladové efektivity: 2) Předložení analýzy nákladové efektivity z klinické praxe vs. analýzy založené pouze na výsledcích studie SHARP. Ústav žádá o předložení 2 základních scénářů (případně více, pokud bude žadatel chtít dále uplatňovat svůj postup u kalkulace nákladů na NEXAVAR při neuplatnění obchodních přirážek nebo délce časového horizontu) - jeden na podkladě publikovaných dat; v tomto případě studie SHARP a druhý na podkladě údajů z běžné klinické praxe. Tyto scénáře by měly obsahovat každý svou analýzu senzitivity. 3) Náklady: Ústav žádá o použití aktuálních nákladů. Ústav dále žádá o odůvodnění kalkulace nákladů NEXAVARU s ohledem na neuplatňování obchodních přirážek. 4) Nejistota a analýza senzitivity: Žadatel nepřeložil k modelovaným scénářům výsledky analýzy senzitivity, která hodnotí tzv. metodickou nejistotu. Ústav proto požaduje doplnění této analýzy senzitivity v rámci jednocestné analýzy v těchto metodických postupech: míra diskontace nákladů a přínosů, způsoby extrapolace dat a délka časového horizontu. K analýze dopadu na rozpočet: 5) Kompletní aktualizace analýzy dopadu na rozpočet: Ústav požaduje předložení kompletního znění aktualizované analýzy dopadu na rozpočet zdravotního pojištění v souladu s metodikou Ústavu SP-CAU-027 (součást spisové dokumentace). F-CAU N/ Strana 8 (celkem 36)

9 Dne podal účastník řízení společnost Bayer žádost o prodloužení lhůty k součinnosti z důvodu nedostatečné délky této lhůty vzhledem k objemu pokladů, které Ústav vyžaduje. Dne Ústav usnesením č.j.13349/2014 žádosti účastníka řízení vyhověl a lhůtu prodloužil do Dne obdržel Ústav aktualizovanou analýzu nákladové efektivity od účastníka řízení společnosti Bayer a doplnění této aktualizace dne Účastník řízení k aktualizaci dat z registru HCC uvádí, že registr měl omezenou délku trvání sběru dat. Nábor nových pacientů a sběr dat u již léčených pacientů v současné době neprobíhá. Předložená analýza nákladové efektivity proto vychází z posledních dat prezentovaných v dubnu 2012, která byla předložena v prvním kole projednání předmětného správního řízení. Veškeré analýzy, které budou níže prezentovány na datech z klinické praxe v ČR, tedy budou vycházet z posledních dat prezentovaných Ústavu v rámci analýzy nákladové efektivity předkládané v dubnu Žadatel poznamenává, že i na těchto datech byla vidět jejich vyzrálost. Účastník řízení předkládá dva scénáře analýzy nákladové efektivity. První je založen na výsledcích studie SHARP a druhý na datech získaných z registru HCC. V obou scénářích jsou aktualizovány náklady na přípravek NEXAVAR dle aktuální výše konečné úhrady, výše nákladů na BSC (vstupují do modelací v rameni se sorafenibem i v rameni BSC) a nežádoucí účinky. Oba scénáře jsou modelovány pro 7 a 14-letý horizont a jsou doplněny analýzou senzitivity. Ústav dodané podklady zohlednil v hodnocení nákladové efektivity posuzovaného léčivého přípravku a ve vyčíslení dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění. Dne obdržel Ústav doplnění žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění od účastníka řízení společnosti Bayer. Účastník řízení v souladu s platnou legislativou doplňuje svoji původní žádost ze dne o návrh výše jádrové úhrady za balení: ,26 Kč. Ústav zohlednil tento návrh při stanovení úhrady předmětného léčivého přípravku. Dne obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od do Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS109914/2012, č.j. sukl77338/2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne zaslal účastník řízení společnost Bayer vzdání se práva na vyjádření k pokladům pro rozhodnutí. Téhož den obdržel Ústav i vzdání se práva na vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí od Svazu zdravotních pojišťoven. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: F-CAU N/ Strana 9 (celkem 36)

10 1. SPC přípravku NEXAVAR, databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2014, poslední změna [cit ]. Dostupný z WWW: < 2. Llovet J.M. et al., Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma, NEJM, 2008, 359(4): Bruix J., Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Subanalyses of a phase III trial, Journal of hepatology, Cheng A.L., et al., Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomise, double-blind, placebo controlled trial, lancet Oncol Lencioni R. et al., GIDEON (Global Investigation of therapeutic Decisions in hepatocellular carcinoma and Of its tratment with sorafenib(: second nterim analysis, The international Journal of Clinical practice, 2012, dostupné z: 6. Modrá kniha České onkologické společnost ČLS JEP: Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 18. vydání, platné od Dostupné z: 7. Verslype, O. Rosmorduc, P. Rougier on behalf of the ESMO Guidelines Working Group; Hepatocellular carcinoma: ESMO ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii41 vii48, European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of CancerEASL EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j NCCN clinical practice guidelines in onkology, Hepatocellular Carcinoma, version , Negrier S, Jager E, Porta C, McDermott D, Moore M, Bellmunt J, Anderson S, Cihon F, Lewis J, Escudier B and Bukowski R (2010) Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma With and Without Prior Cytokine Therapy, a Subanalysis of TARGET. Med Oncol 27: Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, Demkow T, Staehler M, Rolland F, Negrier S, Laferriere N, Scheuring UJ, Cella D, Shah S, Bukowski RM. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol Mar 10;27(8): Epub 2009 Jan 26. Erratum in: J Clin Oncol May 1; 27(13):2305. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 36)

11 12. Choueiri TK, Duh MS, Clement J, Brick AJ, Rogers MJ, Kwabi C, Shah K, Percy AG, Antràs L, Jayawant SS, Chen K, Wang ST, Luka A, Neary MP, McDermott D, Oh WK. Angiogenesis inhibitor therapies for metastatic renal cell carcinoma: effectiveness, safety and treatment patterns in clinical practice-based on medical chart review. BJU Int May;105(9): Epub 2009 Oct Hermann, E. et. al. Prospective Comparison of Sorafenib and Sunitinib for Second-Line Treatment of Cytokine-Refractory Kidney Cancer Patients. Oncology, 2008; 74: Escudier B. et. al, Renal cell carcinoma: ESMO Clinical practice guidelines for dianosis, tratment and follow up., Annals of onkology 23, 7, Dostupné z: NCCN clinical practice guidelines in onkology, Kidney Cancer, version SPC přípravku SUTENT, databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2014, poslední změna [cit ]. Dostupný z WWW: < 17. C64 ZN ledviny mimo pánvičku, IV. stád. WWW: Shiba S. et al., Charakteristics of 18 pacients with hepatocellular carcinoma who obtained a complete response after treatment with sorafenib, Hepatobiliary and pancreatic onkology, Hutubessy R. et al. Generalized cost-effectiveness analysis for national-level prioritysetting in the health sector, Cost Effectiveness and Resource Allocation 2003, 1: Choice-WHO, MAKING CHOICES IN HEALTH: WHO GUIDE TO COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS, WHO 2003, ISBN Cenová reference NEXAVAR_L01XE05-3q2013_kurzy7_9_2013.pdf 22. Checlist BIA.pdf 23. Checlist NEF.pdf Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Hepatocelulární karcinom: NEXAVAR je indikován pro léčbu hepatocelulárního karcinomu. Renální karcinom: Přípravek NEXAVAR je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně nevhodná. Stanovisko Ústavu: Dle SPC (1) je přípravek NEXAVAR indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu a u pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně nevhodná. Posuzovaný přípravek je originální. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 36)

12 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posuzovaný přípravek obsahuje léčivou látku sorafenib, která není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhl. č. 384/2007 Sb. ), a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Sorafenib je multikinázový inibitor tyrosinkináz. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-kit, a FLT-3) a v cévním systému nádoru (CRAF, VEGFR 2, VEGFR 3 a PDGFR β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-kit, FLT 3, VEGFR 2, VEGFR-3 a PDGFR β jsou receptory tyrozinkináz. Sorafenib má antiproliferační a antiangiogenní účinky na nádorové buňky. Hepatocelulární karcinom (HCC) Účinnost sorafenibu v této indikaci byla zkoumána v klinické studii III. fáze SHARP. (2) Jednalo se o multicentrickou, dvojitě-zaslepenou, placebem kontrolovanou studii do které byli zařazeni pacienti s pokročilým hepatocelulárním karcinomem bez předchozí léčby s alespoň jednou měřitelnou neléčitelnou lézí. Dle Child-Pughovy klasifikace (hodnotí pokročilost jaterní cirhózy) byli pacienti většinou ve stádiu A 94% nebo B 14% (časné nebo středně pokročilé stádium). Dle klasifikace ECOG 0-2 (dle WHO hodnotí celkovou fyzickou aktivitu nemocného). Dle BCLC klasifikace bylo ve stádiu B 18% pacientů a ve stádiu C 82% pacientů v intervenční větvi. Barcelonské klasifikace (BCLC) definuje léčebný postup na základě rozsahu primárního postižení a podle pokročilosti jaterní choroby a celkového stavu pacienta, které odpovídá pokročilejší fázi stádií A-B podle Child-Pughovy klasifikace. Sorafenib byl podáván kontinuálně v celkové denní dávce 800 mg plus BSC (best supportive care). Při intenzivních nežádoucích účincích byla dávka redukována na 400mg jednou denně nebo 400mg každý druhý den. Průměrná dávka ve studii byla 710,5mg denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti s placebem plus BSC. Primárním výstupem ze studie byla celková doba přežití a doba do symptomatické progrese onemocnění, sekundárním výstupem byla doba do radiologické progrese, stupeň kontroly onemocnění (disease-control rate) a bezpečnost přípravku. Studie na více než 600 pacientech (299 v léčeném rameni, 302 v rameni s placebem) ukázala, že sorafenib prodloužil dobu přežití ze 7,9 měsíců na 10,7 měsíců. Toto prodloužení bylo prokázáno ve všech podskupinách pacientů, včetně těch s horší prognózou onemocnění. Čas symptomatické progrese onemocnění se významně nelišil mezi skupinami pacientů se sorafenibem a placebem. Čas do radiologické progrese onemocnění (TTP) byl delší ve skupině pacientů se sorafenibem (5,5 vs. 2,8 měsíců) a zvýšil se také stupeň kontroly onemocnění hodnocený jako odpověď na léčbu. Subanalýza podskupin pacientů (podle etiologie onemocnění, velikosti tumoru, výkonnostního stavu, stavu nádoru a předcházející léčby) potvrdila zlepšení mediánu přežití, prodloužení doby do progrese, míry kontroly onemocnění a bezpečnosti léčby ve srovnání s placebem ve všech podskupinách (3). Další studií potvrzující účinnost sorafenibu byla dvojitě-zaslepená multicentrická randomizovaná, placebem kontrolovaná Asia-Pacific Study (4) zaměřená na asijsko-pacifickou populaci. Zde bylo sledováno 150 pacientů v rameni se sorafenibem a 76 v rameni s placebem. Vstupní kritéria byla podobná se studií SHARP (pokročilý HCC, většina pacientů ve stádiu Child-pugh A, ECOG PS 0-2, podle BCLC stádium C), shodné bylo i dávkování. Pacienti léčení sorafenibem měli pokročilejší stádium oproti studii SHARP, ale i tak byly výsledky podobné. Sorafenib prodloužil dobu přežití ze 4,2 měsíců na 6,5 měsíců. Obě studie byly předčasně ukončeny, protože sekundární interim analýza ukázala signifikantní prodloužení mediánu celkového přežití v rameni se sorafenibem. Z obou studií vyplynulo, že sorafenib prodlužuje délku přežití bez ohledu na charakteristiku pacienta nebo rozsah onemocnění. Mezinárodní neintervenční studie GIDEON měla za cíl zmapovat reálné údaje o bezpečnosti a účinnosti terapie HCC s ohledem na regionální i globální přístupy v léčbě tohoto onemocnění u různých podskupin pacientů. Z výsledků první interim analýzy vyplývá, že u pacientů s Child-Pugh B není přítomna vyšší incidence vedlejších účinků spojených s terapií v porovnání s pacienty s Child-Pugh A. Zároveň bylo zjištěno, že všechny vedlejší účinky a vedlejší účinky spojené s léčbou jsou podobně stejně časté u pacientů s Child- Pugh A a Child-Pugh B. Incidence kožní toxicity může být nižší u pacientů s Child-Pugh B. Výsledkem druhé F-CAU N/ Strana 12 (celkem 36)

13 interim analýzy bylo zjištění rozdílů mezi populací s počáteční dávkou 800 nebo 400mg. Iniciální dávka 800 mg je častější u bílé populace, u nemocných s ECOG 0 nebo se stádiem Child-Pugh A. Nižší iniciální dávka 400mg je častější u asijské populace s ECOG 1 nebo s Child-Pugh B (5). Sorafenib je doporučen u pacientů ve stádiu C podle BCLC. Ve velmi časném stádiu (0 podle BCLC, Child- Pugh A, jedno ložisko do 2 cm, PST 0) a časném stádiu (A podle BCLC, Child-Pugh A-B, 1-3 ložiska do 3 cm, PST 0) je indikována potenciálně léčebná terapie: chirurgická resekce, radiofrekvenční ablace (RFA), transplantace jater. Tyto léčebné postupy podstoupí až 40 % nemocných. Pětileté přežívání se prodlouží až o 50% oproti pacientům bez léčby. V těchto fázích onemocnění se nepodává žádná adjuvantní léčba. V případě chirurgicky neodstranitelného nádoru je prognóza onemocnění zhoršena. Pacienti se středně pokročilým onemocněním (stadium B podle BCLC, Child-Pugh A-B, vícečetná ložiska, PST 0) podstupují chemoembolizaci jako standardní terapii (transarterialní chemoembolizatizace TACE). Tato terapie prodlouží medián přežívání o 4-5 měsíců. U pacientů s pokročilým onemocněním (stadium C podle BCLC, Child-Pugh A B, invaze do porty, N1, M1, PST 1, 2) je indikován sorafenib. Kromě sorafenibu se může podat systémová chemoterapie a paliativní radioterapie. Pacienti ve stadiu D dle BCLC (Child-Pugh C, PST > 2) termínální stádium, mají velmi špatnou prognózu, medián přežití se v této skupině pohybuje kolem 3 měsíců, a jsou léčeni symptomaticky (6,7,8,9). Sorafenib je velmi dobře snášen. Nejčastějšími vedlejšími účinky v klinických studiích jsou průjem, vyrážka, alopecie a hand-foot syndrom, hypertenze, anorexie. Použití sorafenibu v léčbě pokročilého inoperabilního nebo metastázujícího hepatocelulárního karcinomu třídy Child-Pugh A nebo B u pacientů v celkově dobrém stavu (PS 0-1) je součástí doporučených postupů uplatňovaných v České republice (Modrá kniha ČOS-7) i evropských doporučených postupů EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma (8) nebo Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practisce Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up 2012 (7) stejně tak i světovými doporučenými postupy (9 ) - NCCN guidelines verze Metastatický renální karcinom (mrcc) Sorafenib byl v indikaci mrcc v první linii hodnocen ve studii III. fáze TARGET (10), která zkoumala účinnost a bezpečnost léčivé látky sorafenib u pacientů s mrcc a byla primárně zaměřena na celkové přežití (OS), druhotným výstupem bylo přežití bez progrese (PFS) a nejlepší odpověď na léčbu. Pacienti před léčbou sorafenibem absolvovali jednu předchozí systémovou terapii v předchozích 8 měsících a měli dobrou nebo střední prognózu onemocnění (ECOG 0-1), většina podstoupila nefrektomii. Pacientům byl kontinuálně podáván sorafenib v dávce 2 x 400 mg denně. Medián přežití činil 19,3 měsíce ve skupině pacientů se sorafenibem vs. 15,9 měsíců ve skupině pacientů s placebem. Doba bez progrese (PSF) se prodloužila z 2,8 měsíců na 5,5 měsíců (tj. o 12 týdnů) ve skupině léčené sorafenibem. Odpověď na léčbu byla celkově nízká, parciální odpověď byla u léčené skupiny 10% proti 2% ve skupině s placebem, kontrolovaná nemoc byla u 62% v léčené skupině proti 37% ve skupině s placebem. Subanalýza této studie ukázala u pacientů po předchozí léčbě cytokiny PFS 5,5 měsíců a celkový počet léčebných odpovědí 9,6 %. V příslušné placebové podskupině činilo PFS 2,7 měsíců, celkový počet léčebných odpovědí 2,2 %. Další studie fáze II (11) hodnotila účinek sorafenibu ve srovnání s interferonem α (IFN α ) u 189 pacientů s mrcc v 1. linii léčby. Hodnoceným ukazatelem byla doba bez progrese (PFS). Kontrola onemocnění byla zaznamenána u 79 % pacientů léčených sorafenibem v porovnání se 64 % pacientů léčených IFN. Medián PFS byl 5,7 měsíce (CI 5,0 7,4) pro sorafenib a 5,6 měsíce pro IFN (CI 3,7 7,4); 50 pacientů, u kterých došlo k progresi po léčbě IFN, bylo převedeno na léčbu sorafenibem. U této skupiny byl zaznamenán PFS 5,3 měsíce (CI 3,6 6,1). Skupině, u níž došlo při léčbě sorafenibem k progresi onemocnění (n = 44), byla zvýšena dávka na 600 mg 2krát denně a PFS byl zaznamenán ve výši 3,6 měsíce (CI 1,9 5,3). Terapie sorafenibem vykazovala dobrý bezpečnostní profil. České doporučené postupy (6) stejně tak jako mezinárodní (esmo, nccn, eortc) pro léčbu mrcc uvádí použití sorafenibu v 1. linii léčby u světlebuněčného i nesvětlebuněčného karcinomu ledvin v případě neúspěšné nebo nevhodné léčba interfereonem-alfa nebo interuleukinem-2. F-CAU N/ Strana 13 (celkem 36)

14 Přímé head-to-head studie porovnávající sunitinib a sorafenib s uspokojivým designem a dostatečným počtem zařazených pacientů nejsou zatím k dispozici. V retrospektivním sledování 57 pacientů léčených sunitinibem, 62 sorafenibem a 25 bevacizumabem byly počty celkových odpovědí 37 %, 9 % a 13 %. (12) Nižší účinnost sorafenibu v léčbě první linie může vyplývat z jeho slabší inhibice VEGF receptorů. 2. linie léčby mrcc Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny (mrcc) V druhé linii léčby možné sorafenib podat po předchozí neúspěšné léčbě cytokiny, další možností je podání sunitinibu, pazopanibu nebo axitinibu (6). Dále je možné sorafenib eventualně sunitinib (dosud nepoužitý TKI inhibitor) podat po předchozí neúspěšné léčbě aniti-vegf (TKI nebo bevacizumab), pokud není možná terapie everolimem nebo axitinibem. Komparativní účinnost druhá linie Přímé head-to-head studie porovnávající oba tyrozinkinásové inhibitory (TKIs) s uspokojivým designem a dostatečným počtem zařazených pacientů nejsou zatím k dispozici. Hermann et. al. (13) hodnotil oba zástupce TKIs v početně malé (40 pacientů) v monocentrické prospektivní studii v druhé linii pacientů s mrcc, refrakterních na kombinovanou terapii interferonem alfa, interleukinem 2 a 5-fluorouracilem. Primární cílem bylo sledování PFS, dále terapeutické odpovědi (po 6 týdnech do progrese onemocnění) a také sledování prognostických faktorů v jednotlivých ramenech. Výsledkem byly statisticky nevýznamné rozdíly PFS v jednotlivých skupinách pacientů (medián PFS 6,4 pro sorafenib vs 7,4 pro sunitinib; p=0,969), rovněž rozdíl v terapeutické odpovědi byl vyhodnocen jako statisticky nevýznamný. Míra objektivní terapeutické odpovědi sunitinibu vykázala mírnou převahu nad sorafenibem. Hodnocené TKIs jsou dle autorů klinicky porovnatelné a jsou v druhé linii RCC doporučovány jako alternativy. Ústav konstatuje, že komparativní účinnost obou posuzovaných léčivých látek resp. přípravků zatím nelze spolehlivě posoudit. Postavení v terapii Z porovnání českých, evropských doporučených postupů (6,14,15) plyne: V léčbě světlebuněčného karcinomu je doporučováno: - podání sunitinibu v 1. linii léčby světlebuněčného karcinomu ledviny nízkého či středního rizika jako standardu, dalším standardem je bevacizumab + IFN nebo pazopanib. Sorafenib nebo vysokodávkovaný interleukin-2 je možná alternativa při nemožnosti podat výše zmíněné léčivé látky. - sorafenib, pazopanib, axitinib v 2. linii při nízkém či středním riziku rovněž při světlebuněčném karcinomu po cytokinech, další možností je sunitinib - temsirolimu v 1. linii světlebuněčného karcinomu při vysokém riziku, další možností je sunitinib nebo sorafenib. - není indikován sunitinib ani sorafenib v 2. linii při vysokém riziku V 1. linii léčby nesvětlebuněčného karcinomu ledviny je možné podat temsirolimus, sunitinib nebo sorafenib. Incidence zhoubného nádoru ledviny IV. stádia se pohybovala v letech mezi 2,5 3,2 případů na obyvatel, tzn. cca nových případů ročně. (20) To je maximální počet pacientů indikovaných k léčbě první linie. V první linii je indikován standardně sunitinib. Sorafenib je indikován v první linii ve výjimečných případech při kontraindikaci cytokinů a nevhodnosti či netolerovaném podávání sunitinibu. Bevacizumab s interferonem není používán v první linii často vzhledem ke své nákladnosti, u vysoce rizikových pacientů je indikován temsirolimus. Populace pacientů, kterým nebyly podávány cytokiny v 1. linii (cytokin-naivní), však ve studii TARGET činila pouze 18 % pacientů. (10) Tato potenciálně společná skupina pro sorafenib a sunitinib v první linii nesvědčí pro jejich zaměnitelnost. Ve druhé linii je po selhání inhibitorů tyrozinkinázy indikován pouze everolimus. Jedinou oblastí, kde se sunitinib a sorafenib mohou setkat v léčbě druhé linie, jsou pacienti léčení předtím samotnými cytokiny. Cytokiny, ačkoli byly ve studiích 1. linie podávány většině pacientů, jsou v první linii indikovány podle doporučených postupů pouze u pacientů s dobrou prognózou. (6) Z doporučených postupů dále vyplývá, že v druhé linii je možné jeden F-CAU N/ Strana 14 (celkem 36)

15 tyrozinkinázový inhibitor nahradit druhým. Ústav se proto domnívá, že sorafenib a sunitinib mají odlišné klinické využití. K nejčastějším nežádoucím účinkům sorafenibu patří hypertenze, vyrážky a syndrom ruka noha, dále hypofosfatémie, myokardiální ischémie. Nejčastějšími nežádoucími účinky sunitinibu jsou únava, hypothyreoidismus, průjem a gastrointestinální dyskomfort (mírné), změna barvy vlasů a kůže, myelotoxicita. Hypertenze je méně častá a méně závažná než u sorafenibu. Může se vyskytnout snížení ejekční frakce, ale zvýšení kardiálních příhod nebylo zaznamenáno (1,16). Ústav proto nepovažuje bezpečnostní profil sunitinibu a sorafenibu za obdobný. Vzhledem k menšinové společné populaci v indikaci renální karcinom a s přihlédnutím k odlišnému bezpečnostnímu profilu a dalším indikacím, ve kterých se přípravky SUTENT a NEXAVAR odlišují (gastrointestinalní stromální tumor a hepatocelulární karcinom), Ústav považuje léčivé přípravky SUTENT a NEXAVAR za terapeuticky nezaměnitelné z hlediska bezpečnosti a klinického využití, v souladu ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Uvedené léčivé přípravky byly posouzeny v správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS221573/2010 pro účely stanovení základní úhrady jako vzájemně terapeuticky nezaměnitelné. Referenční indikace: léčba pokročilého zhoubného nádoru ledvin Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Přípravek NEXAVAR není zařazen do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek Kód SÚKL Název PZLÚ Doplněk názvu NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 11SX200MG do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky (VILP) jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně F-CAU N/ Strana 15 (celkem 36)

16 vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivému přípravku NEXAVAR 200 MG byla již třikrát stanovena dočasná úhrada pro indikaci HCC v režimu VILP, a to v řízení SUKLS88031/2008 na 12 měsíců, v řízení SUKLS175556/2009 na 12 měsíců, a v řízení SUKLS221573/2010 na 12 měsíců. Vzhledem k tomu, že zákon o veřejném zdravotním pojištění v ustanovení 39d odst. 2 umožňuje stanovení dočasné úhrady na celkovou dobu 36 měsíců, nelze již v tomto správním řízení stanovit předmětnému léčivému přípravku dočasnou úhradu. Sorafenib je v současné době jedinou schválenou tzv. cílenou léčbou při metastatickém hepatocelulárním karcinomu. V základní studii SHARP sorafenib prodloužil celkové přežití (OS) ze 7,9 měsíců na 10,7 měsíců. Ústav dále uvádí, že sorafenib nemá v navrhované indikaci, vymezené indikačním omezením, trvale hrazenou alternativu (viz část terapeutická zaměnitelnost a stanovení podmínek úhrady). Hepatocelulární karcinom je zhoubný novotvar primárně vycházející z jaterní tkáně. Většinou vzniká na podkladě chronického jaterního onemocnění různé etiologie (např. jaterní alkoholická cirhózou, cirhóza při HBV nebo HCV infekci, primární biliární cirhóza atd). Celosvětově patří hepatocelulární karcinom k 3. nejčastější příčině úmrtí na zhoubné novotvary. Neléčený hepatocelulární karcinom má velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 6-9 měsíců. Prognóza onemocnění u pacientů s již projevenými symptomy je velmi špatná (5leté přežití 0-10%, u pacientů s neoperabilním nádorem a bez metastáz 16%). Při včasné diagnostice a díky screeningu a radikální léčbě přežívá více než 50% pacientů 5-leté období. Pětileté přežití u pacientů po transplantaci jater u časného HCC může dosahovat až 80%. Vzhledem k tomu, že HCC vede k trvalému závažnému poškození zdraví a zkrácení předpokládané délky života, splňuje kritéria pro vysoce závažné onemocnění dle ustanovení 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (7). Přípravek NEXAVAR proto nadále splňuje podmínky ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Za VILP lze tedy označit léčivý přípravek, který disponuje vlastnostmi uvedenými v ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 bez ohledu na režim hrazení z veřejného zdravotního pojištění, myšleno režim dočasné nebo trvalé úhrady. Výše uvedené je u posuzovaného přípravku v indikaci HCC splněno. Žadatel předložil analýzu účinnosti, nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění, které jsou podrobně zpracovány níže v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav tyto podklady považuje za dostatečné pro stanovení trvalé úhrady pro léčbu HCC. V souladu s ustanovením 39d odst. 3 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění musí žadatel předložit výsledky hodnocení terapie posuzovaným přípravkem, o které se pak následně opírá i stanovení trvalé úhrady. Za účelem získávání informací o léčbě pacientů s HCC v reálné klinické praxi v ČR byl založen registr HCC. V rámci tohoto registru se sledovala také účinnost sorafenibu v reálné klinické praxi. V současné době již sledování neprobíhá, proto žadatel vychází z dat, která byla v registru k dispozici k K hodnocení dat získaných z registru HCC Ústav shrnuje hodnocení předložené v předešlém průběhu řízení. K datu bylo do registru zadáno 139 pacientů na sorafenibu, průměrný věk byl 63 let, 19% tvořily ženy. Srovnání základních charakteristik pacientů v českém registru vůči studii SHARP je uvedeno v tabulce: Zákl. charakteristika Regist HCC SHARP Věk (roky) 63,4 64,9 Podíl žen 19% 13% Chirurgická resekce 14% 19% TACE 18% 29% RFA 6% 6% Systémová chemoterapie 14% 3% ECOG chybí 23(16,5) 0 (%) 0 66( 47.5% ) 161 (54 %) 1 45( 32.4% ) 114 (38) 2 4( 2.9% ) 24 (8 %) F-CAU N/ Strana 16 (celkem 36)

17 3 1( 0.7% ) 0 (0 %) Child-Pugh Score chybí 72( 51.8% ) 0 (0 %) A 46( 33.1% ) 284 (95 %) B 19( 13.7% ) 14 (5 %) C 2( 1.4% ) 0 (0 %) Karnofsky (hodnocení fyzické aktivity) chybí 23( 16.5% ) neuvedeno 40 1( 0.7% ) neuvedeno 50 1( 0.7% ) neuvedeno 60 3( 2.2% ) neuvedeno 70 10( 7.2% ) neuvedeno 80 35( 25.2% ) neuvedeno 90 42( 30.2% ) neuvedeno ( 17.3% ) neuvedeno TNM (rozsah nádoru, postižení regionálních uzlin, (ne)přítomnost metastáz) chybí 24( 17.3% ) neuvedeno I 4( 2.9% ) neuvedeno II 14( 10.1% ) neuvedeno III 24( 17.3% ) neuvedeno IV 53( 38.1% ) neuvedeno neznámo 20( 14.4% ) neuvedeno Průměrná dávka dle registru HCC byla 671 mg. Terapie sorafenibem byla realizována do progrese onemocnění. Střední délka terapie tedy odpovídá mediánu TTP. Důvody pro ukončení léčby byly progrese onemocnění (48,2% - 67 pacientů), úmrtí (3,6% - 5 pacientů), nežádoucí účinky (10,8% - 15 pacientů). Léčebná odpověď byla definována absencí progrese onemocnění. Účinnost léčby byla posuzována dle parametrů TTP a OS. Cílem registru bylo sledovat pacienty ve smyslu doby do progrese onemocnění (TTP) a celkového přežití (OS). Podrobné členění typu odpovědi na léčbu sorafenibem (kompletní, parciální remise, stabilní onemocnění) primárně v registru sledováno nebylo. Dávkování sorafenibu Denní dávka (mg) neuvedena 5( 3.6% ) 200 3( 2.2% ) ( 27.3% ) 500 1( 0.7% ) ( 66.2% ) Registr HCC a studie SHARP se liší některými vstupními charakteristikami pacientů. V registru je nižší podíl předchozí TACE (18 % vs. 29 %), vyšší podíl předchozí systémové chemoterapie (14 % vs. 3 %). V registru nebyly zaznamenány výkonnostní stavy v 16,5 % případů a skóre dle Child- Pugha v 51,8 % případů. Proporce pacientů se zaznamenanými jednotlivými stupni ECOG 3 v registru a ve studii SHARP (2) jsou však s výjimkou nižšího zastoupení ECOG 2 v registru srovnatelné. Za předpokladu, že zbytek nezaznamenaných stavů by se rovnoměrně rozdělil mezi jednotlivé výkonnostní stavy, je výkonnost v registru a ve studii srovnatelná. V registru je velmi pravděpodobně vyšší zastoupení léčených s počátečním skóre Child-Pugh B, protože poměr skóre A a B zde činí 2,4 : 1, zatímco ve studii SHARP 19 : 1. Je možné konstatovat, že vstupní charakteristiky v registru HCC a studii SHARP jsou minimálně srovnatelné, a spíše naznačují těžší stav pacientů v registru na začátku léčby. Medián celkového přežití ve studii SHARP ve skupině sorafenibu 10,7 měsíců spadá do intervalu spolehlivosti mediánu celkového přežití v registru (9,3 měs. až 16,9 měs.) Medián F-CAU N/ Strana 17 (celkem 36)

18 času do progrese v studii 5,5 měs. odpovídá dolní hranici intervalu spolehlivosti v registru (5,5 měs.). Účinnost sorafenibu v klinické praxi je tedy srovnatelná s klinickou studií v celkovém přežití. Medián času do progrese ve studii na dolní hranici intervalu spolehlivosti v registru naznačuje možnou vyšší účinnost sorafenibu v klinické praxi. Interval spolehlivosti mediánu délky OS a TTP není v publikaci studie SHARP popsán; jsou uvedeny pouze intervaly pro relativní riziko (pro OS: HR = 0,69; 95% CI 0,55-0,87; P<0,001, pro TTP radiol.: HR = 0,58; 95% CI 0,45 to 0,74; P<0,001). Registr bohužel neudává proporce fází podle Barcelonské klasifikace. Vzhledem k českým doporučením, jež jsou stejné jako zahraniční, je ale nepravděpodobné, že by byli v ČR léčeni pacienti, kteří neodpovídají stádiu C podle BCLC. Ústav tedy závěrem uvádí, že výsledky léčby dosažené v běžné klinické praxi ČR jsou srovnatelné s výsledky registrační studie SHARP. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena byla stanovena ve správním řízení SUKLS309/2010 ve výši 87618,18 Kč, a je dosud platná. Žadatel nežádá o změnu maximální ceny. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 800 mg Stanovisko ÚstavuObvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) pro léčivý přípravek NEXAVAR byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši 800 mg podané ve dvou denních dávkách v revizním správní řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS221573/2010. Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) sorafenibu vychází z doporučeného dávkování uvedeného v platném SPC. Sorafenibu nebyla WHO stanovena definovaná denní dávka (DDD). Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) sorafenib L01XE x Frekvence dávkování DDD WHO dle Není stanovena Doporučené dávkování dle SPC 400g 2xdenně Doporučená dávka přípravku Nexavar pro dospělé je 400 mg (dvě tablety po 200 mg) dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg). Dávkování je shodné pro obě indikace. Při výskytu očekávaných nežádoucích účinků může být dávka snížena na 200 mg dvakrát denně. Ústav stanovuje ODTD ve výši 800 mg, podaných ve dvou denních dávkách. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Nákladová efektivita HCC Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy: Cílem je doplnit analýzu nákladové efektivity v souladu s vyjádřením odvolacího orgánu a sumarizovat veškerou evidenci, která byla žadatelem v rámci SŘ SUKLS109914/2012 předložena ve smyslu podpory účinnosti, bezpečnosti a robustnosti výsledků analýzy nákladové efektivity. b) Komparátor a jeho popis: Jako srovnávaná léčba byla vybrána nejlepší podpůrná léčba (BSC). Komparátor byl autory analýzy zvolen po pečlivém výběru a rešerši dostupné evidence v rámci F-CAU N/ Strana 18 (celkem 36)

19 léčby pacientů s HCC (inoperabilní nebo metastazující a s Child-Pugh třídy A nebo B). Byly uvažovány jak potenciální režimy chemoterapie (doxorubicin/ platinové deriváty/ gemcitabin) tak intervenční metody (TACE, radiofrekvenční ablace). Klasická chemoterapie na rozdíl od sorafenibu neposkytuje prodloužení života pacientů a nevykazuje signifikantní benefit, který by se navíc mohl opírat o RCT fáze III. Použití klasické chemoterapie tedy může být hypoteticky alternativou pro tyto pacienty, ovšem bez jakékoli evidence. Child Pugh A, B, PS 0 2 pro pacienty ve středním stádiu (intermediate stage), zatímco jiné metody (transplantace, radiofrekvenční ablace, resekce) jsou uvažovány pro časná stádia (early stage). Již zde je patrné, že TACE je cílená na jiné pacienty než sorafenib, kdy tento je doporučován podávat u pacientů v pokročilém stádiu (advanced stage). V současné době tedy neexistuje jediná intervence, která by vykazovala benefit pro pacienty s pokročilým, nebo metastazujícím HCC ve stádiu Child Pugh A, B, vyjma sorafenibu. Jako komparátor byl tedy zvolen režim BCS, díky absenci evidence jiné intervence. c) Základní design analýzy: Veškerá nastavení analýzy nákladové efektivity (zdravotně ekonomického Markova modelu) jsou totožná s analýzou, která byla popsána v reportu ze dne a v rámci doplnění v reakcích na Výzvy k součinnosti. Jde tedy o Markovův model s následujícím schématem: V doplnění ze dne dále žadatel uvedl, že zdravotní stav 1st line continued post progression je v podmínkách praxe a nastavení indikačního omezení v ČR nesprávný. V rámci prezentace modelu a jeho výsledků v dodané analýze nákladové efektivity s touto možností nebylo uvažováno (respektive bylo nastaveno: 0 % pacientů pokračujících na sorafenibu po progresi a tedy i 0 měsíců trvání této léčby po progresi). Pravděpodobnosti přechodů mezi stavy progrese, smrti a stabilizovaného onemocnění (no progression) v modelu vycházejí z křivek přežití a TTP buď z registrační studie nebo z registru a jsou extrapolované (viz dále). Pravděpodobnosti vzniku NÚ pocházejí ze studie SHARP. Délka jednoho cyklu je stanovena na 1 měsíc. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 36)

20 d) Perspektiva analýzy: Byla zvolena perspektiva zdravotního pojištění ČR. e) Cílová populace: Indikace, pro kterou sorafenib žádá trvalou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění je následující: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B. Léčba je indikována do progrese onemocnění. f) Časový horizont: Byly zvoleny základní scénáře - časový horizont 7 let a časový horizont 14 let (kdy 98% pacientů zemře). Žadatel na podporu delšího časového horizontu 14 let uvedl v doplnění ze dne , že pacienti dle mezinárodního registru HCC, přežívají ve stádiu Child-Pugh A nebo B ve více než 20-30% dobu 3 let. V rámci terapie sorafenibem jsou pozorovány i kompletní odpovědi, které s sebou nesou delší přežívání. V případě dosažení kompletní odpovědi je prognóza pacientů co do celkového přežití stejná, bez ohledu na terapii, na které byla dosažena. Žadatel uvedl příklad studie s pacienty léčenými radiofrekvenční ablací. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Žadatel zvolil metodiku CEA (costeffectiveness analysis) s parametrem LYG (life-years gained). Byly provedeny celkem 4 základní scénáře, 2 na datech z běžné klinické praxe a 2 na datech ze studie SHARP. Každý subtyp v časovém horizontu 7 a 14 let. Jelikož HCC je onemocnění různé etiologie (hepatitida B, C, alkoholismus) je interpretace utility (kvality života) poměrně složitá. Především díky tomu, že nelze jednoduše oddělit dopad pokročilého HCC a efekt léčby na kvalitu života. Výsledky mapující kvalitu života ze studie SHARP byly tak rozporuplné a spíše nevěrohodné. I přes tuto skutečnost však byly předloženy NICE a SMC modely na QALY (jiné modely tyto autority neuznávají), ovšem kvalita života byla v tomto případě poměrně kritizována ze strany NICE, a proto byla v rámci žádosti na SÚKL modelována situace, kdy jako outcome vystupuje LYG (tedy v tomto případě spolehlivější parametr). h) Zdrojová data analýzy: Analýza obsahuje scénáře založené na klinických datech z registru léčby přípravku NEXAVAR, přičemž jako kontrolní rameno je vybrána BSC z registrační studie SHARP. Další F-CAU N/ Strana 20 (celkem 36)

21 2 scénáře jsou založeny na registrační studii SHARP. Výskyt nežádoucích účinků byl převzat ze studie SHARP. Ústav se k datům z reálné praxe a ke studii SHARP podrobněji vyjadřuji v části Posouzení inovativnosti a terapeutické zaměnitelnosti tohoto dokumentu. Data ze studie i reálné praxe byla extrapolována log-normální křivkou, která nejtěsněji kopíruje známý průběh křivek OS a TTP. Žadatel uvedl skóre AIC, které potvrzuje validitu jednotlivých regresních modelů ke skutečným datům, nejmenší skóre ukazuje na validnější model. Další způsoby extrapolace byly vyhodnoceny v rámci analýzy senzitivity. Model není typu CUA, takže utility hodnoceny nebyly. i) Náklady (costing): Výše konečné úhrady za balení NEXAVAR pak byla počítána ve výši Kč (balení 112 x 200 mg), tato pak reflektuje aktuální výši konečné úhrady (4,26245 Kč/mg sorafenib). Ze studie SHARP pak vyplývá, že průměrná dávka sorafenibu na den představovala 710,5 mg/den, tedy náklady 30 dní terapie (1 cyklus modelu) sorafenibem (dle dávkování ze studie SHARP) představují Kč. Náklady na BSC vstupují do modelu ve stejné výši pro obě hodnocená ramena; tedy jak sorafenib, tak BSC samotná. Náklady na BSC byly odvozeny z nákladů na BSC v rámci terapie mcrc (karcinomu kolorekta), za validace panelem expertů specificky pro HCC (Doc. MUDr. Petra Tesařová, VFN Praha; MUDr. Kateřina Kubáčková, FN Motol; MUDr. Tomáš Svoboda, FN Plzeň). Náklady na BSC tvoří 7640 Kč/cyklus. Náklady na nežádoucí účinky léčby žadatel neaktualizoval v novém projednání. j) Diskontace Byla použita diskontní sazba 3,5% pro náklady i přínosy. k) Výsledek -scénář na studii SHARP (14 let): - scénář na studii SHARP (7 let): - scénář na registru (14 let): F-CAU N/ Strana 21 (celkem 36)