STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Novartis Europharm Ltd. IČ: Wimblehurst Road N.A., Horsham, West Sussex, RH125AB Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: Novartis s.r.o. IČ: Na Pankráci 1724/ Praha 4 - Nusle Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena F-CAU N/ Strana 1 (celkem 37)

2 MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS81669/2013 MUDr. Jana Mazelová, Ph.D. / č.j.sukl166218/2013 ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG podané dne společností Novartis Europharm Ltd., IČ: , se sídlem Wimblehurst Road N.A., Horsham, West Sussex, RH125AB, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, F-CAU N/ Strana 2 (celkem 37)

3 zastoupenou společností Novartis s.r.o., IČ: , se sídlem Na Pankráci 1724/129, Praha 4 Nusle, Česká republika, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění Výrok 1. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: ,47 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. a) a c), 34 odst. 2 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen maximálně ve 3. linii terapie (včetně terapie cytokiny) u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi podle RECIST kritérií během VEGFcílené terapie sunitinibem nebo sorafenibem nebo po ní. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kriterií. Výrok 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: ,33 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. a) a c), 34 odst. 2 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen maximálně ve 3. linii terapie (včetně terapie cytokiny) u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi podle RECIST kritérií během VEGFcílené terapie sunitinibem nebo sorafenibem nebo po ní. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kriterií. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 37)

4 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS81669/2013, s těmito účastníky řízení: Novartis Europharm Ltd. IČ: Wimblehurst Road N.A., Horsham, West Sussex, RH125AB Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: Novartis s.r.o. IČ: Na Pankráci 1724/ Praha 4 - Nusle Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 F-CAU N/ Strana 4 (celkem 37)

5 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne Byla Ústavu doručena žádost společnosti Novartis Europharm Ltd. IČ: Wimblehurst Road N.A., Horsham, West Sussex, RH125AB Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupené: Novartis s.r.o. IČ: Na Pankráci 1724/ Praha 4 - Nusle Česká republika o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS81669/2013. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne Ústav vydal výzvu k součinnosti poskytování informací, kterou vyzval účastníka řízení, společnost Novartis Europharm Ltd., se sídlem Wimblehurst Road N.A., Horsham, West F-CAU N/ Strana 5 (celkem 37)

6 Sussex, RH125AB, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupenou společností: Novartis s.r.o., se sídlem Na Pankráci 1724/129, Praha 4 - Nusle, Česká republika (dále jen účastník Novartis) k doplnění údajů o reálné klinické praxi, analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne Ústav obdržel podání účastníka Novartis, ve kterém účastník namítá nesprávnost cenových referencí Ústavem vyhledaných na Kypru a ve Finsku. Některé ze zaslaných podkladů byly účastníkem označeny jako předmět obchodního tajemství. K podání účastníka Ústav uvádí, že v souladu s ustanovením 39f odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění nelze některé skutečnosti za předmět obchodního tajemství podle citovaného zákona označit. Ústav upozorňuje především na písm. g) uvedeného ustanovení, podle kterého nelze za předmět obchodního tajemství označit obchodní názvy, cenu, výši a podmínky úhrady z veřejných prostředků, způsob úhrady nebo její omezení v zemích Evropské unie, kde je léčivý přípravek obchodován. Z tohoto důvodu budou vždy tyto údaje zpřístupněny v běžném režimu nahlížení do spisu. Dne Ústav obdržel odpověď účastníka Novartis na výzvu k součinnosti, ve které Ústav požadoval odstranění zejména nedostatků předložených dat z reálné klinické praxe a nedostatků v dosavadní analýze nákladové efektivity. Ústav vyzval účastníka následovně, přičemž obdržel k jednotlivým bodům odpověď a uvádí níže krátkou reakci na předložené podání. Doplnění a zdůvodnění účastníka, stejně jako původně předložené podklady jsou zohledněna dále v posouzení účastníkem vypracovaných farmakoekonomických analýz (viz kapitola Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet). 1) Ústav vyzývá žadatele, aby zohlednil údaje o kvalitě života a doplnil výpočet inkrementální analýzy vztažené na jeden rok života v plné kvalitě (QALY). Analýza nákladové efektivity by tedy měla být typu cost-utility analysis (CUA). Jak vyplývá i z metodiky hodnocení nákladové efektivity Ústavu (SP- CAU-028-1vydání, součástí spisu), kromě prodloužení délky života je významným parametrem pro potřeby hodnocení nákladové efektivity i zlepšení kvality života. Parametry, které v sobě přímo zahrnují délku a kvalitu života (QALY, LYG) umožňují komplexně vyhodnotit důsledky zavedení nové intervence do léčby daného onemocnění za celou dobu jeho trvání. Z tohoto důvodu je v literatuře a doporučených postupech zabývající se zdravotnickou ekonomikou a hodnocení technologií mezi významnými parametry (tzv. final outcomes = konečné parametry přínosu) uvedeny pouze parametry délky a kvality života. Významné parametry jsou nadřazeny ostatním zástupným parametrům, parametr zahrnující délku i kvalitu života (QALY) má vyšší vypovídací hodnotu a je nadřazen parametru zahrnující pouze délku života (LYG). Proto Ústav požaduje zohlednění údajů o kvalitě života a doplnění výpočtu inkrementální analýzy vztažené na jeden rok života v plné kvalitě (QALY). Ústav uvádí, že údaje o kvalitě života jsou zcela jistě dostupné, viz hodnocení agentur NICE nebo PBAC - součást spisové dokumentace. Proto Ústav požaduje zohlednění údajů o kvalitě života a doplnění výpočtu inkrementální analýzy vztažené na jeden rok života v plné kvalitě (QALY) a zvolení typu metodiky analýzy nákladové efektivity CUA. - K tomu Ústav uvádí, že vyzval žadatele k doplnění viz níže. 2) Žadatel by měl uvést odůvodnění, proč byli do analýzy údajů o celkovém přežití a přežití bez progrese z registru RENIS zavzati i pacienti předléčení pazopanibem nebo sekvencí sorafenib -> sunitinib (či naopak), u kterých není v souladu s platným indikačním omezením everolimus hrazen. Žadatel by měl případně předložit data a analýzu nákladové efektivity po jejich vyloučení. V registru RENIS jsou uvedeni i pacienti předléčení pazopanibem nebo sekvencí sorafenib-> sunitinib (či naopak). Dle názoru Ústavu však everolimus není v souladu s platným indikačním omezením hrazen u pacientů předléčených pazopanibem (vyžadováno je předléčení sunitinibem či sorafenibem). Sekvenční terapie sorafenib-> sunitinib (či naopak) rovněž není být v souladu s indikačními omezeními, F-CAU N/ Strana 6 (celkem 37)

7 jelikož sorafenib je hrazen pouze, pokud je sunitinib nevhodný či netolerovaný, z čehož vyplývá, že po použití sorafenibu nelze sunitinib již použít (jelikož není vhodný nebo není tolerován) a sorafenib je hrazen ve druhé linii pouze po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Z uvedeného důvodu Ústav považuje za neodůvodněné, aby do analýzy údajů z registru RENIS byly zavzaty i údaje od takových pacientů, kteří nebyli léčeni v plném souladu s platnými indikačními omezeními. Proto Ústav požaduje zdůvodnění uvedené skutečnosti a případné vyloučení údajů od těchto pacientů z výpočtů analýzy nákladové efektivity a klinických dat. Ústav uvádí, že dohledal pouze veřejné prezentace výsledků registru RENIS, které takovou subanalýzu neposkytují. - Ústav tedy požadoval odůvodnění, proč byli do analýzy údajů o celkovém přežití a přežití bez progrese z registru RENIS zavzati i pacienti předléčení pazopanibem nebo sekvencí sorafenib -> sunitinib (či naopak) a rovněž vyloučení těchto pacientů z analýzy. Účastník se odvolal na znění SPC předmětných přípravků, které sekvenční podávání umožňuje a zdůraznil, že uvedené sekvence jsou v klinické praxi používány a dle názoru Ústavu účastník v Tabulce 5 doložil, že podle orientačního propočtu ICER/LYG zařazení pacientů předléčených sekvencí rozhodně nepřináší zkreslení výsledků ve smyslu příznivějšího ICER v základním scénáři. Dle názoru Ústavu tak byla tato nejistota dostatečně vysvětlena. Vzhledem k tomu, že nebyl prokázán rozdíl mezi podskupinami, mělo by být při interpretaci výsledků vycházeno zejména ze scénáře na podkladě kompletních dat. 3) Žadatel by měl předložit analýzu nákladové efektivity na podkladě stávajících výsledků z reálné klinické praxe - medián celkového přežití dle nejaktuálnějších údajů z registru RENIS (dle posledního vyhodnocení činil medián OS 17,7 měsíců). Jelikož Ústavu nebyly předloženy údaje získané z registru RENIS ve formě fulltextu, ale pouze jako odkaz na webovou stránku, Ústav při přezkoumávání údajů zveřejněné na této stránce zjistil, že se výsledky dále vyvíjejí. K výrazné změně došlo konkrétně v parametru mediánu celkového přežití (který činí 17,7 měsíců, zatímco v účastníkem předložené analýze nákladové efektivity se kalkuluje s mediánem v délce 20 měsíců). Vzhledem k uvedenému Ústav požaduje přepočet analýzy nákladové efektivity s využitím aktuální hodnoty mediánu celkového přežití (po provedené subanalýze viz bod 2). -Na požadavek Ústavu, že by měl předložit analýzu nákladové efektivity na podkladě nejaktuálnějších údajů z registru RENIS účastník uvedl (prostřednictvím Institutu biostatistiky a analýz IBA, který je zpracovatelem dat), že březnová aktualizace dat je pouze průběžný report, který je pod vedením České onkologické společnosti - ČOS pravidelně generován čtvrtletně, a jehož smyslem je upozornit na nedostatky a poklesy v hlášení a motivovat KOC k doplnění chybějících follow-up záznamů. Průběžné reporty nesmí být používány k závazným analýzám přežití, právě z důvodu časté průběžné nekázně při hlášení aktuálních follow-up na centrech. Uvedené vysvětlení Ústav pokládá za dostačující a v hodnocení zohlednil pouze report z ledna ) Žadatel by měl okomentovat či zdůvodnit skutečnosti, že v registru RENIS jsou údaje o celkovém přežití i přežití bez progrese příznivější než ve studii RECORD, avšak procento pacientů s částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění jsou vyšší/příznivější u pacientů ve studii. Ústav spatřuje jistý rozpor ve skutečnosti, že ve studii bylo v léčeném rameni vyšší procento pacientů s částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění a pozorovaný medián celkového přežití byl kratší (14,8 měsíců), zatímco v registru RENIS bylo více pacientů s progresí (33,1% všech pacientů oproti 19% ze studie RECORD) a méně pacientů s odpovědí či stabilizací (42% ve srovnání s 64% ze studie RECORD). Proto Ústav požaduje, aby uvedené skutečnost byla komentována např. s ohledem na možné rozdíly ve způsobu hodnocení stavu pacienta a také s ohledem na možné důsledky pro další vývoj v registru pozorovaného mediánu celkového přežití (tj. proč je nebo není opodstatněné předpokládat, že se medián OS pozorovaný v registru bude dále přibližovat mediánu popsanému ve studii RECORD nebo bude dokonce kratší). - Na požadavek Ústavu okomentovat a zdůvodnit skutečnosti, že v registru RENIS jsou údaje o celkovém přežití i přežití bez progrese příznivější než ve studii RECORD, avšak procento pacientů s částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění jsou vyšší/příznivější u pacientů ve studii účastník uvedl, že klinická studie je řízeným experimentem zatímco klinická praxe odráží logickou F-CAU N/ Strana 7 (celkem 37)

8 heterogenitu - např. ne zcela synchronizované hodnocení léčebné odpovědi u pacientů a rovněž omezení nadstandardních vyšetření bez reálného důvodu proto není možné považovat odečítání tzv. nejlepší dosažené léčebné odpovědi za srovnatelné mezi klinickou praxí a řízenou klinickou studií. Naopak doba do progrese onemocnění, doba do ukončení léčby a doba celkového přežití jsou údaje, jejichž srovnání je možné a žádoucí zde jako důvod lepších výsledků účastník uvedl podléčenost: řadou vlivů jsou čeští lékaři nuceni velmi pečlivě selektovat pacienty, kterým je tato nákladná péče poskytována a takto selektovaní pacienti dosahují delšího přežití. Vzhledem k uvedenému zdůvodnění Ústav rovněž vychází z dat registru publikovaných k lednu ) Ústav dále žádá doplnění diskuze, do jaké míry může míra postižení metastázami ovlivnit prognózu onemocnění. Žadatel by tedy měl provést úvahu nad porovnatelností populací pacientů léčených v registru RENIS a ve studii RECORD. Populace pacientů v registru RENIS a ve studii RECORD si vzájemně odpovídají ve většině charakteristických parametrů. Jediný na první pohled patrný rozdíl je rozdíl v metastatickém postižení, kdy např. lymfatické uzliny byly postiženy metastázami u 75% pacientů ze studie a pouze u 35.2% pacientů z registru RENIS, kosti u 37% pacientů ze studie a 26,5% z registru, játra u 35% pacientů ze studie a 16,6% z registru... Z uvedeného je patrné, že pacienti z registru byli postiženi více metastázami. Proto považuje Ústav za potřebné doplnit diskuzi vyjadřující se ke srovnatelnosti populací s ohledem na míru metastatického postižení, případně doplněnou diskuzí vlivu míry metastatického postižení na prognózu onemocnění. - Na požadavek Ústavu doplnit diskuzi o míře postižení pacientů metastázami účastník uvedl, že srovnání má své slabiny, jelikož data z registru RENIS jsou zaznamenávána v okamžiku nasazení první biologické léčby, zatímco data o metastatickém postižení z registrační studie RECORD-1 jsou z doby před nasazením everolimu. Z uvedeného vysvětlení tak dle názoru Ústavu vyplývá, že metastatické postižení pacientů z registru RENIS a ze studie nejsou srovnatelná, jelikož jsou hodnocena v jiných fázích terapie. Dále Ústav vyzval žadatele, aby jeho analýzu nákladové efektivity uvedl v soulad s metodikou Ústavu SP-CAU-028 a, která je součástí spisové dokumentace. Ústav provedl finální hodnocení na základě všech předložených údajů v souladu s touto metodikou v části hodnocení nákladové efektivity. 6) Ústav žádá o doplnění kvalifikovaného odhadu vývoje podílu na trhu (market share) everolimu po stanovení trvalé úhrady. 7) Ústav žádá o doplnění oddělené prezentace farmaceutických nákladů (náklady pouze na farmakoterapii everolimem) a ostatních s intervencí souvisejících nákladů tak, aby analýza odpovídala požadavkům platné metodiky Ústavu SP-CAU-028, která je součástí spisové dokumentace. K bodu 6) a 7) Ústav dále uvedl, že předložená analýza dopadu na rozpočet musí splňovat požadavky Ústavu uvedené v metodice SP-CAU-027-Postup pro hodnocení dopadu do rozpočtu (součást spisu), pro souhrnné zhodnocení je vhodné využít formulář F-CAU Check-list minimálních požadavků na kvalitu a úplnost hodnocení analýzy dopadu do rozpočtu (dostupný na stejné adrese). Mezi požadavky metodiky patří prezentace kvalifikovaného odhadu vývoje market share everolimu, prezentace a vysvětlení kvalifikovaného odhadu počtu skutečně léčených pacientů po celý časový horizont (zahrnující vývoj market share), je nutné odděleně prezentovat farmaceutické náklady na everolimus + ostatní náklady z perspektivy plátce (a následně náklady celkové na hodnocenou intervenci), vše pro celý časový horizont. Vzhledem k uvedenému Ústav požaduje doplnění vývoje market share, oddělené prezentace nákladů farmakologických a ostatních tak, aby bylo vyhověno požadavkům platné metodiky. - Požadavkům Ústavu na doplnění kvalifikovaného odhadu vývoje podílu na trhu a oddělenou prezentace farmaceutických nákladů (náklady pouze na farmakoterapii everolimem) a ostatních s intervencí souvisejících nákladů účastník vyhověl v Tabulkách č. 8 a 9 dokumentu Příloha1.pdf. Ústav se k hodnocení BIA dále vyjadřuje v související části dále. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 37)

9 8) Co se týče výběru komparátoru, Ústav žádá o výběr komparátoru takovým způsobem, že bude žadatel uvažovat jako alternativu použití everolimu pouze best supportive care (tak, jak je to uvedeno v předložené analýze nákladové efektivity). Není jasné, z jakého důvodu účastník řízení v analýze dopadu na rozpočet uvažuje jako komparátor dosud nepoužitý tyrosin kinázový inhibitor (sunitinib, sorafenib) když platné podmínky úhrady neumožňují hrazení sorafenibu po sunitinibu a naopak. Dále, v analýze nákladové efektivity i ve studii nebyl žádný z tyrozin kinázových inhibitorů uvažován jako komparátor. Vzhledem k tomu je i v analýze dopadu do rozpočtu nutné jako alternativu použití everolimu uvažovat pouze tzv. nejlepší podpůrnou léčbu best supportive care, BSC. Tuto léčbu je vhodné rovněž charakterizovat, ne pouze vyčíslit (co zahrnuje, zda je používána pouze u everolimem neléčených pacientů nebo jak se liší BSC poskytovaná everolimem léčeným a neléčeným pacientům těm mohou být rovněž dle potřeby podávána např. analgetika, apod.). - K připomínkám Ústavu na výběr komparátoru a doplnění analýzy senzitivity účastník uvedl, že BIA byla vypracována v souladu s požadavkem metodiky Ústavu: Pokud existuje více takových obvyklých intervencí, nebo nelze jednoznačně říci, která intervence je přijímána jako obvyklá, nebo u významné menšinové části pacientů se používá i jiný typ intervence, musí být v předložené BIA počítáno vždy se všemi možnými intervencemi jako mnohočetná BIA ve srovnání s několika komparátory nebo terapeutickým mixem najednou v poměrném zastoupení, které odpovídá aktuální realitě klinické praxe a doplnil, že podle dat z reálné klinické praxe v ČR je sekvence léčby sorafenib-> sunitinib (a naopak), zaznamenaná v registru RENIS, hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění a argumentace pro tuto úhradu je běžně akceptována revizními lékaři pojišťoven. Dále účastník doplnil analýzu dopadu do rozpočtu o scénář, kdy komparátorem je pouze Best Supportive Care. I přes argumentaci účastníka Ústav stále zastává názor, že použití jednotlivých léčivých přípravků je regulováno nejen jejich SPC a klinickými doporučeními, ale i jejich indikačním omezením. Žadatel nepředložil žádné důkazy pro svoje tvrzení, že úhrada je běžně akceptována revizními lékaři pojišťoven. Proto je dle názoru Ústavu v analýze dopadu na rozpočet (konzistentně s analýzou nákladové efektivity) uvažovat jako jediný komparátor Best Supportive Care.(BSC). Účastník ve svém podání rovněž vyhověl požadavku Ústavu (bod 9)) tím, že dopad na rozpočet přepočetl dle scénáře, kdy jediným komparátorem je BSC. 10) K bodu 10: Ústav nemůže souhlasit s kalkulací počtu pacientů a provedl vlastní výpočet v části hodnocení dopadu na rozpočet. Dne Ústav vydal na základě posouzení důkazů předložených žadatelem a dalších důkazů shromážděných Ústavem druhou výzvu k součinnosti. Ústav požadoval následující součinnost: 1) Ústav požaduje kompletní přepracování analýzy nákladové efektivity na analýzu typu cost-utility analysis (CUA), včetně analýz senzitivity. Ústav požaduje samostatný scénář dle registrační studie RECORD-1 a dle dat z reálné klinické praxe a k nim samostatně analýzu senzitivity. 2) Ústav požaduje, aby náklady a přínosy v analýze nákladové efektivity byly hodnoceny ve stejném časovém horizontu za pomoci farmakoekonomického modelu kalkulujícím s dlouhodobým nebo celoživotním horizontem, který by tak vyhovujícím způsobem reflektoval průběh onemocnění a proměnlivost přínosů v čase. 3) Ústav požaduje předložení dalších důkazu na podporu tvrzení, že hodnocená léčba prodlužuje celkové přežití (OS) oproti BSC a který by pomohl odstranit nejistotu ve výsledné hodnotě rozdílu OS s ohledem na velmi široký interval spolehlivosti (přesahující daný efekt) v modelu RPSFT, který naznačuje, že výsledky nejsou statisticky významné. Ad 1) Ústav tento požadavek odůvodnil tím, že léčivý přípravek AFINITOR prodlužuje PFS a dle podkladu Korhonen (2012) potenciálně prodlužuje celkové přežití pacientů s metastatickým karcinomem ledviny. Nicméně současně je jeho používání spojeno se signifikantně vyšší incidencí F-CAU N/ Strana 9 (celkem 37)

10 nežádoucích účinků (Grade 3-4), které mohou délku života zkracovat a snižovat jeho kvalitu. Je tedy nezbytné posoudit, zda potenciální přínosy v prodloužení délky života vyváží negativní dopad nežádoucích účinků léčby. Takové porovnání umožňuje pouze analýza typu cost-utility analysis. Ústav nemohl souhlasit s vyjádřením žadatele, že zákon nečiní rozdíl mezi jednotlivými parametry přínosu, a proto žadatel může provést hodnocení v jakémkoli parametru. Ústav uvedl, že podrobný návod, kdy je určitý parametr vybírán mezi jednotlivými parametry ani nemůže být obsahem jakékoli normy, neboť vždy vychází z odborného hodnocení a je specifický pro danou situaci. Záleží tedy na správním uvážení Ústavu, který s ohledem na odborné důkazy a jejich posouzení požaduje provedení důkazu nákladové efektivity v daném parametru. Ústav tyto situace popsal v metodice SP-CAU-028 a na základě odborného hodnocení dne vyzval žadatele k odstranění nedostatků předložené analýzy. Ústav chápe, že nejsou dostupné české hodnoty utility, nicméně v takovém případě je lze přenést i ze zahraničí a diskutovat nejistotu takovéhoto způsobu v analýze senzitivity (což je zcela běžný způsob i pro jiné přenositelné, nebo omezeně přenositelné údaje, než je utilita). Ad 2) Ústav dále vyzval žadatele, aby náklady a přínosy v analýze nákladové efektivity byly hodnoceny ve stejném časovém horizontu ve farmakoekonomickém modelu kalkulujícím s dlouhodobým nebo celoživotním horizontem, který by tak vyhovujícím způsobem reflektoval průběh onemocnění a proměnlivost přínosů léčby everolimem v čase. Žadatelem předložený postup kalkulace LYG (a QALY) totiž nezohledňuje průběh daného onemocnění, křivek přežití bez progrese i celkového přežití. Ústav uvádí, že nelze zároveň akceptovat, aby žadatel vypočetl QALY a zahrnul pouze některé změny utility a další přepočetl v analýze senzitivity. Všechny takové změny by měly být zahrnuty v základním scénáři. Jinak nelze přezkoumat, jaký vliv na ICER mají všechny tyto změny dohromady. Ústav proto vyzval žadatele, aby náklady a přínosy hodnotil ve farmakoekonomickém modelu, kdy za pomoci nastavení jednotlivých cyklů budou údaje o délce a kvalitě života vyhodnoceny naráz a dojde ke zohlednění průběhu onemocnění i v čase proměnlivých dat o účinnosti (PFS/OS). Ad 3) Ústav ve výzvě k součinnosti ze dne doporučil žadateli, aby svou analýzu uvedl v soulad s metodikou Ústavu SP-CAU-028. Jedním z požadavků metodiky (a který je i v souladu s 39f odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění) je doložení literatury, na kterou je ve farmakoekonomickém hodnocení odkazováno (žadatel odkázal na uvedení výsledků RPSFT modelu ve studii RECORD-1, ale ta neobsahovala podrobný popis metody, apod. nešlo tedy o primární zdroj). Žadatel však v odpovědi na výzvu k součinnosti nedodal fulltext studie Korhonen 2012 a Ústav následně tuto studii získal z úřední činnosti. Po prostudování daného podkladu Ústav konstatuje následující: Tato studie (model) je rozhodná pro farmakoekonomické hodnocení, protože obsahuje údaje o přínosech léčby v parametru OS po matematickém odečtení vlivu crossoveru ve studii RECORD-1 (pomocí RPSFT modelu). Na výsledcích této studie tak bylo založeno žadatelem předložené farmakoekonomické hodnocení (obě analýzy). Autoři prezentovali výsledek modelu následovně. Po odečtení crossoveru vykazovala placebová větev medián přežití 10,0 měsíců a rozdíl mezi everolimem a placebem byl -hazard ratio- HR = 0,60 (95% CI: 0,22-1,65). Ústav uvedl, že pokud CI přesahuje hranici pozorovaného efektu (což je u HR hodnota 1 to znamená, že není rozdíl mezi zkoumanými skupinami), nelze obecně považovat výsledky za statisticky významné. V případě, kdy je analýza nákladové efektivity založena na statisticky nevýznamných údajích, takový postup vždy přináší velkou nejistotu. V daném případě se jedná o údaje o celkovém přežití, na kterých byly předložené analýzy založeny a které mají dle předložené analýzy senzitivity největší vliv na výsledek. Za účelem odstranění nejistoty proto Ústav požadoval další důkazy, kterými by tato nejistota byla minimalizována. Dne žadatel požádal Ústav o prodloužení lhůty k součinnosti do , čemuž Ústav dne usnesením vyhověl. Dne Ústav obdržel od žadatele požadovanou součinnost. Ústav se vyjadřuje k tomuto podání v části hodnocení nákladové efektivity tohoto dokumentu. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 37)

11 Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS81669/2013, č.j. sukl156135/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Lists of medicinal products for rare diseases in Europe, April 2013, Orphanet Report Series 2. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grünwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Kay A, Ravaud A; RECORD 1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. Cancer Sep 15;116(18): doi: /cncr Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grünwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D, Ravaud A; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet Aug 9;372(9637): doi: /S (08) Epub 2008 Jul Modrá kniha České onkologické společnosti, platnost od Escudier B, Eisen T, Porta C, Patard JJ, Khoo V, Algaba F, Mulders P, Kataja V, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii65 vii71, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer. Version RENIS Afinitor. Klinický registr pacientů s renálním karcinomem. Stav registru k datu Korhonen P, Zuber E, Branson M, Hollaender N, Yateman N, Katiskalahti T, Lebwohl D, Haas T. Correcting overall survival for the impact of crossover via a rank-preserving structural failure time (RPSFT) model in the RECORD-1 trial of everolimus in metastatic renal-cell carcinoma. J Biopharm Stat. 2012;22(6): Rozhodnutí ze dne vydané pod sp. zn. SUKLS30019/ WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; SPC léčivého přípravku Afinitor 12. Everolimus for the second-line treatment of advanced renal cell carcinoma. NICE technology appraisal guidance 219, Issue date: April Motzer RJ, Hutson TE, Reeves J, et al: Randomized open-label phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC): Results of the COMPARZ trial ESMO Congress. Abstract LBA8. Presented October 1, Escudier B, et al: Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib: Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic F-CAU N/ Strana 11 (celkem 37)

12 renal cell carcinoma (mrcc) PISCES study, NCT ASCO Annual Meeting. Abstract CRA4502. Presented June 2, Rozhodnutí ze dne vydané pod sp. zn. SUKLS107926/ Rozhodnutí ze dne vydané pod sp. zn. SUKLS31647/ Hotte SJ et al. Progression-free survival as a clinical trial endpoint in advanced renal cell carcinoma; Current Oncology, 2011, Volume 18, Supplement Booth CM, Eisenhauer EA, Progression-Free Survival: Meaningful or Simply Measurable?, Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 10 (April 1), 2012: pp White et al. RANDOMIZATION-BASED METHODS FOR CORRECTING FOR TREATMENT CHANGES: EXAMPLES FROM THE CONCORDE TRIAL, Statist. Med. 18, (1999). 20. Korhonen et al. CORRECTING FOR NON-COMPLIANCE IN RANDOMIZED TRIALS: AN APPLICATION TO THE ATBC STUDY, Statist. Med. 18, (1999). 21. Robins et al. Correcting for noncompliance and dependet censoring in AIDPS clinical trial with IPCW log rank test, Biometrics, 2000, 56, White, Methods for handling treatment switching: rank-preserving structural nested failure time models, inverseprobability-of-censoring weighting, and marginal structural models, HTMR workshop Delea T. et al. Methods to Adjust for Selective Crossover in Survival Analysis In Assessments of Cost Effectiveness of Cancer Therapies, ISPOR workshop Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Everolimus je selektivním inhibitorem mtor ( mammalian Target of Rapamycin ), což je klíčová serin/threonin kináza, která se uplatňuje v intracelulární signální kaskádě regulující buněčný metabolizmus, růst, proliferaci a angiogenezu. V navrhované indikaci renálního karcinomu byl Afinitoru původně přiznán status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v EU (Orphan Medicinal Product) 1, ale na žádost držitele registrace byl léčivý přípravek Afinitor z registru přípravků pro vzácná onemocnění vyřazen. Údaje o účinnosti everolimu v navrhované indikaci vycházejí zejména z údajů získaných ve studii RECORD-1. Tato mezinárodní, dvojitě slepá, randomizovaná studie fáze III porovnávala everolimus s placebem v léčbě metastatického karcinomu ledvin s progresí nemoci i přes podávání inhibitorů tyrozinkinázy VEGF receptoru, sorafenibu a sunitinibu. Studie hodnotila 416 pacientů (277 na everolimu, 139 na placebu, v obou ramenech byla použita i tzv. nejlepší podpůrná léčba /BSC/). Primárním sledovaným parametrem byla doba přežití bez progrese (progression-free survival, PFS). Ve skupině s everolimem dosáhl podle nezávislého centrálního hodnocení medián PFS 4,9 měsíců, zatímco v placebové skupině 1,9 měsíců (p<0,001) (Motzer, 2010) 2. V sekundárním parametru celkové přežití (OS) nebyl v původním vyhodnocení (Motzer 2008) 3 pozorován statisticky významný rozdíl mezi everolimem a placebem (u everolimu nebylo mediánu OS dosaženo, u placeba činil 13 měsíců, CI: 0,57-1,17; p=0.137). Po uplynutí období 9 měsíců následného sledování byl pak pro rameno léčené everolimem zjištěn medián OS dosahující 14,8 měsíců, v rameni léčeném placebem 14.4 měsíců (Motzer, 2010) 2. V tomto bodě sledování však bylo již 80% pacientů původně léčených placebem převedeno na everolimus (tzv. crossover). F-CAU N/ Strana 12 (celkem 37)

13 V základní fázi studie (Motzer 2008) 3 bylo pozorováno pouze 1 % léčebných odpovědí a všechny pouze částečné. Celkový podíl progresí byl však ve skupině everolimu 31 %, v placebové skupině 59 %. Co se týče bezpečnosti, ve studii RECORD-1 došlo alespoň k jednomu přerušení léčby u 38% pacientů léčených everolimem a u 11% léčených placebem (a to z důvodu nežádoucích účinků v 35% a 9%, abnormalit v laboratorním nálezu v 3% a 2% - vždy je nejprve uvedena hodnota pro rameno s everolimem a následně s placebem). Pro bezpečnostní profil everolimu byl charakteristický výskyt neinfekční pneumonitidy u 37 (14%) pacientů (z toho u 4% se jednalo o stupeň 3 /10 případů/). Ke zvládnutí pneumonitidy stupně 2 a vyšší bylo zapotřebí přerušit či snížit dávkování everolimu a v některých případech užít kortikoidy, z důvodu neinfekční pneumonitidy byl everolimus vysazen celkem u 10 pacientů (pro toxicitu stupně 2 a 3 se jednalo o 3 a 7 pacientů, v uvedeném pořadí). V průběhu dvojitě zaslepené fáze studie zemřeli z jiného důvodu než pro progresi onemocnění 4 pacienti, ve 3 případech se jednalo o infekční příčinu u jednoho pacienta (s intersticiální pneumonitidou stupně 3) došlo k akutnímu dechovému selhání (Motzer, 2010) 3. U pacientů léčených everolimem se častěji vyskytovala též hyperglykemie, anemie, zvracení, hypercholesterolemie a lymfopenie. Podle českých doporučených postupů (Modrá kniha) 4 je základem léčby metastazujícího karcinomu ledviny léčba chirurgická (paliativní nebo cytoredukční nefrektomie, v případě omezeného počtu metastáz i jejich chirurgické odstranění). Systémová léčba metastatického světlebuněčného karcinomu ledvin u pacientů s dobrou a střední prognózou podle MSKCC kritérií zahrnuje sunitinib, pazopanib, bevacizumab s interferonem alfa a sorafenib, a dále sorafenib nebo vysokodávkovaný interleukin-2. Ve druhé linii lze použít sekvenční kombinace těchto látek, tzn. sorafenib po sunitinibu nebo sunitinib po sorafenibu, či tyto látky po bevacizumabu s interferonem alfa. Pokud byl podáván sunitinib nebo sorafenib a došlo k progresi onemocnění, lze použít everolimus nebo axitinib. Léčbou třetí linie po selhání sunitinibu nebo sorafenibu je everolimus. Everolimus (mtor inhibitor) v monoterapii je tedy indikován ve 2. a 3. linii po selhání inhibitorů tyrozinkináz. Pacientům se špatnou prognózou podle MSKCC kritérií se v první linii podává temsirolimus nebo sunitinib. Pokud byl podáván inhibitor tyrozinkinázy nebo bevacizumab a došlo k progresi onemocnění, je v druhé linii doporučen everolimus nebo axitinib nebo dosud nepouřitý tyrozinkinázový inhibitor. Léčbu první i druhé linie pro pacienty se špatnou prognózou lze použít pro nesvětlebuněčný karcinom bez ohledu na prognózu. Everolimus je tedy léčbou druhé až třetí linie po sunitinibu nebo sorafenibu (Modrá kniha) 4. Zahraniční doporučení: Doporučení ESMO (Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2012) 5 v algoritmu systémové léčby metastatického karcinomu ledviny (pro světlebuněčný karcinom viz Table 6 ) pro standardní terapii v první linii a v závislosti na rizikové skupině uvádějí sunitinib, bevacizumab+interferon, temsirolimus; ve druhé linii pak (po cytokinech) sorafenib, pazopanib, axitinib, dále pak (po inhibitorech tyrozinkinázy) everolimus nebo axitinib; ve třetí linii (po dvou inhibitorech tyrozinkinázy) everolimus. Z uvedených doporučení je tedy rovněž zřejmé, že everolimus je používán ve druhé až třetí linii po inhibitoru(ech) tyrozin kinázy (sunitinibu nebo sunitinibu a ve druhé linii užitého sorafenibu). Pro lokálně pokročilý karcinom ledviny doporučení uvádí, že standardem péče je stále otevřená radikální nefrektomie a že není doporučena adjuvantní terapie (přestože probíhají četné studie na adjuvantní terapii) a neoadjuvanntí léčba je dosud jen experimentální a neměla by být mimo klinické studie podávána. F-CAU N/ Strana 13 (celkem 37)

14 Rovněž doporučení NCCN (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013) 6 uvádějí terapii everolimem jako jednu z alternativ následné terapie metastatického karcinomu ledviny (převážně světlebuněčné histologie), po terapii inhibitorem tyrozin kinázy v první linii. Závěr: Z českých i zahraničních doporučení tedy jednoznačně vyplývá, že everolimus se uplatňuje v léčbě metastatického (světlebuněčného) karcinomu ledviny až po selhání inhibitoru (inhibitorů) tyrozin kinázy, tj, v terapii druhé či třetí linie. S ohledem na uvedené je vhodné referenční indikaci pro stanovení ODTD a úhrady upřesnit následovně: pokročilý renální karcinom, u kterého došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie (inhibitory tyrozin kinázy) nebo po ní. Údaje z české klinické praxe: RENIS je klinická databáze, kde probíhá retrospektivní sběr dat pacientů léčených pro karcinom ledviny. Primárním cílovým parametrem účinnosti v registru RENIS je parametr celkového přežití (OS), jež ve skupině léčené everolimem dosáhl mediánu 20,0 měsíců (dle analýzy k lednu 2013) 7. Protože v registru není sledována léčba pacientů na BSC, byla tato hodnota převzata z klinické studie RECORD-1 kde u pacientů léčených pouze nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) + placebem byla publikována v délce 14,4 měsíce. Protože však délka OS ve skupině pacientů s kombinací BSC + placebo byla ovlivněna tím, že okolo 80% pacientů po odslepení studie doporučeném v roce 2008 obdržela také léčbu everolimem, byl tento parametr matematicky přepočítán a křivka přežití pacientů na placebu byla rekonstruována bez vlivu everolimu. Touto metodou dospěli autoři klinické studie RECORD-1 k hodnotě celkového přežití (OS) ve skupině léčené placebem + BSC 10 měsíců (Korhonen, 2012) 8. V uvedené publikaci autoři odhadují po odečtení crossoveru v placebové větvi medián přežití 10,0 měsíců a rozdíl mezi everolimem a placebem byl -hazard ratio- HR = 0,60 (95% CI: 0,22-1,65). Pokud však CI přesahuje hranici pozorovaného efektu (což je u HR hodnota 1 to znamená, že není rozdíl mezi zkoumanými skupinami), nelze obecně považovat výsledky za statisticky významné, což znamená velkou nejistotu. Ústav proto vyzval žadatele ke snížení této nejistoty. Žadatel za účelem snížení nejistoty předložil výsledky po odečtení crossoveru za pomoci metody IPCW. Ústav se ke komparativní účinnosti vyjadřuje v části hodnocení nákladové efektivity. K registru RENIS: součástí podání účastníka ze dne je roční analýza z ledna Ve skupině léčené everolimem bylo k v registru RENIS 417 pacientů, mužů: 68,1% (284), žen 31,9% (133), průměr. věk při zahájení léčby 64 let (medián 65 let) dle studie RECORD bylo léčeno 78% mužů, 22% žen, medián věku byl 61 let Grade primárního tumoru RENIS G1 dobře diferencovaný 6,2% G2 středně diferencovaný 34,1% G3-4 špatně diferencovaný / 37,9% nediferencovaný GX nelze hodnotit 19,9% RECORD-1 nespecifikováno F-CAU N/ Strana 14 (celkem 37)

15 Rozsah primárního tumoru RENIS Primárně metastatický 39,8% karcinom Lokalizovaný/lokálně 53,0% pokročilý karcinom neznámo / neuvedeno 7,2% Morfologická klasifikace Performance status při zahájení léčby Morfologická RENIS RECORD-1 Performance RENIS RECORD- Karnofsky klasifikace status dle 1 performance tumoru: ECOG: status: - ze světlých 93,3% Zařazováni 0 33,2% 28% 100 buněk - papilární 5,5% pouze pacienti se 1 60,9% 36% 90 - chromofobní 1,0% světlebuněčnou komponentou 2 5,6% 26% 80 - ductus 0,2% 3 0,3% 10% 70 Bellini Výskyt metastáz v čase zahájení první cílené léčby RENIS Ano 96,9% Ne 3,1% Lokalizace metastáz (uvedeno procento pacientů s danou lokalizací metastáz) RENIS RECORD-1 Plíce 64,5 % 73 % Lymf. uzliny 35,7 % 75 % Kosti 26,1 % 37% Játra 17,0 % 35 % Jiné viscerální meta 16,1 % neuvedeno Peritoneum 5,0 % neuvedeno Podkoží 3,1 % neuvedeno Mozek 2,6 % 6 % Pleurální efuze 2,4 % neuvedeno Maligní ascites 1,7 % neuvedeno Kůže 1,0 % neuvedeno Jiná lokalita 14,1 % 51 % Dle vyjádření účastníka Novartis ze dne má srovnání metastatického postižení své limity, jelikož v registru RENIS jsou data zaznamenávána k datu nasazení první biologické léčby, zatímco ve studii RECORD v době před nasazením everolimu. Chirurgická či radiační terapie před zahájením léčby RENIS RECORD-1 Bez chir. výkonu 8,6 % F-CAU N/ Strana 15 (celkem 37)

16 Nefrektomie 87,5% 96% Parciální nefrektomie 2,2 % Jiný výkon 21,8 % Paliativní radioterapie -ano 14,4 % 31% - ne 84,9% 69% neuvedeno 0,7 % Předchozí imunoterapie RENIS RECORD-1 Bez předchozí imunoterapie 50,8 % 35 % S předchozí imunoterapií: - interferon alfa 40,8 % - Interleukin 2 + interferon + fluorouracil 8,2 % 49,2 % 65 % Předchozí cílená léčba RENIS RECORD-1 jen sunitinib 54,7 % 45 % jen sorafenib 15,7 % 29 % sunitinib -> sorafenib 16,4 % sorafenib -> sunitinib 9,2 % 26 % pazopanib 1,4 % - jiné kombinace 2,7 % - bez předchozí cílené léčby (bez záznamu o ní) (2 pacienti) - Pozn. Ústavu: Předchozí cílená léčba byla ukončena ve většině případů pro progresi, již méně pro NÚ (to ale nemusí být relevantní, protože everolimus je hrazen i když k progresi dojde po ukončení léčby /bez specifikace důvodu/). Počáteční dávka everolimu: 10 mg 86,1% 5 mg - 12,5% Pacienti, u kterých byla léčba everolimem ukončena: N=282 Důvod ukončení: progrese onemocnění 73,4 % Nežád. účinek 9,9 % Úmrtí 2,8 % Celkové zhoršení stavu 2,1 % Jiný důvod přímo nesouvisející s léčbou: 11,7 % Délka léčby everolimem: průměr 5,1 měs., medián 3,8 měs. (95% CI: 0,8 13,4 měsíce) u všech pacientů s ukončenou léčbou Nejlepší dosažená odpověď při léčbě everolimem RENIS všichni RENIS pouze pacienti RECORD-1 pacienti s ukončenou léčbou Úplná odpověď 0,0 % (0,004 %) 0,0 % (0,002 %) 0 % Částečná odpověď 7,2 % 5,3 % 1 % F-CAU N/ Strana 16 (celkem 37)

17 Stabilizace 36,5 % 35,8 % 63 % onemocnění Progrese onemocnění 29,5 % 43,6 % 19 % Neurčité 13,2 % 8,9 % Neznámo/neuvedeno 13,7 % 6,4 % 17 % Nežádoucí účinky: z celkového počtu všech zařazených pacientů (417), bylo 75,8% bez NÚ, pouze nezávažný NÚ se vyskytl u 18,2% pacientů a závažný NÚ u 6,0% pacientů Závažné NÚ: RENIS všichni pacienti RECORD-1 se závažným NÚ kožní 0,2 % hematologické 0,2 % gastrointestinální 1,2 % metabolické 0,7 % dýchací 1,7 % 4 % (pneumonitis 3 st.) 6% dyspnea 3 st. a 1% dyspnea 4 st. únava 0,5 % 5 % (st. 3) kardiovaskulární 0,2 % neurologické 0,0 % muskuloskeletální 0,0 % jiné 1,7 % K datu zemřelo 31,4% pacientů, 59,2% pacientů dosud žije, u 9,4% pacientů není známo. Sledované parametry: Celkové přežití, OS (medián, 95% CI) Celkové přežití: 6-ti měs. přežití 1-leté přežití Přežití bez známek progrese, PFS (medián, 95% CI) PFS: 6-ti měs. přežití 1-leté přežití RENIS všichni pacienti RECORD-1 (i ti dosud léčení), 95% CI n = ,0 měs., (15,5-24,5 měs.) 14,8 měs. 80,9 % (76,6-85,1 %) 61,7 % (55,3-67,3 %) 6,1 měs., (5,3-6,9 měs.) 4,9 (4,0-5,5 měs.) 51,1 % (45,7-56,4 %) 24,7 % (19,6-29,9 %) Shrnutí: Na internetových stránkách registru RENIS je dostupná analýza pacientů léčených everolimem k datu a rovněž aktualizace k datu K bylo v registru 417 hodnotitelných pacientů léčených everolimem, a medián přežití bez progrese byl 6,1 měsíců (95% IS 5,3-6,9). V jednom roce od zahájení terapie everolimem přežívalo bez progrese 24,7 % pacientů (95% IS 19,6-29,9 %). Medián celkového přežití byl 20,0 měsíců (95% IS 15,5-24,5) a v jednom roce celkem přežívalo 61,3% nemocných (95% IS 55,3-67,3%). F-CAU N/ Strana 17 (celkem 37)

18 Ve svém podání ze dne účastník Novartis (prostřednictvím zpracovatele dat IBA) uvádí, že data z registru Renis z ledna 2013 jsou validována a kontrolována panelem expertů ČOS a právě jejich výsledná analýza je závazná. Data z března 2013 nelze považovat za konečný výstup z registru RENIS, jelikož jde o průběžný čtvrtletní report. Proto se Ústav rozhodl v hodnotící zprávě výsledky vlivu na OS a PFS podle nevalidovaných dat z registru (tedy ta z průběžného hlášení z března 2013) neuvádět. V předchozích řízeních (o stanovení dočasné úhrady léčivého přípravku s obsahem everolimu v indikaci karcinomu ledviny, viz např. SUKLS107926/2012) vysvětlují autoři delší období do progrese oproti studii RECORD-1 tím, že u části pacientů nebyla předchozí terapii TKI ukončena pro progresi onemocnění, ale z jiných důvodů (zpravidla pro toxicitu), zatímco do studie RECORD-1 byli zařazováni pouze pacienti s progresí na TKI. Tato skutečnost může do jisté míry ovlivňovat i data z ledna či března r Ve svém podání ze se účastník na dotaz Ústavu rovněž vyjadřuje k lepším výsledkům pozorovaným v registru RENIS (nežli ve studii RECORD-1) a jako možný důvod uvádí podléčenost cílové skupiny pacientů řadou vlivů jsou čeští lékaři nuceni velmi pečlivě selektovat pacienty, kterým je tato nákladná péče poskytována. Takto selektovaní pacienti dosahují delšího přežití. V dokumentu Účinnost a bezpečnost přípravku Afinitor (everolimus) v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledviny v podmínkách reálné klinické praxe v České republice - Analýza dat z klinického registru RenIS České onkologické společnosti ČLS JEP shrnutí výsledků pro elektronický report uvedl závěrem autorský kolektiv, že soubor pacientů z registru RenIS je s registrační studií RECORD-01 srovnatelný jak v základních charakteristikách, tak i pokud jde o výsledky léčby. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivému přípravku byla již stanovena dočasná úhrada na celkovou dobu tří let. Přechodem do trvalé úhrady však léčivý přípravek neztrácí statut VILP (viz stanovisko Ministerstva zdravotnictví Stanovisko k úhradám vysoce inovativních přípravků č.j. MZDR10517/2012 ze dne 2. dubna 2012). Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., resp. dle přílohy k této vyhlášce, považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Posuzovaný léčivý přípravek splňuje ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění: Léčivý přípravek je hrazen maximálně ve třetí linii terapie po léčbě VEGF-cílenou terapií inhibitory tyrozinkinázy (TKI), (což omezuje jeho použití na 2-3. linii). Dle terapeutických postupů (Modrá F-CAU N/ Strana 18 (celkem 37)

19 kniha), pokud je použit TKI v první linii, je ve druhé linii možné použít everolimus nebo axitinib (není trvale hrazen), v postupech uváděnou možnost použít dosud nepoužitý TKI neumožňují stanovená indikační omezení sunitinibu a sorafenibu. Pokud je TKI použit ve druhé linii po léčbě cytokiny, je pak možné použít everolimus ve třetí linii (kde postupy nedefinují léčebné alternativy, tedy ani relevantní komparátory) everolimus tedy nemá alternativu ani ve třetí linii terapie. Podle pravomocně stanovených indikačních omezení je sorafenib hrazen ve druhé linii terapie pouze po selhání cytokinové léčby (ne po selhání sunitinibu), není tedy vhodným komparátorem everolimu. Sunitinib je sice lékem volby 2. linie, jeho použití po sorafenibu však rovněž není v souladu se zněním indikačního omezení [sorafenibu], které vyhrazuje sorafenib v první linii pouze pro případ prokazatelně nevhodného či netolerovaného podání sunitinibu, podle čehož není sekvence sorafenib -> sunitinib možná. Z uvedeného je možné vyvodit, že na základě znění Modré knihy a dle platných indikačních omezení sunitinibu a sorafenibu, nemá everolimus v léčbě 2. a 3. linie karcinomu ledviny alternativu trvale hrazenou z prostředků zdravotního pojištění. Ústav dále uvádí, že přípravek AFINITOR měl v navrhované indikaci stanovenu dočasnou úhradu v celkové době trvání 36 měsíců. Právní úprava platná do uvádí v ustanovení 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, že výše a podmínky dočasné úhrady se stanoví na dobu 12 měsíců a lze je stanovit i opakovaně, nejvýše však třikrát. Právní úprava po nemění celkovou maximální délku trvalé úhrady, tedy 36 měsíců, ale mění jednotlivé délky dočasných úhrad a to tak, že je dočasná úhrada stanovena na 24 měsíců a následně může být prodloužena o dalších 12 měsíců. Dle stanoviska Ministerstva zdravotnictví k dočasné úhradě vysoce inovativních přípravků ze dne , č.j. MZDR17837/2012 by měl mít každý vysoce inovativní přípravek možnost dostat dočasnou úhradu po dobu 36 měsíců tak, aby mohlo podle nové právní úpravy dojít ke sběru všech podstatných dat pro přiznání trvalé úhrady. V předmětném stanovisku Ministerstva zdravotnictví, které je součástí spisu, je dále uvedeno, že vysoce inovativní přípravek je dle ustanovení 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. definován skrze jeho kvalitativní vlastnosti. Je přitom zřejmé, že těmito vlastnostmi přípravek disponuje bez ohledu na režim, v rámci kterého je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Ačkoliv se pojem vysoce inovativní přípravek vyskytuje především v souvislosti se stanovováním dočasné úhrady podle 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, je nasnadě, že samotným vyčerpáním obou dočasných období, kterými je úhrada podmíněna ( měsíců), jeho kvalitativní vlastnosti nezmizí. Z toho vyplývá, že definičně vzato daný přípravek zůstává vysoce inovativním bez ohledu na to, zda je takto označen v rozhodnutí o stanovení dočasné úhrady. Toto materiální pojetí vysoce inovativního přípravku v konečném důsledku vede k závěru, že vysoce inovativní přípravek může být a s velkou pravděpodobností bude hrazen taktéž v trvalé úhradě. Tento poznatek vede k potřebě přistupovat k vysoce inovativnímu přípravku komplexně, bez ohledu na režim jeho úhrady. Proto je zřejmé, že i příslušná ustanovení o způsobu výpočtu výše úhrady vysoce inovativního přípravku by se měla aplikovat bez rozdílu. V opačném případě by nastala zcela nežádoucí situace spočívající v neodůvodněné změně výše úhrady jen kvůli administrativnímu přechodu z dočasné na trvalou úhradu, aniž by se změnily cenové reference či odborné podklady. Taková změna by se dotkla nejen plátců zdravotní péče, ale prostřednictvím změny v doplatcích především pacientů. S ohledem na výše uvedené Ministerstvo zdravotnictví uvedlo, že kvůli zachování návaznosti ve výších úhrad by měl stejný princip stanovování úhrad vysoce inovativnímu přípravku zůstat i v režimu trvalé úhrady. Ministerstvo zdravotnictví závěrem svého stanoviska k dočasné úhradě vysoce inovativních přípravků ze dne , č.j. MZDR17837/2012 uvedlo, že léčivému přípravku, který lze označit za vysoce inovativní, se jak dočasná, tak i trvalá úhrada stanoví podle nejnižší ceny z vnější cenové reference pro každou sílu samostatně, a to až do doby, kdy do systému veřejného zdravotního pojištění vstoupí jiný léčivý přípravek, který je s ním v zásadě terapeuticky zaměnitelný nebo představuje srovnatelnou terapii. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 37)

20 Ústav proto tomuto léčivému přípravku trvalou úhradu vypočtenou dle ustanovení 44 odst. 1 a 44 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši nejnižší zahraniční nebo české ceny výrobce tohoto přípravku v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení 8 této vyhlášky. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 10 mg Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky everolimus (ATC L01XE10) byla stanoveny v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného běžného dávkování uvedeného v souhrnu údajů o přípravku. Světová zdravotnická organizace (WHO) 10 dosud DDD léčivé látky everolimus jakožto antineoplastivké látky (ATC L01XE10) nestanovila. Podle SPC 11 posuzovaných léčivých přípravků je doporučená dávka everolimu 10 mg jednou denně s tím, že pokud je nutné dávku snížit (pro zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných nežádoucích účinků) nesmí být dávka nižší než 5 mg denně. Doporučené postupy rovněž uvádějí dávku 10 mg denně (Modrá kniha v. 17) 4. Stejným způsobem byl everolimus podáván i v klíčové studii průkazu účinnosti (Motzer, 2010) 2. Obvyklou denní terapeutickou dávku pro referenční indikaci pokročilý renální karcinom, u kterého došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie (inhibitory tyrozin kinázy) tedy stanovujeme takto: ODTD = 10 mg. Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO Doporučené dávkování dle SPC N.A. everolimus L01XE denně nestanovena 10 mg jednou denně Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1) Nákladová efektivita Stanovisko žadatele: Součástí žádosti byla analýza nákladové efektivity, předložená žadatelem. Ústav uvádí základní strukturu této analýzy: a) Cíl analýzy Cílem analýzy nákladové efektivity bylo vypracovat analýzu nákladové efektivity (CEA) z pohledu plátce zdravotní péče na trhu v ČR u léčivého přípravku Afinitor (everolimus) podle podmínek stanovených SUKL a podle nejnovějších údajů o úhradě dotčených léčivých přípravků a s využitím dat z reálné klinické praxe obsažených v aktuálním reportu z registru RENIS k lednu b) Komparátor a jeho popis Jako komparátor (srovnávaná intervence) byl autorem analýzy nákladové efektivity zvolena nejlepší podpůrná péče (tzv. BSC) dle klinické studie RECORD-1. c) Základní design analýzy Byla provedena analýza ve 2 základních scénářích na základě údajů z registru RENIS a údajů z klinické studie RECORD-1. Pro hodnocení nákladů a přínosů nebyla požita modelace, ale výsledek byl určen z mediánu OS přímo (tzv. piggy-back study ). d) Perspektiva analýzy F-CAU N/ Strana 20 (celkem 37)

21 Byla použita perspektiva plátce zdravotního pojištění. e) Cílová populace Pacienti s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Populace je vymezena navrhovaným indikačním omezením, které zní: Everolimus je hrazen maximálně ve 3. linii terapie (včetně terapie cytokiny) u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi podle RECIST kritérií během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. f) Časový horizont Časový horizont odpovídal trvání sledování v klinické praxi, resp. náklady a přínosy byly vyhodnoceny s ohledem na medián přínosu přepočtený na jeden rok. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu CEA (LYG), později doplněna v podání ze dne CUA (QALY). h) Zdrojová data analýzy Údaje o reálné klinické praxi/record-1 bez crossoveru (hodnocená intervence) a RECORD-1 bez crossoveru (srovnávaná intervence) dle Korhonen, Primárním cílovým parametrem účinnosti v registru RENIS je parametr celkového přežití (OS), jež ve skupině léčené everolimem dosáhl mediánu 20,0 měsíců. Protože v registru není sledována léčba pacientů na BSC, byla tato hodnota převzata z klinické studie RECORD-1 kde u pacientů léčených pouze nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) + placebem byla publikována v délce 14,4 měsíce. Protože však délka OS ve skupině pacientů s kombinací BSC + placebo byla ovlivněna tím, že okolo 80% pacientů po odslepení studie doporučeném v roce 2008 obdržela také léčbu everolimem, byl tento parametr matematicky přepočítán a křivka přežití pacientů na placebu byla rekonstruována bez vlivu everolimu. Touto metodou dospěli autoři klinické studie RECORD-1 k hodnotě celkového přežití (OS) ve skupině léčené placebem + BSC 10 měsíců, což je o doba o 10 měsíců nižší hodnota než hodnota dosažená terapií přípravkem Afinitor v registru RENIS. i) Náklady (costing) Byly kalkulovány přímé náklady na medikaci everolimem, vycházející z navrhované konečné úhrady ( Kč/rok). Náklady na everolimus: ,88,- Kč za balení 30x10mg ,71,- Kč za balení 30x5MG (navrženo držitelem registrace). Everolimus byl podáván v dávce 10 mg u cca 87% pacientů a v dávce 5 mg u cca 13% pacientů. Kalkulovaná průměrná doba léčby byla 154 dní (5,1 měsíce), z toho vyplývají náklady na pacienta (dle mixu 0,87*10 mg + 0,13*5mg) ve výši ,96 na everolimus. Dále byly vypočteny průměrné náklady na závažné nežádoucí účinky a jejich léčbu (Neinfekční pneumonitida, reaktivace HBV, mykotické infekce a anémie). Náklady na řešení nežádoucích účinků stupně 3 a 4: -neinfekční pneumonitis: 3,6% pac. léčených everolimem: pozastavení ter. everolimem, léčba kortikosteroidy 20mg/den po dobu dní, to odpovídá nákladům rozpočteným na 1 pacienta (a 20-denní léčbu) ve výši 4,07 Kč (pouze pro skupinu s everolimem) - anémie: (st. 3 a 4) ve 12% případů u everolimu a 5% pacientů na placebu: podání erythropoesis-stimulating agents (ARANESP 500 mcg, ve 3týdenních intervalech, průměrná doba léčby 38 dní). To odpovídá nákladům rozpočteným na 1 pacienta a 38-denní léčbu ve výši 5639,43 Kč (ve skupině s everolimem) a 2 349,76 Kč (ve skupině s placebem) - Infekce: a) prevence reaktivace viru HBV (incidence výskytu viru 5%): profylaktické podávání antivirotik (lamivudin 100 mg 1denně po dobu 196 dní) F-CAU N/ Strana 21 (celkem 37)

22 To odpovídá nákladům rozpočteným na 1 pacienta a 196-denní léčbu ve výši 635,26 (pouze ve skupině s everolimem). b) incidence infekce: u 10% pacientů léčených everolimem a 1% pacientů léčených placebem. To odpovídá nákladům rozpočteným na 1 pacienta a 21-denní léčbu ve výši 642,51 (ve skupině s everolimem) a 64,25 Kč (ve skupině s placebem). Kalkulované náklady jsou účastníkem přehledně prezentovány v tabulce č. 2 dokumentu CEA BIA Afinitor_mRCC.pdf Po započtení nákladů na nežádoucí účinky činí celkové náklady na léčbu everolimem (dle registru) ve výši Kč, na léčbu pouze BSC ve výši Kč (rozdíl dosahuje Kč). j) Diskontace Diskontace nebyla použita s ohledem na krátký časový horizont 1 roku. k) Výsledek ICER/LYG = Kč ICER/QALY = Kč Údaje o přežití (viz podání ze i reakce na výzvu k součinnosti ze dne ): doba před progresí (PFS) doba po progresi do dosažení mediánu OS celkem Everolimus registr RENIS leden ,10 měs. = 0,51 let 13,90 měs. = 1,16 let 20 měs. = 1,67 let studie RECORD-1 5,5 měs. 0,46 let dle hodnotících lékařů 4,9 měs. 0,41 let dle nezávislého hodnocení 9,3 měs.(9,9 měs.) =0,78 let (0,83 let) 14,8 měs. =1,23 let pouze BSC studie RECORD-1 dle Korhonen ,9 měs. = 0,16 let 8,11 měs. = 0,68 let 10 měs. = 0,83 let Rozdíly OS oproti BSC: 0,84 let 0,4 let přepočteno na QALY*: doba před progresí (PFS) doba po progresi do dosažení mediánu OS 0,39 QALY (0,51*0,76) 0,79 QALY (1,16*0,68) chybí chybí chybí chybí celkem 1,18 QALY chybí 0,57 QALY Rozdíly: - registr RENIS 1/2013 vs BSC 0,61 QALY - RCORD-1 vs BSC chybí * Dle podání ze dne byly utility převzaty z doporučení NICE 12 a činily 0,76 pro stabilizovaný stav bez nežádoucích účinků a 0,68 pro progresi onemocnění. Výpočet ICER: F-CAU N/ Strana 22 (celkem 37)

23 registr RENIS studie RECORD-1* Náklady na everolimem BSC everolimem BSC léčbu: Kč Kč Kč Kč rozdíl: Kč Kč * Náklady podrobně vyčísleny v podání ze ICER vztažený LYG ICER vztažený QALY na na everolimem léčená skupina z registru RENIS leden 2013 versus kontrolní skupina léčená BSC ze studie RECORD-1 (Korhonen, 2012) Kč / 0,83 = Kč Kč dle účastníka: Kč everolimem léčená skupina ze studie RECORD-1 versus kontrolní skupina léčená BSC ze studie RECORD-1 (Korhonen 2012) 10 chybí l) Nejistota a analýza senzitivity Nejistota byla identifikována v parametrech nákladů, účinnosti léčby a použitých dávek. Byla provedena jednocestná analýza senzitivity s výsledkem 346 tis. Kč-1384 tis Kč/LYG. Výsledek byl nejvíce citlivý na změnu přínosů v podobě OS. Dále byla provedena probabilistická analýza senzitivity (3000 iterací), kdy 90% modelací bylo pod 3x HDP/osobu/rok/LYG. Stanovisko Ústavu: Ústav vyhodnotil předložené důkazy o nákladové efektivitě a klinické účinnosti v parametru OS jako nedostatečné souhrnně z těchto důvodů (Ústav také odkazuje na část průběhu řízení v tomto dokumentu výše): 1) Žadatel provedl vyhodnocení nákladů a přínosů přímo, bez použití modelace. Autor přepočetl přínosů v mediánu a rozdíl nákladů v časovém horizontu jeden rok. Náklady na léčbu nežádoucích účinků byly přepočteny dle průměrné doby trvání nežádoucího účinku. Incidence nežádoucího účinku byla odečtena dle finálního vyhodnocení studie RECORD-1. Ústav uvádí, že metodiku určení přínosů, kdy není vycházeno z rozdílu mezi křivkami přežití, ale z rozdílu mediánu přežití, který je potom přepočten na celý jeden rok považuje za méně přesnou. Ačkoli tato metoda nepracuje z extrapolací křivek po době trvání hodnocení OS/PFS (což se může zdát jako znevýhodňující), nepracuje ani s předpokladem, že u velké části pacientů, kteří zemřou před dobou mediánu, může být prodloužení OS/PFS podstatně menší. Důležitým faktorem je i vlastní průběh křivky po mediánu, kdy se rozdíl mezi křivkami např. může opět zmenšit, případně se křivky protnou (zemřou i dlouho přežívající pacienti). Nelze tedy jednoznačně říci, zda metoda, kdy se vychází přímo z mediánu přežití, vede k lepšímu nebo horšímu výsledku. Ústav má za to, že v současné době, kdy lze přesnějších výsledků dosáhnout vhodno modelační technikou, která vychází z celých (případně jednotlivých částí dle délky cyklů) křivek OS/PFS by mělo být dáváno této metodě přednost. Obzvláště v situaci, kdy i podkladová data vykazují výrazný stupeň nejistoty a výsledky analýzy nákladové efektivity se pohybují na hraně akceptability. Stejně tak není přípustné, aby v případě kalkulace F-CAU N/ Strana 23 (celkem 37)

24 QALY z mediánů přežití nebylo na podkladě původní metody možné zahrnout všechny změny utility do jednoho scénáře. To postup za pomoci modelace umožňuje. Ústav proto vyzval žadatele k přepracování analýzy nákladové efektivity. 2) Žadatel předložil po první výzvě k součinnosti v parametru QALY pouze scénář založený na výsledcích z registru RENIS a nepředložil scénář na podkladě registrační studie RECORD-1. Ústav v případě, kdy v registru nebyly dosaženy statisticky významně lepší výsledky, nepovažuje tento způsob za dostatečná. Proto Ústav i v tomto bodě vyzval žadatele k přepracování a doplnění druhého scénáře na podkladě RECORD- 1. Ústav obecně uvádí, že dosažení statisticky významně lepší účinnosti v registru je velmi obtížené. V registru totiž absentuje oproti RCT studii kontrolní (v tomto případě placebové) rameno, neboť všichni indikovaní pacienti (dle P) by obecně měli být léčeni. Srovnání s kontrolou je tak možné pouze nepřímo (použije se kontrolní větev z původní RCT studie). Nepřímé srovnání vždy s sebou nese nejistotu v podobě srovnatelnosti populací hodnocených v registru a ve studii a také hlavně designu obou hodnocení intervenční RCT vs. neintervenční sledování v reálné praxi. I když mohou být populace velmi dobře srovnatelné, stále existuje nejistota, že v klinické studii byla léčba zahajována u daného pacienta dříve, hned po progresi, což může průběh celkového přežití pozitivně ovlivnit. Ústav nevylučuje, že dosáhnout průkazu vyšší účinnosti v registru lze, ale mělo by to být po řádné diskusi a také statistickém vyhodnocení rozdílu (což v tomto případě splněno nebylo, CI ramene everolimu z RECORD-1 a z běžné klinické praxe se překrývají). Obecně je tedy vhodné předložit oba scénáře, jak z reálné praxe, tak dle RCT, přičemž číselně vyšší účinnost z registru může být jedním z faktorů, který při rozhodnutí o úhradě hraje (někdy i podstatnou) polehčující roli. 3) Ústav dále posoudil jako nejistý přírůstek OS za pomoci metody RPSFT, který generuje statisticky nesignifikantní výsledky. Ústav vyzval žadatele, aby předložil další důkazy, kterými by byla tato nejistota v komparativní klinické účinnosti snížena. Dne Ústav obdržel žadatelovu odpověď na výzvu k součinnosti. Žadatel předložil několik scénářů výpočtu ICER: a) Dle studie RECORD-1, kdy byl vliv crossoveru v placebové větvi řešen pomocí RPSFT modelu b) Dle registru RENIS, kdy byl vliv crossoveru v placebové větvi řešen pomocí RPSFT modelu c) Dle registru RENIS, kdy byl vliv crossoveru v placebové větvi řešen pomocí metody IPCW d) Dle registru RENIS podskupinu předléčenou pouze sorafenibem nebo sunitinibem, kdy byl vliv crossoveru v placebové větvi řešen pomocí metody IPCW e) Dle registru RENIS dle původní metodiky IBA MU (na základě porovnání mediánů OS) Ústav se nejprve musí vyjádřit ke statistickým metodám, které žadatel použil pro kalkulaci výsledků v placebové větvi a jejich porovnání s větví pacientů léčených everolimem. Ústav uvádí, že parametr prodloužení celkového přežití je tradičně považován za zlatý standard způsobu vyhodnocení účinnosti nové onkologické terapie oproti stávajícím aktivním alternativám nebo BSC. Nicméně v současné době jsou za účelem zkrácení doby výzkumu a zpřístupnění aktivní léčby pacientům v kontrolním ramenu onkologické klinické studie designovány s primárním endpointem PFS (progression-free survival). V takových klinických studiích potom může být léčba hodnocenou intervencí (nebo další linií léčby) zpřístupněna i pacientům v kontrolním ramenu (tzv. crossover), pokud předtím dosáhli v placebové větvi progrese. To vede k bias výsledků o celkovém přežití v placebové větvi v rámci ITT analýzy (intention-to-treat). 17,18 Za účelem odstranění tohoto bias byly vyvinuty statistické metody inverse probability of weight censoring (IPCW) a rank preserving structural failure time (RPSFT) a další. Analýza IPCW umožňuje odhad chybějících údajů u subjektů kontrolního ramena (kteří byli převedeni do hodnocené větve) za pomoci výsledků a charakteristik pacientů, kteří crossoveru F-CAU N/ Strana 24 (celkem 37)

25 nepodlehli a kteří měli obdobné prognostické faktory jako pacienti, kteří přešli do hodnocené větve. Tento způsob vyhodnocení zvyšuje oproti ITT analýze sílu statistického testu. Analýza RPSFT koriguje crossover bias znásobením doby přežití daným faktorem, jakmile pacient začne dostávat aktivní léčbu. Předpokládá se, že každý den na aktivní léčbě prodlužuje dobu přežití oproti době na placebu o multiplikativní faktor. RPSFT poskytuje následně výsledky očištěné o crossover bias. Tato metoda nezvyšuje sílu testu oproti ITT analýze (tedy neposkytuje statisticky významné výsledky, pokud nebyly statisticky významné v rámci ITT analýzy). 19,20,21,22,23 Žadatel jako další důkaz za účelem snížení nejistoty ohledně prodlužení celkové přežití everolimem (dle publikace Korhonen 2012) předložil poster autorů Korhonen et al., kde byly shrnuty výsledky RPSFT, IPCW i ITT analýzy studie RECORD-1. IPCW metoda: Na základě prognostických faktorů (věk, původ, pohlaví, předchozí léčba atd.) vedla ke statisticky významnému rozdílu ve 13 z 15 scénářích (p se pohybovalo od 0,003 do 0,05). Modely, kde bylo uvažováno nejvíce prognostických faktorů (3,4) poskytovaly konzistentní výsledky HR okolo 0,45. U modelu 3 to bylo 0,45 CI 0,27-0,82, p=0,007. ITT metoda: Jde o původní vyhodnocení ze studie RECORD-1. RPTSF metoda: Jde o podrobněji publikovanou metodu v Korhonen Žadatel (prostřednictvím zpracovatele IBA MU) uvedl, že efekt změny léčby na hodnoty OS lze odhadnout a výsledky v rameni, kde došlo ke změně léčby, na tento efekt adjustovat. Autoři Korhonen a kol. v roce 2012 tuto metodiku aplikovali na data studie RECORD-1 a korigovali původní odhad mediánu OS z hodnoty 14,4 měsíců na 10,0 měsíců, čemuž odpovídá adjustovaný odhad HR=0,60 (95% IS: 0,22-1,65). Adjustovaný odhad HR má výrazně širší interval spolehlivosti a tedy i variabilitu než odhad původní. To je však způsobeno statistickou metodikou adjustace odhadu mediánu OS a potažmo HR a nikoliv variabilitou hodnot OS jednotlivých pacientů. Metodika adjustace odhadu mediánu OS není testem a nelze ji tedy použít k závěru, že mezi rameny je nebo není statisticky významný rozdíl v OS (nelze srovnávat skutečné časy OS pacientů s everolimem a statisticky odhadnuté časy OS pacientů v rameni s BSC). Metodika adjustace mediánu OS slouží pouze ke korekci odhadu mediánu OS v rameni, kde došlo ke změně léčby (crossover). Podle modelu IPCW se odhaduje, že léčba everolimem snižuje riziko úmrtnosti o cca 45% (HR: 0,5518; 95% CI: 0,3138 do 0,9701). Jinak řečeno, pacienti neléčení everolimem měli 1,81 krát vyšší pravděpodobnost úmrtí ve srovnání s pacienty léčenými everolimem. U metody RPSFT po očištění vlivu crossoveru autoři udávají přežití 1,9x delší pro everolimus než pro placebo a byla získána hodnota celkového přežití pro samotnou BSC očištěná o vliv cross over v délce 10 měsíců. V případě obou metod se dosahuje konzistentních výsledků. Dle IPCW je pravděpodobnost přechodu ve skupině s placebem z jakéhokoliv zdravotního stavu do smrti 1,81 krát vyšší, než jsou pravděpodobnosti přechodu pro skupinu everolimu ve stejném časovém období, v registrační studii po očištění vlivu crossoveru metodou RPSFT autoři udávají přežití 1,9x delší pro everolimus než pro placebo. Ústav s touto argumentací souhlasí a konstatuje, že obě metody poskytují konzistentních a obdobných výsledků, přičemž metoda IPCW vedla ve většině modelací ke statisticky významným výsledkům. Metoda IPCW byla předmětem posouzení agenturou NICE. Dle reportu NICE je nicméně metoda RPSFT v dané situaci metodou přesnější, nicméně metoda IPCW díky vyšší síle testu poskytuje informaci o signifikanci rozdílu a snižuje tak nejistotu výsledku metody RPSFT. Ústav má za to, že žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity porovnáním těchto metod snížil nejistotu v signifikanci rozdílu OS. Scénář ad a) a ad b) Jedná se o analýzu nákladové efektivity Markovův model srovnávající náklady a přínosy u pacientů s pokročilým metastatickým renálním karcinomem pro progresi na předchozí TKI léčbě: F-CAU N/ Strana 25 (celkem 37)

26 Hodnocenou intervencí je everolimus, srovnávanou intervencí je BSC. Použit byl celoživotní časový horizont (5 let), pacienti byli modelováni do jejich smrti. Délka cyklu byla 14 dní, což Ústav považuje za dostatečně přesné. Výsledkem modelu jsou náklady na QALY nebo LYG. V případě scénáře a) byly náklady a přínosy hodnoceny na podkladě studie RECORD- 1, v případě scénáře b) na podkladě výsledků everolimu dle českého registru RENIS. Údaje o bezpečnosti byly převzaty ze studie RECORD-1. Náklady na BSC a nežádoucí účinky byly odvozeny panelem expertů VFN Praha, FN Motol a FN Plzeň. Oba scénáře byly v souladu s metodikou Ústavu doplněny probabilistickou analýzou senzitivity. Utilita byla převzata z hodnocení NICE. Výsledky scénáře a) a b): Scénář/metodika analýzy Inkr. Náklady Inkr. Přínosy ICER (Kč) (QALY/LYG) Dle RECORD-1 (CUA) ,414 1,43 mil. Kč/QALY Dle RECORD-1 (CEA) ,584 1,01 mil. Kč/LYG Dle RENIS (CUA) ,565 0,95 mil. Kč/QALY Dle RENIS (CEA) ,805 0,66 mil. Kč/LYG Byla provedena PSA v hlavních vstupních parametrech nákladů, pravděpodobnosti výskytu NÚ, utilit a HR (účinnost). V obou případech byl výsledek velmi nejistý, což bylo způsobeno přílišnou šíří CI HR metodou RPSFT, což Ústav, jak je uvedeno výše konstatoval. Nastavení SA podle CI v tomto případě nebylo dle názoru Ústavu zvoleno dobře, protože RPTSF model nezvyšuje sílu testu. Měla být spíše použity literární údaje nebo odhad panelu expertů (jak je popsáno v metodice Ústavu). Vzhledem k tomu, že jediným literárním údajem jsou výsledky IPCW, které byly předloženy v separátních scénářích a které vedly k obdobným výsledkům (viz dále), Ústav považuje tuto nejistotu za zhodnocenou v těchto scénářích. Scénář ad c): Jde o scénář s účinností everolimu dle registru RENIS, kdy byl vliv crossoveru v placebové větvi řešen pomocí metody IPCW. Jde o Markovův model s obdobným designem jako u scénáře a) a b). Model simuluje klinické stavy pacienta od doby selhání na VEGF- cílené léčbě u metastatického karcinomu ledviny do smrti pacienta. Dvě hypotetické kohorty pacientů (jedna na léčbě everolimem a druhá na léčbě Best Supportive Care) jsou modelovány od doby nasazení léčby ve tříletém časovém intervalu pro každou kohortu. Model vyhodnocuje kohortu pacientů v 8 týdenních cyklech. Výsledky modelu (porovnání obou kohort) jsou udávány v parametrech ICER/QALY a ICER/LYG. Pravděpodobnost přechodu z jednoho stavu do jiného je kalkulována podle dat F-CAU N/ Strana 26 (celkem 37)

27 pacientů ze studie RENIS (pro AFINITOR) a studie RECORD-1 (pro BSC) pro obě varianty této analýzy. Výskyt nežádoucích účinků nemá vliv na progresi či smrt, ale ovlivňuje kvalitu života a má dopad do nákladů na řešení těchto nežádoucích účinků. Byla použita diskontace 3%, která však neměla na výsledek podstatný vliv (byl předložen i scénář bez diskontace). Výsledky scénáře c): Scénář/metodika Inkr. Náklady Inkr. Přínosy ICER analýzy (Kč) (QALY/LYG) Dle RENIS (CUA) ,653 1,05 mil. Kč/QALY Dle RENIS (CEA) ,920 0,74 tis. Kč/LYG Byla provedena PSA s podstatnými vstupními parametry (náklady, přínosy), přičemž 60% výsledků je pod ICER 1,1 mil. Kč/QALY. Scénář ad d): Jde o scénář s účinností everolimu dle registru RENIS podskupinu předléčenou pouze sorafenibem nebo sunitinibem, kdy byl vliv crossoveru v placebové větvi řešen pomocí metody IPCW. Metodika analýzy je stejná jako c), ale údaje o účinnosti pochází z podskupiny z registru RENIS. K tomu Ústav uvádí, že tuto subanalýzu nepovažuje za dostatečně vypovídající pro jakýkoli závěr o nákladové efektivitě podskupiny. Sami autoři (IBA) v odpovědi na první výzvu konstatovali, že rozdíly nejsou mezi skupinami statisticky významné. Ústav uvádí, že ani ve studii RECORD-1 nebyl rozdíl v účinnosti s ohledem na předléčenost jedním nebo více TKI. S ohledem na výše uvedené je nezbytné vycházet z hodnocení celé skupiny pacientů. Scénář ad e) Žadatel předložil původní scénář výpočtu QALY/LYG, jaký byl proveden po 1. Výzvě k součinnosti, kdy byla použita metodika vycházející z mediánu přežití s tímto výsledkem: Scénář/metodika Inkr. Náklady Inkr. Přínosy ICER analýzy (Kč) (QALY) Dle RENIS (CUA) ,59 0,78 mil. Kč/QALY Jak již Ústav uvedl výše, tuto metodiku IBA považuje za méně přesnou a v tomto případě vedla k lepším výsledkům než metoda založena na modelaci. Ke scénáři a) je analogický scénář b) (je zde stejná metoda odstranění vlivu crossover RPSFT), který poskytuje číselně jiný výsledek QALY (0,565) oproti výsledku 0,590 dle metodiky IBA. Výsledek méně přesné metodiky IBA vede k lepšímu výsledku přínosů. Rozdíl výsledků dává scénář dle IPCW scénář c) 0,653 QALY, ale to je způsobenou jiným vstupním předpokladem jiným HR OS dle IPCW. Vzhledem k tomu nepovažuje Ústav scénář e) za relevantní. Závěr: Ústav závěrem uvádí, že ICER everolimu vs. BSC dle studie RECORD-1 odpovídá cca 1,4 mil. Kč/QALY a ICER everolimu vs. BSC dle výsledků z reálné klinické praxe odpovídá cca 1 mil. Kč/QALY (0,95-1,05 mil. Kč/QALY). Ústav k výsledkům všech scénářů souhrnně uvádí, že náklady a přínosy se pohybují na samé hranici 3x HDP/osobu/rok/QALY (1,1 mil Kč/QALY) - v případě výsledků dle RECORD-1 ji o cca 300 tis. Kč překračují). V takovém hraničním případě je však nezbytné přihlédnout i k dalším F-CAU N/ Strana 27 (celkem 37)

28 parametrům, které hovoří pro/proti trvalému vstup daného léčiva do systému veřejného zdravotního pojištění: Faktory pro vstup: a) Závažnost onemocnění: mrcc je vysoce závažné onemocnění v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. (viz část inovativnost). Akceptabilita vyšších nákladů za terapeutický přínos je v takovém případě jiná, než u méně závažných nebo nezávažných onemocnění. b) Terapeutická účinnost: Ačkoli určitá míra nejistoty ohledně prodloužení celkového přežití nadále přetrvává (nebyly předloženy solidnější výsledky ITT analýzy vzhledem ke crossoveru), metody IPCW a RPSFT konzistentně ukázaly snížení rizika úmrtí o cca 40-45% oproti BSC, což je klinicky velmi významný benefit. c) Nedostupnost trvale hrazených alternativ: Přípravek nemá trvale hrazenou alternativu (viz část posouzení inovativnosti). Faktory proti vstupu: Budget-impact a jeho nejistota: Zavedení do systému znamená dopad na rozpočet cca mil. Kč dle kalkulací Ústavu a cca mil. Kč dle žadatele. Dopad na rozpočet se tak pohybuje na hranici 100 mil. Kč pro novou terapii (nicméně při interpretaci je nezbytné přihlédnout k tomu, že přípravek je již etablovaný, tj. penetrace na trh je velmi vysoká). Ústav uvádí, že po posouzení výše uvedených parametrů a v kontextu výsledku analýzy nákladové efektivity navrhuje úhradu v navrhované indikaci přiznat. Ústav nicméně důrazně doporučuje žadateli i zdravotním pojišťovnám, aby uzavřeli písemné ujednání o sdílení rizik, neboť jak nákladová efektivita, tak dopad na rozpočet se pohybují na hranici akceptability pro systém zdravotního pojištění. Ústav uvádí, že i zastropováním počtu pacientů (kdy jsou pacienti na tento strop léčeni zdarma) lze ovlivnit ICER, neboť takový postup sníží průměrnou úhradu/pacienta. Ústav dále s ohledem na výše uvedené nadále doporučuje sbírat data z reálné klinické praxe i po stanovení trvalé úhrady a uvádí, že žadatele vyzve k předložení těchto dat podle 39m zákona o veřejném zdravotním pojištění v následné revizi úhrady, kdy bude nejistota (s ohledem na hraniční výsledky) nákladové efektivity a zejména dopadu na rozpočet předmětem dalšího přezkumu Ústavem. Analýza dopadu na rozpočet: Stanovisko žadatele: Podle odborných doporučení ČOS ČLS pro léčbu mrcc, která respektují indikační omezení stanovené SUKL, lze tedy everolimus použít ve druhé i třetí linii léčby s tím, že ve druhé linii u pacientů se stabilizací nebo regresí v 1. linii na léčbě VEGFR-Tki (sunitinib, sorafenib) je komparátorem léčby pro everolimus dosud nepoužitý tyrosin kinázový inhibitor (sunitinib, sorafenib). Podle prediktivních odhadů celkové incidence a prevalence, které provádí Institut biostatistiky a analýz každoročně pro ČOS ČLS je odhadovaná incidence nových případů karcinomu ledviny ve stádiu IV v roce 2013 okolo 407 případů (90% interval spolehlivosti ). Pokud připočítáme ještě očekávané progrese z nižších stádií z minulých let, je odhadovaná prevalence léčených pacientů pro rok 2013 v počtu 1755 pacientů (90% interval spolehlivosti ). Z těchto je léčeno podle této publikace cca 830 ( ) pacientů protinádorovou terapií, ve formě cílené biologické léčby, ve stádiu IV s mrcc. Údaje pro procento pacientů se nizkým a středním rizikem dle MSKCC kritérií (75%) a pro procento pacientů se světlebuněčným karcinomem (85%- 95%) jsme získali z literatury a registru RENIS. Pro rok 2013 tak vznikl následující odhad počtu pacientů léčených jednotlivými přípravků v 1.linii mrccsunitinib 363, temsirolimus 158, pazopanib 215 pacientů. Pro 2.linii mrcc jsou odhady touto metodou následující sunitinib 108, sorafenib 144, pazopanib 54 pacientů. Počty pacientů pro 2. eventuelně 3.linii léčby se pro everolimus odvíjí od počtu pacientů léčených sunitinibem a sorafenibem v předcházejících liniích a predikovaného množství panelem expertů u ostatních přípravků. Pro rok 2013 předpokládáme tedy díky odhadu panelu expertů léčbu everolimem u 326 pacientů, z toho u 126 pacientů v druhé linii po sunitinibu, kde je alternativou léčba sorafenibem a u 200 pacientů ve třetí linii po VEGFR-Tki, kde je alternativou léčba BSC. K počtu léčených pacientů se účastník vyjadřuje i F-CAU N/ Strana 28 (celkem 37)

29 ve svém podání ze dne , kde dále vysvětluje i chybnou interpretaci původně předložených výsledků Ústavem a předkládá aktualizovanou analýzu senzitivity. V tomto podání účastník na dotaz Ústavu též vysvětluje, že podle dat z reálné klinické praxe jsou v ČR sekvence léčby sorafenib>sunitinib (a naopak) zaznamenané v registru RENIS používány běžně a použití everolimu po této sekvenci je zcela v souladu s SPC léčivého přípravku Afinitor. Takto postupovali i autoři farmakoekonomického hodnocení v souladu s designem studie RECORD-1, ve které bylo 26% rovněž předléčeno sekvencí zahrnující sunitinib i sorafenib. Náklady na léčbu přípravky s obsahem everolimu vycházejí z ceny navržené účastníkem (93865,88 Kč za balení 30x10 mg a ,71 za balení 30x5 mg, viz Tab. 2, kde jsou zahrnuty i náklady na nežádoucí účinky pro everolimus i BSC), náklady na léčbu sunitinibem a sorafenibem vycházejí z výše úhrady stanovené Ústavem (viz Tab. 10). Diskontace nebyla (v souladu s metodikou Ústavu) provedena. Čistý předpokládaný dopad na rozpočet (kalkulace nákladů na terapii léčivými přípravky s tím, že náklady na léčbu nežádoucích účinků byly započteny pouze u terapie everolimem a u pacientů léčených pouze BSC) je přehledně kalkulován v tabulce 11 a výchozí dopad na rozpočet pro rok 0 za výše uvedeného předpokladu počtu 200 léčených pacientů ve 3. linii (kde je komparátorem pouze BSC) a 126 ve 2. linii (kde je komparátorem sorafenib) takto činí cca 95,7 mil. Kč. K námitce Ústavu (uvedené ve Výzvě k součinnosti ze dne ), že indikační omezení sorafenibu neumožňuje jeho použití ve 2. linii, účastník v rámci vyjádření (ze dne ) uvedl, že podle dat z české reálné klinické praxe je sekvence léčby sorafenib ->sunitinib a naopak z prostředků zdravotního pojištění hrazena a argumentace pro tuto úhradu je běžně akceptována revizními lékaři pojišťoven. Zároveň v tomto podání účastník doplnil i scénář, podle kterého by byla ve 2. i 3. linii komparátorem pouze BSC (dle tohoto scénáře je výchozí dopad na rozpočet pro rok 0 cca 153,5 mil. Kč). Jelikož incidence karcinomu ledviny je v posledních letech konstantní (proto nelze předpokládat meziroční nárůst léčených pacientů) účastník naopak konstatoval, že v registru RENIS byl pozorován mírný pokles everolimem léčených pacientů (v důsledku vstupu léčivých přípravků s obsahem nových inhibitorů tyrozinkinázy, po jejichž použití nebylo podle dosavadního indikačního omezení Afinitoru, kde byly taxativně vyjmenovány sunitinib a sorafenib, možné použít everolimus). Při poklesu potenciálu celkového počtu pacientů léčených everolimem a zároveň navyšování podílu pacientů léčených everolimem oproti těm léčeným pouze BSC, účastník očekává pokles pacientů léčených Afinitorem asi o 5% ročně. Vzhledem k uvedenému, účastník odhaduje výsledný čistý dopad na rozpočet (pro základní scénář) ve výši od cca 96 mil. Kč 1. rok až po cca 75 mil. Kč 5. rok. V analýze senzitivity účastník uvedl extrémní scénář, kdy uvažoval na jedné straně nedostupnost everolimu, na druhé straně situaci, kdy by byl everolimem léčen maximální počet pacientů. V takovémto případě se dopad do rozpočtu pohyboval od cca 103 mil. Kč. pro rok 1 až 84 mil. Kč pro rok 5 (při nedostupnosti Afinitoru) nebo cca 239 mil. Kč. pro rok 1 až 195 mil. Kč pro rok 5 (při výhradní terapii Afinitorem). K předložené analýze dopadu na rozpočet Ústav uvádí: Ústav po předložení všech scénářů žadatelem konstatuje následující: a) Způsob určení počtu pacientů: Ústav uvádí, že počet nových pacientů zejména zachycuje registr RENIS. Odhad počtu pacientů, který vychází z odhadu panelu expertů IBA a ČOS je určitě základním východiskem, měl by být i korigován s ohledem na stávající stav registru RENIS, kde lze přímo vyčíst trend nasazování nových pacientů na léčbu. Počet skutečně léčených pacientů totiž neovlivňuje pouze počet pacientů dle incidence/prevalence, ale je také ovlivněn dalšími regulačními mechanismy, které výsledný market share (nebo penetraci na trh) modifikují. V tomto případě je to limitace S, tedy podmínění léčby v centrech specializované péče a regulace předepisování v rámci tohoto centra danou individuální finančním budgetem. Jak plyne z údajů z reálné klinické praxe, kterou žadatel předložil formou prezentace v podání ze dne , počet pacientů, kteří jsou nasazeni na léčbu everolimem každý kvartál je od určité doby víceméně stabilní a pokud vycházíme z počtů pacientů za poslední celý rok, tj. 2012, byl počet nových pacientů cca 165 pacientů/rok. Tito pacienti jsou v mediánu F-CAU N/ Strana 29 (celkem 37)

30 Obrázek 1: léčeni po dobu 176 dnů, jak uvádí žadatel. Nicméně část těchto pacientů je léčena dlouhodobě, přičemž je léčba ukončena po progresi onemocnění nebo smrti (u většiny pacientů). K progresi (nebo smrti) po 1 roce dochází u cca 80% pacientů a po 2 letech cca u cca 90% z původního počtu (dle křivky PFS z registru). Dlouhodobě léčených pacientů v 2. roce tak bude minimálně dalších 20% z předchozího roku a 8% v dalším roce. Po 36 měsících je léčba již u všech pacientů ukončena, protože všichni pacienti mají progresi. Dle této úvahy je tedy počet pacientů následující: 1. rok 2. rok 3. rok 4. rok 5. rok Pokud odečteme průměrné náklady na everolimus od BSC, dostaneme cca 471 tis. Kč, jak uvedl žadatel. Dle této úvahy je výsledný dopad na rozpočet cca 78 mil. 99 mil. Kč. Ústav dále uvádí, že žadatel se při odhadu počtu pacientů dopustil dalšího pochybení. Jak ukazuje obrázek č. 1. Žadatel vyslovil předpoklad, že všichni pacienti léčení prvoliniovou léčbou, budou následně léčeni druholiniovou léčbou. A že všichni pacienti léčeni druholiniovou léčbou, budou následně léčeni třetí linií tj. everolimem. Tento předpoklad není dle názoru Ústavu odůvodněný. Ús tav konstatuje, že stádium IV RCC je vysoce závažné onemocnění s velkou mortalitou pacientů. I když stávající léčba potenciálně prodlužuje celkové přežití, dochází k erozi počtu pacientů i v předchozích liniích léčby. Dle údajů z registru Renis je např. u sunitinibu medián PFS 10,7 měsíce a za tuto dobu zemře cca 22 % pacientů. Počet pacientů, kteří budou léčeni v další linii léčby tak bude o to menší. Stejně tak pacienti léčení sorafenibem nebudou převedeni na léčbu everolimem všichni a podobný scénář bude u pazopanibu. Výsledek analýzy dopadu na rozpočet, F-CAU N/ Strana 30 (celkem 37)