STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue N.A., Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: GlaxoSmithKline, s.r.o. IČ: Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda F-CAU N/ Strana 1 (celkem 23)

2 IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS54316/2012 MUDr. Petr Dvořák/ ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue N.A., Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupenou: GlaxoSmithKline s.r.o., Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU N/ Strana 2 (celkem 23)

3 nezařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu VOTRIENT 200 MG POR TBL FLM 30X200MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e), dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 386/2011 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 386/2011 ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 16539,23 Kč a to na dobu 24 měsíců, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10, zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. a), 34 odst. 2 a 39 odst. 1, 2 a 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Pazopanib je hrazen k léčbě pacientů s pokročilým nemetastatickým nebo metastatickým karcinomem ledvin: 1. v první linii u nemetastatického karcinomu ledviny T4, N0 1, M 0 inoperabilního či s ponechaným pooperačním nádorovým reziduem nebo u metastatického karcinomu ledviny s jakýmkoliv T i N a M 1, 2. ve druhé linii po selhání cytokinů. Pacienti musejí být ve výkonnostním stavu ECOG 0-1, bez CNS metastáz, mají nízké až střední riziko dle MSKCC kritérií. Kontrola léčby se provádí jakoukoli dostupnou zobrazovací technikou v tříměsíčních intervalech. Léčba je u obou linií hrazena do progrese onemocnění. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS54316/2012, s těmito účastníky řízení: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue N.A., Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: GlaxoSmithKline, s.r.o. MUDr. Renáta Kročková Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika F-CAU N/ Strana 3 (celkem 23)

4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: F-CAU N/ Strana 4 (celkem 23)

5 Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue N.A., Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: GlaxoSmithKline, s.r.o. MUDr. Renáta Kročková Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu VOTRIENT 200 MG POR TBL FLM 30X200MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS54316/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne odeslal Ústav výzvu k součinnosti poskytování informací, sp. zn. SUKLS54316/2012, kterou vyzval účastníka řízení Glaxo Group Ltd k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v doplnění závazku ve smyslu 39d odstavce 3 zákona č. 48/1997 Sb., tj. aby držitel registračního rozhodnutí prokázal, jakým způsobem zajistí a) průběžné hodnocení terapie posuzovaným vysoce inovativním přípravkem, b) limitaci dopadu dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění, c) hodnocení nákladové efektivity, d) hrazení nákladů na doléčení pacienta vysoce inovativním přípravkem po uplynutí doby, na kterou byla stanovena dočasná úhrada, až do převedení pacienta na jinou terapii. Dne byla Ústavu doručena smlouva žadatele s VZP ČR o zajištění závazku dle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, ve které se držitel rozhodnutí o registraci zavázal k - zajištění veškerých dodávek předmětného přípravku a na vlastní náklady poskytovat léč. přípravek zdravotnickým zařízením v množství nezbytném pro pokračování nebo dokončení léčby pojištěnců, jimž bude přípravek podáván, a to bez úhrady se zdravotního pojištění. - zabezpečit dostupnost LP v takovém objemu, aby bylo možné jej podávat všem mluvním zdravotnickým zařízením, kterým byl uhrazen, - založit a vést registr pacientů za účelem zhodnocení přínosu terapie v podmínkách klinické praxe v ČR a v rámci tohoto registru sledovat a poskytnout následující data: počet a charakteristika pacientů, datum zahájení terapie, vstupní hodnoty sledovaných parametrů, dávkování, změny hodnot sledovaných parametrů (účinnosti), nežádoucí účinky, datum a F-CAU N/ Strana 5 (celkem 23)

6 důvod ukončení terapie a shrnutí výsledků terapie sledovaných pacientů k datu podání žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady na SÚKL. Dne byla Ústavu doručena oprava předchozího podání ze dne Žadatel uvedl, že zasílá správné dokumenty. Předložil smlouvu o zajištění závazku dle ustanovení 39d s ostatními zdravotními pojišťovnami Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, zastupovanými Svazem zdravotních pojišťoven, která je obsahově shodná s výše zmíněnou smlouvou s VZP ČR. V předchozím podání žadatele ze dne byla obsažena také smlouva o zajištění závazku dle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění týkající se LP Tyverb. Dne byla Ústavu doručena smlouva o zajištění závazku dle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění se zdravotními pojišťovnami Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, zastupovanými Svazem zdravotních pojišťoven, která byla doplněna oproti předchozí o - dohodu o limitaci dopadu dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění, - dohodu o způsobu hodnocení nákladové efektivity, - úpravu hrazení nákladů na doléčení pacienta vysoce inovativním přípravkem po uplynutí doby, na kterou byla stanovena dočasná úhrada, nebude-li přípravek dále hrazen, až do převedení pacienta na jinou terapii. Dne byla Ústavu doručena smlouva o zajištění závazku dle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění s VZP ČR, ve které se držitel rozhodnutí o registraci zavázal k - zajištění, poskytnutí a zpracování dat z klinické praxe v ČR k průběžnému hodnocení terapie a zpracování nákladové efektivity, - limitaci dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění dodáváním za předem stanovenou cenu, - zajištění veškerých dodávek na trh v ČR a na vlastní náklady poskytovat přípravek v množství nezbytném pro pokračování nebo dokončení léčby pojištěnců, jimž bude přípravek podáván, nebo jejich převedení na jinou léčbu, a to bez úhrady se zdravotního pojištění za splnění následujících podmínek: uplynutí doby stanovené v rozhodnutí Ústavu o výši a podmínkách dočasné úhrady přípravku podle 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a pokud je přípravek nehrazený - zabezpečit dostupnost LP v takovém objemu, aby bylo možné jej podávat všem mluvním zdravotnickým zařízením, kterým byl uhrazen, - založit a vést registr pacientů za účelem zhodnocení přínosu terapie v podmínkách klinické praxe v ČR a v rámci tohoto registru sledovat a poskytnout následující data: počet a charakteristika pacientů, datum zahájení terapie, vstupní hodnoty sledovaných parametrů, dávkování, změny hodnot sledovaných parametrů (účinnosti), nežádoucí účinky, datum a důvod ukončení terapie a shrnutí výsledků terapie sledovaných pacientů k datu podání žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady na SÚKL. Dne ukončil Ústav v souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím F-CAU N/ Strana 6 (celkem 23)

7 sdělení sp.zn. SUKLS54316/2012, č.j. sukl162648/12, č.j. sukl162648/12, určil lhůtu v délce 10 dnů podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu. Ve stanovené lhůtě obdržel Ústav následující podání: Dne obdržel Ústav vyjádření zdravotních pojišťoven, zastoupených Svazem zdravotních pojišťoven, který upozornil na to, že ve správním řízení SUKLS197924/2010 stanovil Ústav předmětnému léčivému přípravku podmínky následující podmínky úhrady: S P: Pazopanib je hrazen k léčbě pacientů s pokročilým nemetastatickým nebo metastatickým karcinomem ledvin: 1. v první linii u nemetastatického karcinomu ledviny T4, N0 1, M 0 inoperabilního či s ponechaným pooperačním nádorovým reziduem nebo u metastatického karcinomu ledviny s jakýmkoliv T i N a M 1, 2. ve druhé linii po selhání cytokinů. Pacienti musejí být ve výkonnostním stavu ECOG 0-1, bez CNS metastáz, mají nízké až střední riziko dle MSKCC kritérií. Kontrola léčby se provádí jakoukoli dostupnou zobrazovací technikou v tříměsíčních intervalech. Léčba je u obou linií hrazena do progrese onemocnění. Navrhované podmínky úhrady nebyly Ústavem zdůvodněny resp. podloženy. Účastník požaduje stanovení stejných podmínek úhrady jako v řízení SUKLS197924/2010. K tomu Ústav uvádí: V předchozí hodnotící zprávě ze dne bylo chybou při kopírování uvedeno indikační omezení S P: Pazopanib je indikován při pokročilém nemetastatickém karcinomu ledviny, kde se nepředpokládá kurativní efekt chirurgického řešení, nebo při metastatickém karcinomu ledviny a) v 1.linii, b) v 2.linii po selhání cytokinů. Pacienti musí mít nízké nebo střední riziko podle MSKCC kritérií, ECOG výkonnostní stav 0-1 a musí být bez CNS metastáz. Léčba je hrazena do progrese onemocnění. V předmětném správním řízení nebyly předloženy a ani Ústavu nejsou známy důkazy, které by podporovaly změnu indikačního omezení ve smyslu vypuštění určení stádia TNM kritérii, dále vynechání podmínky při pokročilém nemetastatickém karcinomu ledviny, kde se nepředpokládá kurativní efekt chirurgického řešení a jejímu nahrazení podmínkou inoperabilního či s ponechaným pooperačním nádorovým reziduem, a konečně vypuštění podmínky kontroly zobrazovací metodou jednou za 3 měsíce. Není rovněž důvod k odlišné slovní formulaci než v předchozím správním řízení. Z uvedených důvodů v této hodnotící zprávě navrhuje Ústav stejné indikační omezení, jaké bylo stanoveno ve správním řízení SUKLS197924/2010. Dne obdržel Ústav vyjádření Všeobecné zdravotní pojišťovny, jež je obsahově identické s vyjádřením zdravotních pojišťoven zastoupených SZP. K tomu Ústav uvádí, že se vyjádřil k námitce výše ve vypořádání námitky zdravotních pojišťoven zastoupených SZP, doručené Ústavu dne Dále Ústav obdržel dne obdržel Ústav vyjádření České onkologické společnosti, která uvedla: S návrhem úhrady preparátu souhlasíme, navrhujeme však vypustit formulaci musí F-CAU N/ Strana 7 (celkem 23)

8 být bez CNS metastáz. Tato formulace je vágní, není zřejmé, zda se jedná o aktivní metastázy nebo jakékoliv metastázy vminulosti, není zřejmé, jak má lékař absenci metastáz dokladovat. Podobné nejasné formulace se stávají předmětem obtížně řešitelných sporů při revizích plátců. Je zde navíc nebezpečí, že některým nemocným, u kterých by byla léčba indikována, tato léčba nebude podána (například pacient po resekci mozkové metastázy v minulosti, u kterého se objeví limitované neresekovatelné metastatické onemocnění může z této léčby výrazně profitovat). Vyloučení nemocných s metastázami CNS nemá jednoznačnou podporu v datech a není odborně zdůvodnitelné, podání této nákladné léčby u nemocných se špatnou prognosou již zamezuje omezení ECOG výkonnostním stavem 0-1. K tomu Ústav uvádí: Účelem indikačního omezení je dle názoru Ústavu mj. vymezení skupiny léčených, pro které byla prokázána účinnost a bezpečnost léčivého přípravku. Z dostupných informací nejsou známy důvody, proč pacienti bez CNS metastáz nebyli zařazeni do studie, avšak je nepochybné, že na nich klinické hodnocení neproběhlo. Publikace registrační studie [1] uvádí, že do klinického hodnocení byli zařazeni pacienti bez CNS metastáz, přičemž neupřesňuje, zda šlo pouze o aktivní nebo již (vy)léčené metastázy. Z jiných důkazů ve spisu také není patrné, o jaké metastázy šlo. Odborná společnost nepředkládá ani neodkazuje na žádné konkrétní vědecké informace. Na základě důkazů shromážděných Ústavem a předložených účastníky v průběhu řízení rovněž není dán důvod pro změnu indikačního omezení oproti současnému, stanovenému v řízení SUKLS197924/2010. Ústav navrhuje v předmětném řízení stanovení dočasné výše a podmínek úhrady na 2 roky. Po příp. zahájení řízení o stanovení trvalé výše a podmínek úhrady bude mít odborná společnost možnost se k podmínkám úhrady znovu vyjádřit a event. odkázat na nové dostupné informace. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS167962/2012, č.j. sukl167962/2012 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ve stanovené lhůtě obdržel Ústav následující podání: Dne obdržel Ústav vzdání se práva na vyjádření účastníka řízení Glaxo Group Ltd. Dne obdržel Ústav vzdání se práva na vyjádření účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky. Dne obdržel Ústav vzdání se práva na vyjádření účastníků řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, zastoupenými Svazem zdravotních pojišťoven. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: Sternberg: Randomized, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced/metastatic renal cell carcinomu (mrcc): final overall survival (OS) results, abstract and oral presentation ESMO F-CAU N/ Strana 8 (celkem 23)

9 3. Votrient. Pazopanib. EPAR summary for the public. med_ jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&jsenabled=true /001141/WC pdf 4. SPC Votrient. 5. Česká onkologická společnost ČLS JEP: Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 16. ZHOUBNY NOVOTVAR LEDVINY (C64). 14. vydani, platne od B. Escudier1 & V. Kataja. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv81 iv82, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer, V Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-Muro X, Sosman JA, Solska E, Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall survival and updated results for; sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol Aug 1;27(22): Epub 2009 Jun Motzer, R.J. et. al.: Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. NEJM, 2007, 356: Escudier B. et al. Phase II Study of Sunitinib Administered in a Continuous Once-Daily Dosing Regimen in Patients With Cytokine-Refractory Metastatic Renal Cell Carcinoma. JCO September 1, 2009 vol. 27 no Bernard Escudier, Tim Eisen, Walter M. Stadler, Cezary Szczylik, Ste phane Oudard, Michael Staehler, Sylvie Negrier, Christine Chevreau, Apurva A. Desai, Fre de ric Rolland, Tomasz Demkow, Thomas E. Hutson, Martin Gore, Sibyl Anderson, Gloria Hofilena, Minghua Shan, Carol Pena, Chetan Lathia, and Ronald M. Bukowski. Sorafenib for Treatment of Renal Cell Carcinoma: Final Efficacy and Safety Results of the Phase III Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial. J Clin Oncol 27: Bernard Escudier, Anna Pluzanska, Piotr Koralewski, Alain Ravaud, Sergio Bracarda, Cezary Szczylik, Christine Chevreau, Marek Filipek, Bohuslav Melichar, Emilio Bajetta, Vera Gorbunova, Jacques-Olivier Bay, Istvan Bodrogi, Agnieszka Jagiello-Gruszfeld, Nicola Moore, for the AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: C64 - ZN ledviny mimo pánvičku. Incidence a mortalita. Dostupné z www: svod.cz. 14. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, et al. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23: Craig P. Carden, James M.G. Larkin, and Mark A. Rosenthal. What is the risk of intracranial bleeding during anti-vegf therapy? Neuro-Oncology, SPC Sutent. 17. SPC Nexavar 18. Negrier S, Jager E, Porta C, McDermott D, Moore M, Bellmunt J, Anderson S, Cihon F, Lewis J, Escudier B and Bukowski R (2010) Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma With and Without Prior Cytokine Therapy, a Subanalysis of TARGET. Med Oncol 27: SPC Avastin 20. Escudier B. et al.: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. NEJM, 2007, 356: Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Posuzovaný léčivý přípravek je originální. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 23)

10 Indikace, pro které je navrhovaná úhrada Návrh žadatele: Přípravek Votrient je určen k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma, RCC) a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Stanovisko Ústavu: Navržená indikace odpovídá SPC přípravku.[4] Posouzení terapeutické zaměnitelnosti První linie léčby mrcc Pazopanib Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii. Pacienti (N=435) s lokálně pokročilým a/nebo metastazujícím RCC byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo s placebem. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby pokud jde o přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a hlavním sekundárním cílovým parametrem je celkové přežití (overall survival, OS). Další cílové parametry hodnotily celkovou míru odpovědi a trvání odpovědi. Z celkového počtu 435 pacientů v této studii bylo 233 pacientů dříve neléčených a 202 pacientů bylo v druhé linii léčby, kteří již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INFalfa. Většina pacientů byla ve skupině s nízkým rizikem (39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / prognostických faktorů podle Motzera. Všichni pacienti měli nádor histologicky tvořený světlými buňkami (clear cell) nebo s převahou světlých buněk. V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny, poměr pacientů s předchozí nefrektomií a/nebo s předchozí radioterapií. Primární analýza primárního cílového parametru PFS je založena na hodnocení onemocnění nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci (dosud neléčení pacienti a pacienti dříve léčení cytokiny). Ve skupině nepředléčených činilo přežití bez nemoci u pazopanibu 11,1 měsíců, u placeba 2,8 měsíců. Ve skupině předléčených cytokiny činilo přežití bez nemoci u pazopanibu 7,4 měsíců, u placeba 4,2 měsíců. Léčebná odpověď byla 32 % u nepředléčených a 29 % u předléčených cytokiny, trvání odpovědi bylo rovněž podobné v obou skupinách léčených pazopanibem.[1] Ve finální analýze [2] v celé skupině předléčených i nepředléčených pacientů činilo celkové přežití 22,9 měsíců, ve skupině placeba 20,5 měsíců (HR = 1,16). Tyto hodnoty byly ovlivněny několika faktory, hlavně přestupem pacientů z placebového do aktivního ramena. Byly proto provedeny analýzy IPCW (Inverse Probability of Censoring Weighted) a RPSFT (Rank Preserving Structural Failure Time). Takto adjustované celkové přežití činí 9,7 měs. po pazopanibu ve srovnání s 7,4 měs. po placebu.[1,2] Bevacizumab Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti Avastinu v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a (Roferon ) ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 nemocných (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U nemocných byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Avastin v dávce 10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. [19] Výsledky jsou popsány níže. Sunitinib Nepředléčený metastatický renální karcinom Fáze III randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost F-CAU N/ Strana 10 (celkem 23)

11 sunitinibu v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno sedm set padesát pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6-týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units - MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech. Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4 46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí: 0,1 45,6) u léčby interferonem- α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou (TRSAEs) byly hlášeny u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie. Primární hodnocenou proměnnou účinnosti bylo přežití bez známek progrese (PFS - progression free survival). Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem -α; poměr rizika byl 0,415 (95% interval spolehlivosti 0,320-0,539, p-hodnota <0.001). Ostatní cíle zahrnovaly míru objektivní odpovědi na léčbu (ORR, objective response rate), celkové přežití (OS, overall survival) a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního hodnoceného cíle. V závěrečné analýze byla míra objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41-51) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9-16) (p<0,001). Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového přežití (OS) byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1 142,9 týdnů) a 94,9 týdnů v rameni s interferonem-α (95% CI: 77,7 117,0 týdnů) s poměrem rizika 0,821 (95% CI: 0,673 1,001; p=0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu). [16] Druhá linie léčby mrcc po cytokinech Sunitinib Fáze II studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg přípravku SUTENT perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6-týdenní cyklus (režim 4/2). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti byla míra objektivní odpovědi (Objective Response Rates = ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST). V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti 24,7 49,6 ) a medián času do progrese (TTP) 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti 24,0-46,4). Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s mrcc, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku přípravku SUTENT v režimu 4/2. Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla míra objektivní odpovědi (ORR). Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a celkové přežití (overall survival = OS). [16] Sorafenib byl v indikaci mrcc v první linii hodnocen ve studii III. fáze [5], která zkoumala účinnost a bezpečnost léčivé látky sorafenib u pacientů s mrcc byla primárně zaměřena na celkové přežití (OS), druhotným výstupem bylo přežití bez progrese (PFS) a nejlepší odpověď na léčbu. Pacienti před léčbou sorafenibem absolvovali jednu předchozí systémovou terapii v předchozích 8 měsících a měli dobrou nebo střední prognózu onemocnění, většina podstoupila nefrektomii. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 23)

12 Pacientům byl kontinuálně podáván sorafenib v dávce 2 x 400 mg denně. Medián přežití činil 19,3 měsíce ve skupině pacientů se sorafenibem vs. 15,9 měsíců ve skupině pacientů s placebem. Doba bez progrese se prodloužila z 2,8 měsíců na 5,5 měsíců (tj. o 12 týdnů) ve skupině léčené sorafenibem. Odpověď na léčbu byla celkově nízká, parciální odpověď byla u léčené skupiny 10% proti 2% ve skupině s placebem, kontrolovaná nemoc byla u 62% v léčené skupině proti 37% ve skupině s placebem. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje zařadit předmětný přípravek do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 386/2011 Sb. a proto přípravek Votrient 200 mg do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek je vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., resp. dle přílohy k této vyhlášce, považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Účinnost pazopanibu a jeho komparátorů je vprvní linii a druhé linii po cytokinech v léčbě renálního karcinomu srovnatelná (viz následující tabulky) To ostatně uvádí i žadatel. Základní charakteristiky a účinnost ve skupinách pacientů cytokin-naivních, léčených sunitinibem / sorafenibem dle studií léčby 1. linie mrcc. Proměnná Sunitinib v. interferon Motzer 2007[9] Pazopanib v. placebo (skupina naivních) Sternberg 2010 předchozí žádná žádná žádná Bevacizumab+IFN vs. placebo+ifn [12] F-CAU N/ Strana 12 (celkem 23)

13 léková léčba mrcc ORR (%) ,6 Přírůstek PFS 6*, 7** 8,3 4,8 (měs.) Přírůstek OS 4,6 2,4*** 2,0 Tab. Základní charakteristiky pacientů ve skupinách léčených sunitinibem (Motzer 2007), sorafenibem (Escudier 2009) a bevacizumabem s interferonem alfa Charakteristika Sunitinib v. Pazopanib v. Bevacizumab+IFN interferon placebo vs. placebo+ifn Motzer 2007[9] (skupina [12] naivních) Sternberg 2010 [1,2] Pohlaví (muži%) Věk (medián, roky) Riziko (%) nízké 38, střední 56, vysoké 6 předchozí systémová. léčba mrcc ECOG/Karnofski 0: 62 % 1: 38 % nízké 39, střední 55, vysoké 3 nízké 27 střední 56 vysoké 9 žádná žádná žádná 0: 42 % 1: 58 % 100: 44 90: 32 80: 18 70: 6 * podle centrálního hodnocení výsledků zobrazovacích metod ** podle zkoušejících ***pro skupinu předléčených i nepředléčených V porovnání s nežádoucími příhodami zaznamenanými v základní studii sunitinibu v první linii a v druhé linii po cytokinech v léčbě mrcc [1] měl pazopanib nižší počet typů AE s četností 10 % a výše. s výjimkou bolesti břicha, která se objevila se stejně často, a hypertenze, která byla častější u pazopanibu. Leukopenie se objevila u 37 % pacientů po pazopanibu, u 78 % pacientů po sunitinibu, neutropenie 34 % vs. 68 %, obdobně trombocytopenie u 32 % vs. 68 %. Výskyt AE stupně 3 a 4 odpovídal celkovým výskytům. [1,8] Pazopanib snížil výskyt nežádoucích příhod o více než 40 % ve srovnání se sunitinibem. Předmětný přípravek splňuje podmínky ustanovení 40 odst. 2 písm. a) bod 1 vyhl. č. 376/2011 Sb. Žadatel odkázal v žádosti na podklady předložené v předchozím řízení sukls197924/2010. Nepředložil žádné údaje z registru léčených pacientů, ani neuvedl, zda registr již existuje. Ústav doporučil v předchozím řízení sukls197924/2010 žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším F-CAU N/ Strana 13 (celkem 23)

14 posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Doba stanovení dočasné úhrady je v souladu se stanoviskem ministerstva zdravotnictví ze dne Stanovisko k dočasné úhradě vysoce inovativních přípravků stanovené podle staré právní úpravy a k rozsahu přezkumu dvoustranných závazků. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Návrh žadatele: Žadatel nežádá o stanovení či změnu maximální ceny. Stanovisko Ústavu: Maximální cena byla předmětnému přípravku stanovena rozhodnutím Ústavu ze dne , které nabylo právní moci dnem Tato cena je dosud platná a činí ,03 Kč. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 800 mg Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutické dávka (ODTD) ve skupině léčivých přípravků s obsahem pazopanibu. byly stanoveny v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z SPC. Pazopanib nemá stanovenou DDD WHO. Podle SPC je doporučená dávka pazopanibu 800 mg jednou denně. Dávka se dosahuje postupným přidáváním 200 mg podle individuální snášenlivosti pacienta. Ústavu není znám důkaz, že by obvyklé dávkování v klinické praxi bylo vyšší než dávkování podle SPC. Stanovuje proto obvyklou denní terapeutickou dávku dle ustanovení 18 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., ve výši 800 mg. Referenční indikací je první linie léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma, RCC), a léčba pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO Doporučené dávkování dle SPC nemá pazopanib L01XE x denně nestanovena 800 mg denně Úprava úhrady oproti základní úhradě F-CAU N/ Strana 14 (celkem 23)

15 Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady. Stanovisko Ústavu: Nebyly splněny podmínky pro úpravu úhrady oproti základní úhradě v souladu s ustanoveními 7 až 12 a 14 až 17 Vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje jednu další zvýšenou úhradu. Stanovisko Ústavu: Nebyly splněny podmínky pro stanovení jedné další zvýšené úhrady léčivého přípravku Votrient 400 mg podle ustanovení 39b odst. 6 zákona č. 48/1997 Sb. o veřejném zdravotním pojištění. Ústav nenavrhuje další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Návrh žadatele: Zdůvodnění metody analýzy: Analýza nákladové efektivity je prováděna z pohledu plátce, jsou kalkulovány aktuální úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Analýza pomocí minimalizace nákladů (CMA) je plně akceptovatelná. Tuto metodu je vhodné použít v případě, kdy jsou klinické výsledky (tj. účinnost a bezpečnost) léčivého přípravku a srovnávaného léku (komparátora) prakticky stejné. V takovém případě se při rozhodování zvažují jen náklady. V případě pazopanibu a sunitinibu se jedná o jednoznačnou podobnost výsledků léčby i tolerance, jak vyplývá z výsledků klinických studií a EBM. Pro zhodnocení porovnatelnosti účinků a výsledků by bylo optimální porovnat přírůstky PFS a ORR, což je ovšem znemožněno skutečností, že pazopanib byl komparován s placebem a sunitinib s interferonem alfa. Základní parametry účinnosti pro pazopanib a sunitinib Objektivní léčebná odpověď F-CAU N/ Strana 15 (celkem 23) Doba do progrese pazopanib 30% ( v celé populaci) 11,1 měsíce sunitinib 31% 11 měsíců U zvoleného komparátoru sunitinibu je použita přesná kalkulace vycházející z dávkování 4 týdny a 2 týdny pauza v designu registrační studie, nikoliv průměr nákladů na jeden den ze šestitýdenního cyklu. Tato průměrná kalkulace nákladů na jeden den (měsíc, rok) uvedena dále a je základem jak analýzy nákladové efektivity, tak dopadu na rozpočet z veřejného zdravotního pojištění. Pro výpočet jsou použity následující úhradové ceny dle platného seznamu hrazených léčivých přípravků ( únor 2012): Léčivý přípravek Forma Výše úhrady (UHR1) Avastin 1x4ml, 25mg/ml 8 087,30 Kč Avastin 1x 16 ml, 25 mg/ml ,20 Kč Nexavar 112 tbl a 200 mg ,31 Kč Votrient 30tbl a 200 mg ,83 Kč Sutent 12,5 30tbl a 12,5 mg ,18 Kč Sutent tbl a 25 mg 836, 35 Kč Sutent 50 30tbl a 50 mg ,53 Kč Výše úhrady LP Votrient/1 tbl á 200 mg = 691,43 Kč, DDD 800 mg...t.j. 765,72 Kč /den

16 Výše úhrady LP Sutent/1 tbl á 50 mg = 455,75 Kč, DDD 50 mg...t.j. 455,75 Kč /den Ze srovnání nákladovosti léčby pazopanibem a sunitinibem v 1. linii léčby pokročilého RCC v přesném designu studie vyplývá, že úspora nákladů při podání pazopanibu u nemocných s metastatickým světlobuněčným karcinomem ledviny činí proti sunitinibu ,58 Kč pro jednoho nemocného, léčeného do progrese onemocnění. Stanovisko Ústavu: Sunitinib byl v první linii léčby pokročilého renálního karcinomu porovnán s interferonem [9], zatímco pazopanib s placebem.[1,2] Jde navíc o nepřímé porovnání. Klinické údaje o účinnosti tak neumožňují porovnat účinnost s dostatečnou spolehlivostí. Charakteristiky populace v obou studiích jsou obdobné. Není splněn základní předpoklad analýza minimalizace nákladů, tj. srovnatelná účinnost. Sunitinib byl ve studii Motzer et al podáván po 6 měs. (medián).[9] Pazopanib byl podáván ve studii Sternberg et al ,4 měs (medián). V podskupině nepředléčených je však PFS podobné, proto je možné porovnat denní náklady na pazopanib a sunitinib. Ústav konstatuje, že pro přiznání trvalé úhrady je analýza vzhledem k uvedeným nepřesnostem neprůkazná.. Uvažovaná výše úhrady pro Votrient 200 mg odpovídá úhradě vypočtené Ústavem. Návrh žadatele (16766,80 Kč) je rozhodný, protože je nižší než výše úhrady vypočtená Ústavem (19 343,34 Kč, JÚHR). Náklady na pazopanib tak mohou být i nižší. 2. Analýza nákladové efektivity - Indikace po samotných cytokinech Návrh žadatele: Žadatel v rámci předmětného řízení nepředložil analýzu nákladové efektivity pro tuto linii léčby. V řízení sukls221529/2011 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Votrient 400 mg provedl analýzu tabulkovou formou bez bližších komentářů na základě výsledků studie Escudier 2009 [10] pro sorafenib a Sternberg 2010 [1,2] pro pazopanib. Studie Escudier (sorafenib) zahrnovala pouze předléčené pacienty, studie Sternberg (pazopanib) jak předléčené, tak nepředléčené. Údaje pro pazopanib vycházejí z vyhodnocení subpopulace.[18] Pazopanib ve 2.linii (Sternberg, JCO 2010) Sorafenib (Escudier, Target - JCO 2009) Charakteristika populace 202 pacientů bylo v druhé linii léčby, kteří již U pacientů s předléčeným MRCC. podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INFα. Počet nemocných 202 předléčených 451 předléčených Terapie a dávkování pazopanib 800 mg denně sorafenib 790 mg denně Doba trvání léčby 7,4 měsíce - 207,2 dne 40,2 týdnů 281,4 dne, Medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) 7,4 měsíce 5,5 měsíce Medián celkového přežití 22,9m (předléčení i naivní) 17,8 m (předléčení) Náklady na farmakoterapii mg Rozdíl ,14 Kč ICER/PFS (rok) 414,40 tbl (207,2 dní), 1339,19 Kč/tbl, ,34 Kč , ,21 Kč F-CAU N/ Strana 16 (celkem 23)

17 Náklady na jeden rok bez progrese v léčbě druhé linie po selhání cytokinů se při použití pazopanibu proti sorafenibu sníží o ,21 Kč Žadatel porovnal denní náklady na léčbu: Sunitinib: 30 tbl x 28 dní = 4 455,75 Kč za 1 tbl/50 mg (náklady na 28 dní léčebné fáze), přepočítáno na 6-týdenní cyklus (42 dní) : 2 970,50 Kč/den (dle DDD) Pazopanib: 4 tbl/200 mg á 691,43 Kč, DDD 800 mg ,72 Kč /den Náklady na jeden den léčby jsou u pazopanibu proti sunitinibu nižší o 204,78 Kč denně. Náklady na celý léčebný cyklus pazopanib (311 dní léčby) jsou o ,58 Kč nižší, než pro sunitinib (308 dní léčby). Stanovisko Ústavu: Pro pazopanib nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití. Statisticky nesignifikantní výsledky jsou zřejmě dány jinou následnou terapií v porovnávaných skupinách. Nicméně výsledky celkového přežití jsou k dispozici zatím pouze ve formě abstraktu.[2], a není proto možné je považovat za prokázané a relevantní vstupy do farmakoekonomického hodnocení. I pokud by však neprodloužení přežití bylo dáno odlišnou následnou terapií, je dle názoru Ústavu na žadateli, aby toto podrobně diskutoval a příp. kvantifikoval. Pro přiznání úhrady v režimu VILP je možné nedostatečné vyhodnocení celkového přežití akceptovat s ohledem na výsledky v dalších parametrech, především PFS. Porovnání s bevacizumabem s IFN alfa Návrh žadatele: Žadatel v řízení sukls221529/2011 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Votrient 400 mg provedl analýzu porovnání nákladů na základě výsledků studie Escudier 2007 [12] pro bevacizumab s IFN alfa a Sternberg 2010 [1,2] pro pazopanib. Při době přežití do progrese (a rovněž trvání léčby) u pazopanibu 11,1 měs. a 10,2 měsíce u bevacizumabu s IFNalfa, nákladech na léčbu pazopanibem ,60 Kč a nákladech na léčbu BVZ+IFNalfa Kč činí rozdíl přírůstkových nákladů na 1 rok PFS Kč ve prospěch pazopanibu. Hodnota celkového přežití u pazopanibu je zkreslena sloučením dat o nemocných v prvé i druhé linii léčby. Analýza byla předložena ve spisu /2011 v žádosti o stanovení max. ceny a výše a podmínek úhrady LP Votrient 400 mg. Stanovisko Ústavu: Nedostupnost údajů o celkovém přežití pro podskupiny v první linii a druhé linii po cytokinech znemožňuje bližší vyhodnocení přírůstkových nákladů. Celkové přežití nebylo u pazopanibu dostatečně zhodnoceno z důvodu jiné následné terapie než v placebové skupině. Výsledky ORR a PFS po pazopanibu jsou však minimálně srovnatelné s bevacizumabem s IFN. Žadatel v předmětném řízení (dokument Priloha CEA2012) uvedl: Pro srovnání kombinace bevacizumab a IFN alfa nabízí velmi podobný čas do progrese. Ve studii Avoren bevacizumab podávaný v dávce 10mg/kg po 2 týdnech spolu s IFN alfa v dávce 9 MIU 3x týdně do 52 týdnů. Bevacizumab proti IFN alfa prokázal v 1. linii léčby mrcc prodloužení PFS o 89% proti IFN samotnému, a to 10,2 měsíce v kombinované léčbě, proti 5,4 měsícům v monoterapii (HR 0,60, 95% CI 0,49 0,72 p= 0,0001 ). Medián přežití byl 23 měsíce v kombinaci a 21 měsíce u IFN( HR 0,86, p = 0,1291). Budeme li kalkulovat 70 kg nemocného, jedná se o 1400 mg bevacizumabu za měsíc. Výše úhrady bevacizumabu 100 mg činí 8087,30 Kč, cena za jeden měsíc léčby ,20 Kč. IFN alfa se výrazně podílel na toxicitě léčby, bylo proto dovoleno jeho dávku snížit až na 3MIU bez ovlivnění efektu. Ovšem již cena bevacizumabu sama o sobě výrazně překračuje výše F-CAU N/ Strana 17 (celkem 23)

18 uvedenou cenu měsíční léčby pazopanibem či sunitinibem, proto ji vůbec nekalkulujeme a dále jím nebudeme zabývat. Stanovisko Ústavu: Pro výpočet nákladů je třeba vyjít z délky terapie ve studiích. Ta se ale liší poměrně málo (o 8,8 %). Náklady na jednu léčbu bevacizumabem bez započtení interferonu alfa činí 10,2* ,20 = Kč. Jsou tedy stále vyšší než náklady na jednu léčbu pazopanibem. Analýza senzitivity Návrh žadatele: Analýza senzitivity hodnotí vliv snížení dávky sunitinibu z 50 na 37,5 mg a pazopanibu z 800 na 600 mg. Standardní dávka sunitinibu je 50 mg denně, od této dávky se odvíjejí výsledky registrační studie. Minimální, ještě účinná dávka sunitinibu je 37,5 mg denně, doporučuje se při objevení se nežádoucích účinků. Standardní dávka pazopanibu je 800 mg denně. Doporučená dávka při objevení se nežádoucích účinků je 600 mg denně. Při snížené ekvivalentní dávce pazopanibu dojde k úspoře prostředků veřejného zdravotního pojištění při léčbě jednoho nemocného ve výši ,44 Kč oproti sunitinibu. Dále žadatel provedl analýzu senzitivity s prodloužením a zkrácením PFS o 30 %. Nejpříznivějšího výsledku bylo dosaženo při kombinaci zkrácení PFS po sunitinibu a současného prodloužení PFS po pazopanibu, kde úspora nákladů při 100% nahrazení sunitinibu pazopanibem by dosáhla Kč. Nejhoršího výsledku by bylo dosaženo v případě zkrácení PFS po sunitinibu a prodloužení PFS po pazopanibu, s nárůstem nákladů o Kč na vrub pazopanibu. Stanovisko Ústavu: V textu analýzy nejsou uvedeny odkazy na příslušné publikace. Jedná se pravděpodobně o studie Sternberg 2010[1,2] pro pazopanib a Motzer 2007[9] pro Sunitinib. Vyhodnocení přírůstkových nákladů pouze při současném snížení dávky pazopanibu a sunitinibu je opodstatněné, neboť v obou klinických hodnoceních se redukovaly dávky z důvodu nežádoucích účinků a výchozí dávky, a nebyly zvyšovány. Jak již Ústav uvedl výše, sunitinib byl porovnán s interferonem a tudíž není možné prokázat srovnatelnou účinnost pro analýzu minimalizace nákladů. Chybí analýza senzitivity pro porovnání s bevacizumebem+ifnalfa. Bylo by vhodné provést analýzu senzitivity pro různé kombinace změn přínosů a nákladů a zhodnotit, jak jsou pravděpodobné nejhorší a nejlepší scénář. BIA Stanovisko žadatele Budeme-li vycházet z proporcionálních počtů nemocných s pokročilým či metastatickým onemocněním, pak počty nemocných s generalizovaným či pokročilým nádorem ledviny pravděpodobně léčených podle predikcí ČOS v roce 2012 budou následující: ve stadiu IV je odhadovaných 314 nově diagnostikovaných a 459 relabujících pacientů, tj. celkem 773 pacientů, 75% (70-80%) představuje světlobuněčný karcinom tj. 580 pacientů. V predikcích léčených jsou zohledněni především pacienti vhodní pro léčbu, z tohoto důvodu odhadujeme, že již 90% z nich tj. 521 tvoří cílovou skupinu pro pazopanib. V roce 2012 je odhadovaný počet 521 léčených pacientů, v roce 2017 je odhadovaný počet pacientů 625. Současné náklady na léčbu sunitinibem v r činí 488 mil., Kč, v roce mil. Kč. Náklady na léčbu pazopanibem v roce 2012 činí 448 mil. Kč, v roce mil. Kč. Předpokládané náklady se snižují z důvodu aplikace 5% diskontní sazby. Úspory při 50% penetraci pazopanibu činí za 5 let celkem cca 100 mil. Kč. Stanovisko Ústavu Náklady na sunitinib nejsou současné, ale předpokládané, protože časový horizont začíná rokem Počítaná úspora 100 mil. Kč za 5 let není zcela přesná, protože kalkulovaná úspora za F-CAU N/ Strana 18 (celkem 23)