Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc. Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno Souhrn Tomíška M.. Remedia 2011; 21: 441 447. Moderní antiemetická profylaxe výrazně snížila výskyt nevolnosti a zvracení po protinádorové chemoterapii, přesto však ani dnes zdaleka není úspěšná u každého pacienta. Inhibitory 5-HT 3 receptorů podávané samostatně zabraňují těmto potížím jen asi u poloviny nemocných s emetogenní chemoterapií, jejich efekt je však možno zvýšit kombinací s dalšími antiemeticky účinnými léky. Zvláště opožděné zvracení a nevolnost představují přetrvávající problém, který může snadno uniknout pozornosti lékaře. O to více je třeba trvat na respektování všeobecně přijatých standardních doporučení pro antiemetickou profylaxi, která jsou založena na výsledcích mnoha velkých klinických studií vysoké kvality. Optimálním přístupem je předcházení vzniku jakékoliv nevolnosti či zvracení od počátku podávání chemoterapie, protože léčba již vzniklých potíží je daleko méně úspěšná. Článek shrnuje doporučené standardní postupy antiemetické profylaxe podle několika mezinárodních odborných společností, aniž by odkazoval na jednotlivé vědecké doklady. Klíčová slova: nevolnost a zvracení chemoterapie inhibitory 5-HT 3 receptorů inhibitory NK 1 receptorů. Summary Tomiska M. Antiemetic prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Remedia 2011; 21: 441 447. Modern antiemetic prophylaxis significantly reduced the occurrence of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV), but it has not been successful in all patients. The administration of 5-HT 3 receptor antagonists alone only prevented CINV in a half of patients treated with emetogenic chemotherapy, but their effect can be enhanced by combination with other antiemetic drugs. In particular, delayed emesis and nausea remain a continuing problem that may not always be noticed by the physician. There is a need to adhere to the generally accepted guidelines for antiemetic prophylaxis, as demonstrated by the results of many large high-quality controlled clinical trials. The optimal approach is to prevent any CINV from the beginning of chemotherapy because the management of ongoing problems is much less successful. The article summarizes the guidelines for antiemetic prophylaxis formulated by several international professional societies, without reference to scientific evidence. Key words: nausea and vomiting chemotherapy 5-HT 3 receptor antagonists NK 1 receptor antagonists. V skyt nevolnosti a zvracení po chemoterapii Pfies v znamné pokroky v prevenci a léãbû patfií nevolnost a zvracení i dnes mezi ãasté a závaïné neïádoucí úãinky protinádorové chemoterapie. Podávání moderních antiemetik ze skupiny inhibitorû 5-HT 3 receptorû pfiedchází vzniku tûchto potíïí u mnoha onkologick ch pacientû, ale souãasnû mûïe nûkdy vytváfiet dojem, Ïe ve vût inû pfiípadû jiï nemocn m tyto potíïe témûfi nehrozí. Inhibitory 5-HT 3 receptorû neboli setrony v ak mají vysokou úãinnost pouze pfii pfiedcházení akutnímu zvracení, které nastává prvních 24 hodin po zahájení chemoterapie. Ménû je známo, Ïe jejich efekt proti opoïdûnému zvracení, k nûmuï ãasto dochází v dal ích dnech, jiï není v znamnû vy í neï úãinek metoklopramidu nebo dexamethasonu. Dokonce i v profylaxi akutního zvracení mají samotné setrony úplnou úãinnost jen u poloviny nemocn ch, coï dokumentuje nezbytnost kombinovat setrony s dal ími antiemetiky. Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) jsou i dnes mnoha nemocn mi vnímány jako stresující a obávané neïádoucí úãinky protinádorové léãby. Klinické studie dokládají, Ïe CINV v znamnû zhor ují kvalitu Ïivota nemocn ch, a to nejen zvracení; i samotná nevolnost je velmi zatûïující. Opakované zvracení mûïe mít za následek metabolick rozvrat a mûïe vést aï k nutnosti hospitalizace. UÏ i mírná nûkolikadenní nauzea zfietelnû sniïuje pfiíjem stravy, coï mûïe b t závaïné zejména pro pacienty, ktefií ztrácejí na hmotnosti. V bûïné praxi snadno dochází z pohledu lékafiû k podhodnocení skuteãného v skytu CINV, pfiedev ím v opoïdûné fázi po podání chemoterapie, kdy tyto potíïe jiï nemusí b t pfiiãítány cytotoxické léãbû, zvlá tû kdyï jimi ambulantní pacient trpí doma. Ukazuje to i klinická studie, v níï podle estidenních záznamû pacientû byl pfii dne ní standardní antiemetické profylaxi reáln v skyt opoïdûného zvracení po vysoce emetogenní chemoterapii 50 % a po stfiednû emetogenní chemoterapii 28 %. V skyt opoïdûné nevolnosti byl v tûchto pfiípadech je tû vy í ãinil 60 % po vysoce a 52 % po stfiednû emetogenní léãbû. Odhad lékafiû v ak byl zfietelnû niï í [1]. Je zfiejmé, Ïe reáln v skyt CINV nemûïe b t posuzován podle dojmu, kter vzniká první den chemoterapie. Pfiíãiny pfietrvávajícího v skytu CINV Antiemetika mají nejvy í úãinek, pokud jsou podána preventivnû. DÛrazná antiemetická profylaxe od prvního cyklu chemoterapie podle její emetogenity je doporuãena s cílem zabránit vzniku jakéhokoliv zvracení, protoïe jiï vzniklé potíïe jsou obvykle daleko hûfie ovlivnitelné. Antiemetická profylaxe je dnes indikována podle mezinárodních nebo národních standardû odborn ch spoleãností (MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer, ESMO European Society of Medical Oncology, NCCN National Comprehensive Cancer Network, ASCO American Society of Clinical Oncology) pfii kaïdém cyklu emetogenní chemoterapie [2 4]. Vûdeck prûkaz pro toto doporuãení je zaloïen na fiadû velk ch kontrolovan ch klinick ch studií a je silnûj í neï u mnoha jin ch zpûsobû podpûrné léãby. ProtoÏe na vzniku CINV se podílejí rûzné nervové dráhy a receptory periferního i centrálního nervového systému (5-HT 3 receptory, dopaminové D 2 receptory, neurokininové NK 1 receptory a dal í), není moïné najít jedin lék, kter by byl plnû úãinn. Standardním doporuãením u kaïdé stfiednû nebo vysoce emetogenní chemoterapie je proto pouïití kombinace antiemetik. PfiestoÏe jsou mezinárodní standardy dnes jiï bûïnû dostupné, zûstává mezi tûmito doporuãeními a klinickou praxí stále v znamn rozdíl. âast m pfiíkladem je 441
nepfiimûfiené spoléhání na úãinek samotného inhibitoru 5-HT 3 receptorû. Jedna klinická studie v stiïnû ukazuje, Ïe nemocní, ktefií nedostali antiemetickou profylaxi podle uveden ch doporuãení, mûli vy í v skyt opoïdûné nevolnosti a zvracení neï nemocní, ktefií byli léãeni podle standardû (71,6 % oproti 49,5 %) [5]. Av ak i kdyï je postupováno podle standardû, je dobré si uvûdomit, Ïe v bûïné praxi je situace ãasto hor í, neï je tomu v klinick ch studiích. PfieváÏná vût ina dne ních vûdeck ch dûkazû se totiï t ká nemocn ch, ktefií dostávali své první cykly chemoterapie, ãasto s jednodenní aplikací cytotoxick ch lékû. V bûïné praxi je v ak vût ina nemocn ch léãena mnoha cykly kombinované léãby, pfiiãemï je známo, Ïe úãinnost antiemetické profylaxe s pokraãujícími cykly klesá [6, 7]. Nedostateãné doklady se t kají také vícedenních reïimû cytotoxické léãby, kdy dochází k pfiekr vání akutního, opoïdûného, a dokonce i anticipaãního zvracení a nevolnosti. Navíc i ve velk ch studiích, kde je podávána optimální kombinovaná antiemetická profylaxe, stále zûstává v znamné procento nemocn ch, ktefií mají potíïe. Typy nevolnosti a zvracení po chemoterapii Z klinického pohledu je tfieba rozli ovat rûzné typy zvracení po chemoterapii, protoïe jim odpovídají i rûzné zpûsoby léãby (tab. 1). Akutní zvracení je zprostfiedkováno náhl m uvolnûním serotoninu vlivem cytotoxick ch lékû a jeho vazbou na 5-HT 3 receptory, k ãemuï dochází jak na periferii v zaïívacím traktu, tak i v oblasti chemorecepãní spou tûcí zóny na spodinû IV. mozkové komory. Nastává v dobû od nûkolika minut po zahájení chemoterapie aï do 24 hodin, s maximem v skytu vût inou za 5 6 hodin (po cyklofosfamidu za 9 18 hodin). Opožděné zvracení má jin mechanismus vzniku, na nûm v znamnû participují novû rozpoznané NK 1 receptory se sv m pfiirozen m mediátorem substancí P, ale mohou se podílet i jiné receptory a mediátory. PÛsobení serotoninu na 5-HT 3 receptorech pfiedstavuje zfiejmû ãasnou fázi emetické odpovûdi, zatímco NK 1 receptory mají úlohu v pozdûj í fázi emetické dráhy a jejich spektrum úãinku mûïe b t ir í. Anticipační nevolnost a zvracení se dfiíve vyskytovaly u 20 % pacientû s opakovanou chemoterapií. V posledních letech s úãinnûj í antiemetickou profylaxí se vyskytují pfiibliïnû u 10 % pacientû. Riziko se zvy uje s narûstajícím poãtem cyklû chemoterapie a symptomy mohou pfietrvávat je tû dlouho po jejím skonãení. Nevolnost po chemoterapii sice do urãité míry ve svém v skytu koresponduje se Tab. 1 TYPY ZVRACENÍ PO CHEMOTERAPII typ zvracení ãas/okolnosti profylaxe/léãba akutní 0 24 hod. po zahájení chemoterapie inhibitory 5-HT 3 receptorû (setrony) opoïdûné 24 120 hod./dny 2 5 kortikosteroidy (dexamethason) inhibitory NK 1 receptorû metoklopramid anticipaãní pfied zahájením chemoterapie benzodiazepiny (alprazolam) prûlomové vzniká pfies obvyklou profylaxi opakovaná dávka setronu lék, kter nebyl pouïit v profylaxi aprepitant p.o., fosaprepitant i.v. olanzapin refrakterní pfietrvává i po záchranné léãbû sedace pacienta (prometazin v infuzi) Tab. 2 EMETOGENNÍ INTRAVENÓZNÍ PROTINÁDOROVÉ LÉKY vysoce emetogenní stfiednû emetogenní (riziko emeze > 90 %) (riziko emeze 30 90 %) cisplatina > 50 mg/m 2 karmustin > 250 mg/m 2 dakarbazin cyklofosfamid > 1500 mg/m 2 ifosfamid > 10 000 mg/m 2 AC kombinace (antracyklin + cyklofosfamid) doxorubicin > 60 mg/m 2 epirubicin > 90 mg/m 2 zvracením, ale její mechanismus vzniku je odli n, na jejím vzniku se podílejí i jiné oblasti centrálního nervového systému, vãetnû mozkové kûry. Proto také samotná nevolnost je po chemoterapii je tû ãastûj- í neï zvracení a její léãba je obtíïnûj í. Průlomové zvracení vzniká navzdory standardní antiemetické profylaxi. Refrakterní zvracení je charakterizováno pfietrvávajícími potíïemi i pfii optimální profylaxi v dal ím cyklu léãby a navzdory farmakologické intervenci. vysoce emetogenní léky v niï ích dávkách oxaliplatina, karboplatina idarubicin, daunorubicin busulfan klofarabin bendamustin irinotekan melfalan mechloretamin methotrexat > 250 mg/m 2 streptozocin cytarabin > 200 mg/m 2 Emetogenita protinádorov ch lékû Emetogenita jednotliv ch protinádorov ch lékû je dnes hodnocena podle pravdûpodobnosti v skytu zvracení za podmínek nepodání úãinné antiemetické profylaxe. Vysoce emetogenní lék by pfii samostatném podání vyvolal zvracení u více neï 90 % léãen ch, zatímco stfiednû emetogenní u 30 90 %. V ir ím slova smyslu jsou obû tyto kategorie povaïovány za emetogenní léãbu, a pfiedstavují tak indikaci k preventivnímu podání antiemetik u v ech nemocn ch. azení lékû do jednotliv ch kategorií se podle doporuãení rûzn ch odborn ch spoleãností ponûkud li í, prodûlává jisté zmûny v ãase a také s pfiíchodem nov ch lékû. Proti poslední konsenzuální verzi evropské a mezinárodní odborné spoleãnosti (ESMO a MASCC) z roku 2010 jsou v souãasné aktuální verzi americké sítû NCCN pro rok 2012 patrné urãité zmûny, zejména pak v zafiazení nûkter ch antracyklinû ve vy ím dávkování a v kombinaci s cyklofosfamidem mezi vysoce emetogenní léãbu (tab. 2) [3]. Pfii souãasném podání nûkolika protinádorov ch lékû rozhoduje o emetogenitû kombinace nejvíce emetogenní lék, je v ak tfieba poãítat s faktem, Ïe riziko zvracení mûïe b t u kombinované léãby vy í. Autofii klasifikace také uvádûjí, Ïe pro nûkteré pacienty mohou b t léky ze skupiny stfiední emetogenity ve skuteãnosti vysoce emetogenními. Naopak podání stejné dávky léku v kontinuální infuzi je obvykle podstatnû ménû emetogenní neï bolusová aplikace. Poslední verze klasifikací novû vyãleàují perorální protinádorové léky. Sem patfií mezi emetogenní léky prokarbazin, busulfan v dávce 4 mg/kg/den a vy í, cyklofosfamid 100 mg/kg/den a více, etoposid, lomustin a nûkteré dal í. 442
Protinádorové léky s niï í emetogenitou mají podstatnû niï í riziko vzniku CINV (tab. 3) [3]. Individuální faktory rizika CINV Vznik CINV nezávisí pouze na emetogenitû cytotoxick ch lékû, ale také na samotném pacientovi [8]. Obecnû je toto riziko vy í u mlad ch jedincû a u Ïen. V znamnou roli hraje anamnestick údaj o zvracení v minulosti, zejména pfii jízdû dopravním prostfiedkem, pfii zmûnách pohybu nebo i v tûhotenství. Zv ené riziko mají nemocní, ktefií trpí úzkostí nebo i abnormální únavou. Pokud je pfiítomna deprese, zvy uje se riziko nespolupráce pacienta pfii antiemetické profylaxi a tím i pravdûpodobnost vzniku CINV. Naopak zvlá tní v hodu v této souvislosti pfiedstavuje pravidelná konzumace alkoholu (tab. 4). Pfii opakovan ch cyklech protinádorové léãby je jedním z nejdûleïitûj ích faktorû anamnestick údaj o toleranci pfiedchozího cyklu, se zohlednûním podané antiemetické profylaxe a pfiípadnû i efektu léãby jiï vznikl ch potíïí. Toto zhodnocení v ak musí zahrnout nejen akutní, ale i opoïdûné zvracení aï do 3 dnû po skonãení chemoterapie a musí také vedle zvracení posoudit i Ïaludeãní nevolnost z hlediska míry jejího v skytu, intenzity a trvání. kooperací. Vazbou do nesubstrátového místa receptoru (alosterická vazba) usnad- Àuje vazbu druhé molekuly palonosetronu do samotného vazebného místa pro serotonin (ortosterická vazba), coï zpûsobuje vysokou afinitu léku k receptoru. V sledkem je internalizace 5-HT 3 receptorû s dlouhodobou inhibicí funkce receptoru, coï se jeví zdánlivû jako ireverzibilní úãinek [10]. Standardní dávku pfiedstavuje 0,25 mg i.v. podan ch jednorázovû pfied chemoterapií pro cel cyklus léãby. Vzhledem k tomu, Ïe byla testována i trojnásobná dávka 0,75 mg bez závaïn ch neïádoucích úãinkû, je povaïováno za moïné a bezpeãné opakovat u vícedenních cyklû chemoterapie podání palonosetronu i v dal ích dnech léãby, napfiíklad v odstupu 48 hodin (tab. 5). Setronová antiemetika vãetnû palonosetronu mohou vyvolávat bolesti hlavy a zácpu, vût inou v ak jen mírného stupnû, pfiiãemï v skyt nepfiesahuje 10 % léãen ch. Kortikosteroidy Mají vlastní antiemetick úãinek, jehoï mechanismus není zcela jasn. Potencují úãinek inhibitorû 5-HT 3 receptorû, a navíc mají v znamn efekt proti opoïdûnému zvracení a nevolnosti. Pfiednostnû je doporuãen dexamethason, u nûhoï je prokázána závislost úãinku na dávce v rozmezí 4 20 mg. Plnû úãinnou dávkou v profylaxi akutního zvracení po vysoce emetogenní chemoterapii je proto 20 mg podan ch perorálnû nebo nitroïilnû. Pfii kombinaci s aprepitantem je v ak doporuãeno sníïení dávky na 12 mg vzhledem k prokázané interakci, která vede ke zv ení hladiny steroidû pfii jejich souãasném podávání. Pokud protinádorová léãba obsahuje jin kortikosteroid, dexamethason se jiï nepfiidává. NeÏádoucí úãinky léãby kortikosteroidy jsou v eobecnû známy a je tfieba s nimi poãítat i pfii antiemetické terapii. Vzhledem ke krátkodobému podávání je nejãastûj- ím problémem hyperglykemie, která se net ká jen diabetkû, ale i nemocn ch s poru- enou tolerancí glukózy a ãasto i obézních pacientû. Pfii ranní dávce kortikosteroidû glykemie vût inou narûstá aï v odpoledních a veãerních hodinách a do rána opût klesá k normû. Optimálním fie ením pfii vícedenní terapii kortikosteroidy je veãerní kontrola glykemie. U mnoha nemocn ch je namístû doporuãit úpravu stravy s pfiechodn m omezením pfiíjmu jednoduch ch sacharidû ve stravû a u diabetikû krátkodobé zv ení dávky antidiabetik. U diabetikû, jejichï glykemie je patnû kompenzovatelná, je moïno nahradit dexamethason aprepitantem. Inhibitory 5-HT 3 receptorû Blokují úãinek uvolnûného serotoninu v akutní fázi po podání cytotoxick ch lékû, a to jak v centrálním nervovém systému, tak i na periferních zakonãeních nervu vagu v oblasti zaïívacího traktu. Star í léky z této skupiny, ondansetron a granisetron, jsou dnes povaïovány za 1. generaci inhibitorû 5-HT 3 receptorû. Jsou ekvivalentní ve svém úãinku (dolasetron a tropisetron nejsou dnes u nás bûïnû pouïívány). Biologická dostupnost perorálnû podan ch setronû je kolem 60 %, pfiesto není v znamn rozdíl v antiemetické úãinnosti mezi aplikací perorální a intravenózní. I kdyï ondansetron má pomûrnû krátk biologick poloãas, vût ina klinick ch studií pouïívala tento lék v jedné denní dávce. Podle standardních doporuãení je ondansetron i granisetron moïno podávat buì v jedné denní dávce nebo rozdûlenû do dvou dávek. Palonosetron je vysoce selektivní kompetitivní antagonista 5-HT 3 receptorû 2. generace, dostupn pûvodnû pouze v intravenózní formû. Proti dosud pouïívan m lékûm této skupiny má aï stokrát vy í afinitu k receptoru a podstatnû del í terminální plazmatick eliminaãní poloãas, kter ãiní pfiibliïnû 40 hodin [9]. Na molekulární úrovni pûsobí, na rozdíl od ostatních inhibitorû 5-HT 3 receptorû, jako alosterick antagonista s pozitivní Tab. 3 Tab. 4 Ïenské pohlaví vûk niï í neï 50 rokû INTRAVENÓZNÍ PROTINÁDOROVÉ LÉKY S NIÎ Í EMETOGENITOU nízce emetogenní minimálnû emetogenní (riziko emeze 10 30 %) (riziko emeze < 10 %) cytarabin 100 200 mg/m 2 doxorubicin lipozomální etoposid docetaxel, paklitaxel RIZIKOVÉ FAKTORY NEVOLNOSTI A ZVRACENÍ PO CHEMOTERAPII PODLE TYPU PACIENTA v skyt nevolnosti nebo zvracení pfii minul ch cyklech chemoterapie sklon ke zvracení v minulosti (jízda dopravním prostfiedkem, kolotoã, tûhotenství) anxiozita, oãekávání nevolnosti po chemoterapii nízká nebo Ïádná konzumace alkoholu bleomycin vinkristin, vinblastin, vinorelbin asparagináza fludarabin, kladribin mitomycin methotrexat < 50 mg/m 2 5-fluorouracil cytarabin < 100 mg/m 2 gemcitabin methotrexat 50 250 mg/m 2 podle [3] NCCN Guidelines, version 1.2012 rituximab, bevacizumab, cetuximab trastuzumab, ofatumumab, panitumumab 443
Inhibitory NK 1 receptorû Léky této nové skupiny antiemetik pûsobí blokádu substance P na NK 1 receptorech. Tyto receptory jsou hojnû exprimovány v mozkovém kmeni v oblastech, které regulují reflex pro zvracení, ale také perifernû na vagov ch zakonãeních v oblasti dolního jícnového svûraãe. Aprepitant je prvním klinicky úãinn m inhibitorem NK 1 receptorû, pûvodnû dostupn m pouze v perorální formû. Jeho biologická dostupnost je pfiibliïnû 60 % a má velmi dobr prûnik do mozku, coï je podstatné pro jeho antiemetick úãinek. V znamn m pfiínosem je pfiedev ím vliv na zvracení v opoïdûné fázi, kter je vy í neï u v ech dosud pouïívan ch antiemetik. Vzhledem k odli nému mechanismu úãinku s v hodou doplàuje antiemetickou kombinaci blokátorû 5-HT 3 receptorû s kortikosteroidy (trojkombinace). Za standardní dávkování je dnes povaïován tfiídenní perorální reïim, první den 125 mg a dal í dva dny vïdy 80 mg. S úspûchem bylo také testováno alternativní podání v ech tfií tablet naráz (285 mg) pfied zahájením chemoterapie. Také je moïné prodlouïené podávání tablety 80 mg ãtvrt a pát den léãby [11]. V souãasné dobû je jiï k dispozici také intravenózní forma, prekurzor fosaprepitant, jehoï dávka 115 mg je ekvivalentní 125 mg perorálního aprepitantu. Pro cel cyklus léãby je moïno pouïít jednorázovou dávku fosaprepitantu 150 mg [3]. Blokátory NK 1 receptorû vykazovaly pouze v nûkter ch studiích proti placebu ãastûj í v skyt únavy a kytavky, vût inou v ak byly jen mírného stupnû. Vzhledem k metabolismu aprepitantu cestou izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 vzniká urãit potenciál pro lékové interakce, z nichï ta s kortikosteroidy byla popsána v e. Zatím nebyly zji tûny v znamné interakce s cytotoxick mi léky, aï na nûkolik pfiípadû neurotoxicity pfii souãasném podávání isofosfamidu [12]. Benzodiazepiny Nemají sice pfiím antiemetick úãinek, ale u anxiózních pacientû pfiedstavují úãinn doplnûk profylaxe pfii emetogenní chemoterapii. Pfiednostnû je doporuãen lorazepam nebo alprazolam v jednotliv ch dávkách 0,25 0,5 mg podávan ch ãtyfiikrát dennû. U star ích a oslaben ch pacientû je doporuãena dávka niï í. Olanzapin je psychofarmakem schválen m pro léãbu schizofrenie. PÛsobí blokádu ãetn ch neurotransmiterû na dopaminergních, serotoninergních, histaminergních i muskarinov ch receptorech. V klinick ch studiích u nemocn ch s emetogenní chemoterapií byla potvrzena jeho bezpeãnost a úãinnost proti akutnímu i opoïdûnému zvracení, ale také proti nevolnosti, která je obecnû hûfie ovlivnitelná neï zvracení [13]. O podání olanzapinu v dávkách 2,5-5 mg dvakrát dennû je moïno uvaïovat pfii léãbû prûlomového a refrakterního zvracení, zatím ov em mimo standardní indikace, pfiiãemï pfiedpis na recept je vázán na odbornost psychiatra. Blokátory D 2 receptorû Metoklopramid tlumí dopaminové receptory na periferní i centrální úrovni, má prokinetick úãinek na zaïívací trakt a v dávkách 10 20 mg podávan ch kaïd ch 4 6 hodin pûsobí také proti CINV. Jeho nejãastûj ím závaïn m neïádoucím úãinkem jsou okulomotorické a kfieãové projevy, které nejednou znemoïní dal í podávání. V tûchto pfiípadech je moïno vyuïít blokády dopaminov ch receptorû haloperidolem v dávkách 0,5 2 mg podávan ch perorálnû nebo intravenóznû, opakovan ch kaïd ch 4 6 hodin [3]. Tab. 5 Standardní pfiístup k antiemetické profylaxi KaÏdé podání protinádorové léãby by dnes mûlo b t provázeno posouzením rizika CINV podle v eobecnû pfiijat ch standardních postupû emetogenita protinádorov ch lékû, rizikové faktory podle konkrétního pacienta, zhodnocení tolerance pfiedchozího cyklu léãby (vãetnû efektu antiemetik). U kaïdého cyklu emetogenní léãby (vysoce i stfiednû emetogenní) je standardním pfiístupem profylaktické podání kombinace antiemetik kaïd den aplikace chemoterapie a následnû pak pokraãování v antiemetické profylaxi 3 4 dny po skonãení této léãby. V praxi to znamená, Ïe nestaãí podání samotného setronového antiemetika a nestaãí ani podání pouze ve dny, kdy pacient dostává protinádorové léky. Ambulantní pacient musí dostat léky k profylaxi opoïdûného zvracení a souãasnû by mûl mít k dispozici doporuãení pro pfiípad prûlomového zvracení. Také pfii chemoterapii s nízkou emetogenitou je indikováno pau ální podání antiemetika pfied kaïd m cyklem chemoterapie, není v ak rutinnû nutné zaji Èovat opoïdûnou fázi. U jednotliv ch pacientû je tfieba pfiihlédnout ke skuteãnosti, Ïe i stfiednû emetogenní léãba mûïe pro nûkteré z nich znamenat vysoké riziko zvracení. Pfii rozpisu antiemetické kombinace je tfieba brát v úvahu moïné neïádoucí úãin- DOPORUâENÉ JEDNOTLIVÉ DÁVKY SETRONÒ A INTERVALY JEJICH PODÁVÁNÍ úãinná látka poloãas jednotlivá dávka interval eliminace perorálnû intravenóznû podání (hod.) (mg) (mg) (hod.) ondansetron 3,5 8 16 (24) 8 16 (32) 12 24 granisetron 10 2 1 3 24 palonosetron 40 0,5 0,25 120 (48) Tab. 6 ZÁSADY PROFYLAXE CINV (UVEDENY DENNÍ DÁVKY LÉKÒ) emetogenita chemoterapie akutní CINV opoïdûné CINV vysoká (> 90 %) inhibitor 5-HT 3 receptorû aprepitant 80 mg den 2 3 + aprepitant 125 mg + dexamethason 8 mg den 2 4 + dexamethason 12 mg p.o./i.v.* +/- alprazolam +/- alprazolam 4 x 0,25 0,5 mg stfiední (30 90 %) inhibitor 5-HT 3 receptorû dexamethason 8 mg den 2 3 (pfiednostnû palonosetron) + dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v. +/- alprazolam 4 x 0,25 0,5 mg nízká (10 30 %) dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v. Ïádná nebo inhibitor 5-HT 3 receptorû nebo metoklopramid 4 x 10 20 mg minimální (<10 %) Ïádná Ïádná * Pokud není podán aprepitant, je doporuãena dávka dexamethasonu 20 mg. podle [2] ESMO a MASCC Guidelines, 2010 444
Tab. 7 MOÎNOSTI ZESÍLENÍ ANTIEMETICKÉ PROFYLAXE P I DAL ÍM CYKLU CHEMOTERAPIE granisetron místo ondansetronu palonosetron místo inhibitorû 5-HT 3 receptorû 1. generace pfiidat aprepitant (podat trojkombinaci lékû) pfiidat metoklopramid (ve vy í dávce) nebo haloperidol pfiidat alprazolam nebo zv it jeho dávku pfiidat dexamethason nebo zv it jeho dávku nebo prodlouïit dobu podávání u pacientû s dyspepsií pfiidat blokátor H 2 receptorû nebo inhibitor protonové pumpy ky antiemetik (viz v e). Zásady profylaxe CINV shrnuje tab. 6. Zásady antiemetické profylaxe u vysoce emetogenní chemoterapie Standardním postupem v profylaxi akutního zvracení pfii vysoce emetogenní chemoterapii je trojkombinace obsahující inhibitor 5-HT 3 receptorû, aprepitant a dexamethason [2, 3]. V echny tfii léky je tfieba podat pfied zahájením chemoterapie a u vícedenních reïimû pokraãovat v uïívání kaïd dal í den podání emetogenní léãby. Riziko CINV v ak trvá i po jejím skonãení, a proto je tfieba pokraãovat s profylaxí opoïdûného zvracení dal í 3 dny [14, 15]. Poslední klinické studie ukazují, Ïe i u vysoce emetogenní léãby má palonosetron vy í úãinnost ve srovnání s inhibitory 5-HT 3 receptorû 1. generace, a proto se stává preferovan m inhibitorem 5-HT 3 receptorû také u vysoce emetogenní chemoterapie [16]. U anxiózních nemocn ch je moïno zv - it efekt antiemetické kombinace pfiidáním anxiolytika, pfiednostnû alprazolamu. Nûktefií nemocní mají po chemoterapii i dyspeptické potíïe tûïko odli itelné od nevolnosti, které ãasto reagují na inhibitory kyselé Ïaludeãní sekrece [3]. Středně emetogenní chemoterapie Standardním pfiístupem k profylaxi akutního zvracení u stfiednû emetogenní chemoterapie je podávání kombinace inhibitoru 5-HT 3 receptorû s dexamethasonem kaïd den aplikace emetogenních lékû. Preferovan m setronem je palonosetron, kter v znamnû sniïuje v skyt zvracení nejen v akutní, ale i v opoïdûné fázi; zvlá tní v hodu má u vícedenních reïimû chemoterapie. Pfiitom je tfieba zdûraznit, Ïe ve vût inû studií byl palonosetron podáván spolu s dexamethasonem [17]. Nedávná velká randomizovaná klinická studie s trojkombinací obsahující aprepitant prokázala i u stfiednû emetogenní léãby signifikantní zv ení efektu (úplná zábrana zvracení ãi nutnosti farmakologické intervence pro prûlomové potíïe po dobu 5 dnû u 68,7 % oproti 56,3 % ve skupinû bez aprepitantu) [18, 19]. Aprepitant v ak zatím není rutinní souãástí profylaxe od prvního cyklu, ale je doporuãeno podávat jej vybran m nemocn m se zv en m rizikem opoïdûného zvracení (karboplatina > 300 mg/m 2 nebo cyklofosfamid > 600 mg/m 2 nebo doxorubicin > 50 mg/m 2 ) [2, 3]. Také u stfiednû emetogenní chemoterapie je indikováno pokraãování antiemetické profylaxe i po skonãení aplikace emetogenních cytotoxick ch lékû nejménû dal í 2 dny. Je moïno pouïít buì samotn dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v. dennû nebo aprepitant nebo kombinaci obou tûchto lékû. Podle doporuãení NCCN je také moïno pouïít samotn inhibitor 5-HT 3 receptorû, i kdyï v klinick ch studiích jeho pfiidání k dexamethasonu jiï dále signifikantnû nesníïilo v skyt potíïí v opoïdûné fázi. Pfii perorální emetogenní léãbû je indikován samotn inhibitor 5-HT 3 receptorû, s moïností pfiidat alprazolam nebo i inhibitor kyselé Ïaludeãní sekrece [3]. Chemoterapie s nízkou nebo minimální emetogenitou U minimálnû emetogenní chemoterapie je indikována profylaxe akutního zvracení jedním lékem, pfiiãemï není nutné kr t opoïdûnou fázi. Chemoterapie s minimální emetogenitou nevyïaduje rutinnû Ïádnou profylaxi, pokud není jin zvlá tní dûvod pro její podání. Průlomové a refrakterní zvracení Pokud pfii standardní antiemetické profylaxi vznikne prûlomové zvracení nebo nauzea, mûïe b t u ãásti nemocn ch úãinná druhá dávka téhoï inhibitoru 5-HT 3 receptorû, coï se mûïe t kat i palonosetronu (pfii vícedenní chemoterapii byla úãinnou záchrannou antiemetickou léãbou druhá dávka palonosetronu podaná za 72 hodin po první dávce). Selhání léãby setronem v ak nemusí b t zpûsobeno nedostateãnou blokádou 5-HT 3 receptoru, ale také zapojením jin ch neurotransmiterû do mechanismu zvracení. Proto mûïe b t úãinné podání léku s jin m mechanismem úãinku, jako jsou kortikosteroidy, antagonisté D 2 receptorû, aprepitant, anitihistaminika nebo benzodiazepiny [20]. Zvracení po chemoterapii vyïaduje také vylouãit jiné moïné pfiíãiny, jak mi jsou obstrukce stfieva nádorem, mozkové metastázy, metabolické poruchy a dal í komplikace. PrÛlomové zvracení nezfiídka vyïaduje úpravu hydratace a iontové dysbalance. U nemocn ch s nedostateãnou kontrolou nevolnosti a zvracení v pfiedchozím cyklu chemoterapie je nutno v dal ím cyklu profylaktickou léãbu zmûnit (tab. 7). Pokud CINV pfietrvávají i v dal ích cyklech chemoterapie navzdory posílené antiemetické profylaxi, mohou b t dûvodem ke zmûnû protinádorové léãby. U refrakterního zvracení je ve zvlá tû obtíïn ch pfiípadech alternativou léãby podat sedativa s navozením lehkého spánku, kter ãasto umoïní v raznou redukci dávky klasick ch antiemetik. Tohoto cíle lze u hospitalizovan ch pacientû dosáhnout kontinuální infuzí chlorpromazinu s prometazinem. Závûr Pfiedcházení nevolnosti a zvracení pfii emetogenní chemoterapii je daleko úãinnûj ím postupem neï léãba jiï vznikl ch potíïí. Proto je dnes zásadním poïadavkem dûsledná antiemetická profylaxe CINV od prvního cyklu emetogenní léãby. V posledních dvou desetiletích se s pfiíchodem nov ch antiemetik v znamnû zlep ily moïnosti profylaxe CINV a byly vypracovány standardní postupy pro pfiedcházení tûmto stresujícím potíïím. Pfiesto nemalá ãást onkologick ch pacientû i nadále zaïívá nevolnost nebo i zvracení pfii onkologické léãbû, zvlá tû pak pfii jejím del ím trvání a opakovan ch cyklech (30 50 %). Jednou z pfiíãin mûïe b t sklon k podhodnocování tûchto potíïí odborn m personálem a nedodrïování standardních doporuãení. Samotné inhibitory 5-HT 3 receptorû zabraàují zvracení pouze u poloviny nemocn ch s vysoce emetogenní chemoterapií v akutní fázi a je tû men í úãinek mají v opoïdûné fázi po chemoterapii. Tato skuteãnost není pfiekvapením, protoïe na vzniku zvracení se podílí vût í poãet rûzn ch neurotransmiterû a jejich receptorû. Zv ení efektu antiemetické profylaxe vyïaduje postupovat podle standardních doporuãení, jejichï cílem je kompletní ochrana pfied vznikem jakékoliv nevolnosti ãi zvracení. Kromû emetogenity chemoterapie je tfieba posuzovat také individuál- 446
ní rizikové faktory pacienta a vyhodnocovat efekt profylaxe v pfiedchozích cyklech léãby. Do budoucna by pfii nedostateãném efektu standardní profylaxe mûla b t v klinick ch studiích testována kombinace palonosetronu s aprepitantem a dexamethasonem [21], pfiípadnû s pfiidáním olanzapinu. Z nov ch forem lékû granisetron ve formû náplasti zaji Èuje estidenní udr- Ïení úãinku, srovnatelné s kaïdodenním uïíváním tablet. Nazální forma setronov ch antiemetik bude vzhledem k rychlému nástupu úãinku vhodná spí e k fie ení prûlomov ch potíïí [22]. Literatura [1] Grunberg S, Deuson RR, Mavros P, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004; 100: 2261 2268. [2] Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21: v232 v243. [3] Ettinger DS and Pannel Members. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2012. dostupné na www.nccn.org/professionals/physician_gls/. [4] Bash E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011, doi: 10.1200/JCO.2010.34.4614. [5] Ihbe-Heffinger A, Ehlken B, Bernard R, et al. The impact of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients, health resource utilisation and costs in German cancer centers. Ann Oncol 2004; 15: 526 536. [6] Ellebaek E, Herrstedt J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2008; 2: 28 34. [7] Schwartzberg L, Szabo S, Gilmore J, et al. Likelihood of a subsequent chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) event in patients receiving low, moderately and highly emetogenic chemotherapy (LEC, MEC, HEC). Curr Med Res Opinion 2011; 27: 837 845. [8] Hesketh PJ, Aapro M, Street JC, Carides AD. Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of two phase III trials of aprepitant in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 2010; 18:1171 1177. [9] Tomí ka M, Vorlíãek J. Palonosetronum. Remedia 2006; 16: 57 60. [10] Rojas C, Thomas AG, Alt J, et al. Palonosetron triggers 5-HT 3 receptor internalization and causes prolonged inhibition of receptor function. European J Pharmacol 2010; 626: 193 199. [11] Tomí ka M. Aprepitant. Remedia 2009; 19: 3 8. [12] Howell JE, Szabatura AH, Hatfield Seung A, Nesbit SA. Characterization of the occurence of ifosfamide-induced neurotoxicity with concomitant aprepitant. J Oncol Pharm Pract 2008; 14: 157 162. [13] Navari RM. Prevention of emesis from multiple- -day and high-dose chemotherapy regimens. J Nation Compr Cancer Network 2007; 5: 51 59. [14] Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK 1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer 2005; 41: 1278 1285. [15] de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, et al. Addition of the oral NK 1 antagonist aprepitant to standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2003; 21: 4105 4111. [16] Botrel TE, Clark OA, Clark L, et al. Efficacy of palonosetron (PAL) compared to other serotonin inhibitors (5-HT 3 R) in preventing chemotherapy- -induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving moderately or highly emetogenic (MoHE) treatment: systematic review and meta-analysis. Support Care in Cancer 2011; 19: 823 832. [17] Gralla R, Lichinitser M, Van der Vegt S, et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Annals of Oncology 2003; 14: 1570 1577. [18] Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2822 2830. [19] Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with broad spectrum of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2009; DOI 10.1007/s00520-009-0680-9. [20] Oechsle K, Müller MR, Hartmann JT, et al. Aprepitant as salvage therapy in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory to prophylaxis with 5-HT 3 antagonists and dexamethasone. Onkologie 2006; 29: 557 561. [21] Grote T, Hajdenberg J, Cartmell A, et al. Combination therapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron, dexametasone, and aprepitant. A phase II, open label study. J Support Oncol 2006; 4: 403 408. [22] Grunberg S, Clark-Snow RA, Koeller J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: contemporary approaches to optimal management. Support Care Cancer 2010; 18: S1 S10. 447