Přehledy-názory-diskuse

Přehledy-názory-diskuse Volba antidepresiva Prof. MUDr. Eva âe ková, CSc. Psychiatrická klinika LF MU a Fakultní nemocnice Brno-Bohunice, Brno Souhrn âe ková E. Volba antidepresiva. Remedia 2003;13:426 436. V úvodu je prezentováno souãasné postavení psychiatrie. Dále je podán pfiehled nov ch antidepresiv (AD) a jsou uvádûny jednotlivé aspekty jejich volby. Promûnné související s volbou antidepresiva se rozdûlují na promûnné související s lékem (úãinnost, sná enlivost, bezpeãnost) a promûnné související s nemocn m (vûk, pohlaví, rûzné podtypy deprese, symptomatologie, komorbidita se somatick m a psychick m onemocnûním, genetické informace). Detailnû je rozebírána skupina SSRI, které jsou nejãastûji pfiedepisovány. Ke správné volbû antidepresiva pro konkrétního nemocného je nezbytná orientace v dostupn ch antidepresivech, detailní anamnéza vãetnû farmakologické anamnézy a peãlivé zhodnocení klinického stavu nemocného. Lze pfiedpokládat, Ïe v budoucnosti budou dostupná i objektivní kritéria volby. Klíãová slova: psychiatrie neurovûdy volba antidepresiva úãinnost sná enlivost bezpeãnost vûk pohlaví podtypy deprese komorbidita. Summary âe ková E. The choice of an antidepressant. Remedia 2003;13:426 436. The current position of psychiatry is presented in the introduction. The paper reviews new antidepressants (ADs) as well as several aspects for their choice. Variables connected with the choice of an antidepressant are recognized as drug related variables (efficacy, tolerability, safety) and patient related variables (age, gender, several depression sub-types, symptomatology, comorbidity of a somatic and mental illness, genetic information). SSRI class of antidepressants is reviewed in greater detail as this is the class of drugs which is prescribed most often. In order to make the right choice of an antidepressant for a specific individual, it is necessary to be well acquainted with the antidepressants available, to know the patient s medical history including the pharmacological anamnesis and to carefully assess the clinical condition of the patient. It may be assumed that objective criteria for the choice of antidepressant will be available in the future. Key words: psychiatry neurosciences antidepressant choice efficacy tolerability safety age gender depression sub-types comorbidities. Úvod Problematiku psychick ch poruch, tedy i depresivní poruchy, je nutné zvaïovat v souvislosti s postavením psychiatrie v rámci lékafisk ch vûd a celospoleãenského kontextu. Ve vûdeckém svûtû dnes o zafiazení psychiatrie do oblasti neurovûd není pochyb. S pfiíchodem psychofarmak se psychiatrie opût dostala do hlavního proudu akademické medicíny. ada mlad ch vûdcû dnes povaïuje v zkum mozku za velmi fascinující a provokující. V âr je v souãasné dobû pfiibliïnû 100 doktorandû, ktefií se na v zkum mozku orientují v rámci psychiatrie. Pochopení funkce mozku je v zvou, která bude vzru ovat a testovat hranice kreativity a imaginace. Redukcionistick pfiístup k biomedicínskému v zkumu byl uïiteãn, ale 21. století vyïaduje komplexnûj í pohled a interdisciplinární spolupráci. Mozek se stovkami milionû neuronû a biliony synapsí je nesmírnû komplexní orgán. Dal í pokrok vûdy a jeho aplikace v klinické praxi budou nesmírnû záleïet na tom, jak úzce chemici, fyzici, inïen fii a poãítaãoví specialisté budou spolupracovat s neurovûdci, lékafii a psychology. Z druhé strany v ak psychiatrie stále zûstává u institucí a jedincû tvofiících zdravotnickou politiku na okraji zájmu. Vefiejnost, politici a média si zaãínají uvûdomovat vysokou prevalenci a následky psychick ch poruch, vãetnû následkû ekonomick ch. Na Ïádost Svûtové banky a Svûtové zdravotnické organizace (SZO) byla odborníky zharvardu provedena studie hodnotící zátûï, kterou pfiiná í psychická porucha [27]. Bylo zji tûno, Ïe zátûï (zejména ekonomická) depresivní poruchou je vût í neï zátûï fiadou tûlesn ch chorob. Podle odhadu se deprese stane druhou vedoucí pfiíãinou neschopnosti (disability; definice podle SZO jakékoliv omezení nebo ztráta schopnosti zab vat se normálními aktivitami pro danou poruchu), morbidity a mortality ve svûtû v roce 2020 za ischemickou chorobou srdeãní. Je obecnû známo, Ïe psychologická léãba mûïe zmírnit tûlesné pfiíznaky a omezit vyhledávání lékafiské pomoci. V dne ním pfietechnizovaném svûtû s nedostatkem vzájemn ch osobních kontaktû se budou nemocní doïadovat empatického a psychoterapeuticky orientovaného pfiístupu a somatiãtí lékafii budou nuceni více zvaïovat psychologick a spoleãensk aspekt nemocí. Nepochybnû postupná integrace psychiatrie do ostatních medicínsk ch vûd povede ke sníïení stigmatu psychické poruchy. Právû deprese je nemocí, jejíï zvládání se pfiená í na lékafie prvního kontaktu. Depresivní porucha je také jeden znejãastûj ích psychick ch problémû u somatick ch onemocnûní. Proto je správná diagnostika a volba léãby dûleïitá i pro jiné obory neï psychiatrii. 426 Volba antidepresiva

Základním kritériem volby léãebného postupu je správná diagnóza Diagnóza by mûla zahrnovat intenzitu depresivní poruchy a poãet prodûlan ch epizod (první, nebo opakovaná epizoda). Toto dûlení je základním vodítkem pro volbu léãby. U mírn ch depresí je dostaãující psychoterapie (kognitivnû-behaviorální nebo interpersonální), u tûï ích je nezbytná léãba biologická, která zahrnuje antidepresiva, elektrokonvulzivní léãbu a ménû obvyklé terapeutické pfiístupy (léãbu svûtlem, spánkovou deprivaci, repetitivní transkraniální stimulaci, stimulaci nervus vagus). Je obecnû známo, Ïe deprese je nedostateãnû diagnostikována a léãena [21]. Pouze u poloviny nemocn ch s depresivní poruchou je deprese poznána, pouze polovina z nich dostane nûjakou antidepresivní léãbu a pouze ãtvrtina depresivních nemocn ch je léãena antidepresivy (AD) v adekvátní dávce a dostateãnû dlouho [22]. Podle nedávno publikované epidemiologické studie na Slovensku mûli depresivní jedinci v znamnû více somatick ch problémû, ãastûji nav tûvovali odborné i v eobecné lékafie, ale psychiatra a psychologa nav tívilo pouze 2,4 % depresivních úãastníkû studie. Depresivní jedinci také uïívali v znamnû více lékû, zejména analgetik [14]. Vût ina depresivních nemocn ch potfiebuje pokraãovací a udrïovací léãbu, pfiesto vysadí léky pfiedãasnû. V skyt noncompliance je odhadován na 30 60 %. Nejãastûj ími pfiíãinami pfiedãasného vysazení jsou ústup potíïí a vedlej í úãinky. Zde se nask tá velk prostor pro zlep ení situace. Nutno fiíci, Ïe celosvûtovû si kompetentní osobnosti uvûdomily dûleïitost depresivní poruchy. Byla iniciována a jiï také realizována fiada edukativních programû pro lékafie prvního kontaktu, ke kter m se vût ina depresivních nemocn ch dostane nejdfiíve. Je tfieba si uvûdomit, Ïe depresivní nemocní si nejãastûji stûïují na tûlesné potíïe, únavnost, bolestivé syndromy, a pokud lékafi cílenû po depresi nepátrá, zûstává nepoznána. Léãba deprese je proces, kter má urãité fáze: akutní léãbu, kdy hlavním cílem je co nejrychleji odstranit (zmírnit) pfiíznaky deprese a obnovit normální funkãní schopnosti, tj. dosaïení plné remise (ãásteãná remise vede k vût ímu v skytu relapsû, trvá funkãní naru ení a zv ené riziko suicidiálního jednání), léãbu udrïovací (4 6 mûsícû po odeznûní akutních pfiíznakû) s cílem udrïet stav bez pfiíznakû, léãbu preventivní (která mûïe b t celoïivotní) s cílem zabránit návratu deprese. V bûr antidepresiva Historicky probíhala volba AD pfii jejich omezeném poãtu na základû pfiedchozích zku eností s farmakoterapií (pokud byla) u daného jedince, eventuálnû zúdajû o reaktivitû pfiíbuzn ch s afektivní poruchou. V souãasnosti je po 50 letech obrovského rozvoje farmaceutického prûmyslu k dispozici iroká paleta AD a fiada zku eností s jejich aplikací. Principiálnû se v ak pfii volbû vychází ztéhoï: zdetailních anamnestick ch údajû a ze znalostí o jednotliv ch dostupn ch AD. Právû tak jako na zaãátku psychofarmakologické éry, pfies ve keré snahy o objektivizaci v bûru AD (deprese noradrenergní a serotoninergní podle koncentrace metabolitû v moãi, dûlení podle nonsuprese pfii aplikaci dexamethasonového testu), neexistují doposud Ïádné objektivní markery, napfi. v podobû laboratorních testû. Musíme spoléhat na svou orientaci v souãasné psychofarmakologii (promûnné související s lékem) a na detailní znalosti o nemocném (promûnné související s nemocn m). Základním nástrojem tak zûstává detailní anamnéza a peãlivé zhodnocení klinického stavu nemocného. Promûnné související s antidepresivem Historick v voj antidepresiv V padesát ch letech bylo náhodn m pozorováním zji tûno, Ïe jedno z tuberkulostatik má antidepresivní úãinek. Tento poznatek vedl k v voji inhibitorû monoaminoxidázy (IMAO). V edesát ch letech do lo k náhodnému objevu antidepresivního pûsobení imipraminu a velkému rozvoji dnes jiï klasick ch AD s tricyklickou strukturou (TCA), která také oznaãujeme jako antidepresiva I. generace. Dal í generace jiï byly vyvíjeny cílenû. Antidepresiva se postupnû vyvíjela ve smyslu vût í specificity, a tím souãasnû i lep í bezpeãnosti a sná enlivosti. V sedmdesát ch letech pfiicházejí heterocyklika (II. generace), v osmdesát ch letech SSRI (Specific Serotonin Reuptake Inhibitors specifické inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu) jako zástupci III. generace. SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram) jsou v souãasné dobû nejvíce pfiedepisovan mi AD. Pro jejich relativní bezpeãnost je preskripce uvolnûna pro lékafie prvního kontaktu a jiné specializace. Mají také iroké indikaãní spektrum jsou úãinné u fiady neurotick ch a se stresem souvisejících poruch, u poruch pfiíjmu potravy a algick ch syndromû. Oproti TCA je v hodné, Ïe nejsou kardiotoxické. Nemají anticholinergní úãinky, neovlivàují P-R a QRS interval, nemají proarytmogenní nebo antiarytmick úãinek, nevedou k posturální hypotenzi a nemají signifikantní vliv Volba antidepresiva

Tab. 1 NOVÁ, V âr DOSTUPNÁ ANTIDEPRESIVA SSRI SARI NDRI NRI (Specific Serotonin Reuptake Inhibitor): fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram (Serotonin Antagonist/Reuptake Inhibitor): trazodon (Noradrenaline and Dopamine Reuptake Inhibitor): bupropion (Noradrenaline Reuptake Inhibitor): reboxetin Dualistická antidepresiva SNRI (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor): venlafaxin, milnacipran NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotoninergic Antidepressant): mirtazapin na puls. Kromû toho jiï pfiicházejí na trh generické pfiípravky, a proto jsou i cenovû pfiijatelné. Také na e zku enosti potvrzují, Ïe AD jsou léãivy první volby v ambulantní psychiatrické praxi. Na Psychiatrickou kliniku v Brnû pfiicházeli k hospitalizaci nejãastûji depresivní nemocní na zavedené léãbû SSRI, témûfi polovina doporuãen ch k hospitalizaci [5]. Snaha zv it terapeutickou úãinnost vedla k v voji dualistick ch AD, která ovlivàují souãasnû serotoninergní a noradrenergní (event. i dopaminergní) systémy. Tyto systémy jsou ve vzájemné interakci a pfiedpokládá se jejich vzájemné synergistické pûsobení. V devadesát ch letech pfiicházejí receptorové modulátory, které souãasnû inhibují zpûtné vychytávání uveden ch neurotransmiterû (u nás dostupn trazodon a mirtazapin, dále je tû nefazodon) a AD s dvojím mechanismem úãinku zabraàujícím souãasnû zpûtnému vychytávání noradrenalinu a serotoninu (v âr venlafaxin a milnacipran, v jin ch státech také duloxetin). K dispozici je také dal í selektivní inhibitor zpûtného vychytávání, tentokrát noradrenalinu, reboxetin (jinde také atomoxetin). âásteãnû specifick inhibitor zpûtného vychytávání dopaminu (a také noradrenalinu) bupropion byl k dispozici jiï souãasnû se SSRI. Ve svûtové literatufie se pro oznaãení jednotliv ch skupin pouïívají zkratky znaãící mechanismus jejich úãinku, coï je velmi praktické i uïiteãné zhlediska didaktického (tab. 1). Ve skupinû IMAO se od prvních inhibitorû, které byly ireverzibilní a nespecifické, pfie lo ke specifick m, pfieváïnû reverzibilním, jejichï základní indikace se li í podle pfievaïujících substrátû (inhibitor monoaminoxidázy A moclobemid pro léãbu deprese a inhibitor monoaminoxidázy B selegilin, jehoï základní indikací je Parkinsonova choroba). I po 50 letech je základním mechanismem úãinku dostupn ch AD zv ení dostupnosti monoaminû v synaptické tûrbinû, vychází se tedy z monoaminové hypotézy. Tato pûvodnû jednoduchá hypotéza doznala postupnû fiadu sofistikovan ch modifikací. Dnes je jiï známo, Ïe monoaminové systémy jsou vzájemnû propojeny a vzájemnû se ovlivàují, je moïné zobrazit ãásti mozku, které jsou pro emotivitu a její poruchy podstatné (frontální kortex, hippocampus/amygdala a bazální ganglia). Pokroãili jsme za receptor a existují moïnosti zkoumat postsynaptick pfienos signálu, dostáváme se aï na úroveà genetické informace. V neposlední fiadû do hry vstupují dal í neuroregulátory. Postupnû se ukazuje, Ïe kromû deprese mají serotoninergní a noradrenergní (dopaminergní) AD dal í rozdílné indikace. K dal ím terapeutick m indikacím SSRI, resp. SNRI, patfií obsedantnûkompulzivní porucha, panická porucha, posttraumatická stresová porucha, generalizovaná úzkostná porucha a premenstruální syndrom. NRI, resp. NDRI, jsou úãinné jak u deprese, tak u hyperkinetické poruchy, koufiení, obezity a zfiejmû i nûkter ch typû závislostí [35]. K základním promûnn m, které jsou zohledàovány pfii volbû AD, patfií úãinnost, sná enlivost (tj. neïádoucí úãinky) a bezpeãnost. Tyto klinické promûnné úzce souvisí s farmakologick mi vlastnostmi jednotliv ch AD. Obyãejnû se nejprve zvaïuje, kterou skupinu AD zvolit (TCA vs SSRI vs dualistická), pak se volí mezi jednotliv mi dostupn mi AD v rámci skupiny. V realitû klinické praxe se nejãastûji zaãíná se skupinou SSRI, která zv e uveden ch dûvodû pfiedstavuje nejãastûj í první volbu v ambulantní praxi. SSRI jsou nyní povaïovány za urãit standard. O této skupinû je také nejvíce poznatkû. Je to proto, Ïe na ovûfiení úãinnosti tûchto AD byla jiï pouïita pfiísnûj í metodická kritéria a jsou s nimi více neï 10leté zku- enosti. Nauãili jsme se vûdomû i podvûdomû vyuïívat pfii konkrétní volbû které zpûti dostupn ch zvolíme? urãit ch rozdílû ve farmakokinetick ch parametrech (tab. 2). Napfiíklad rozdíly v absorpci ukazují, Ïe pouze v pfiípadû sertralinu je Ïádoucí, aby byl aplikován pfii jídle nebo po jídle. V klinické praxi by se mûla zvaïovat pfii v bûru jednotliv ch SSRI jejich rozdílná schopnost inhibovat enzymatick systém P-450 CYP 2D6, kter se podílí na metabolismu fiady látek. Z tohoto aspektu je nejbezpeãnûj í citalopram a pak sertralin. Dále je dûleïit rozdíl v biologick ch poloãasech eliminace, ze kterého vypl vá, Ïe fluoxetin je moïné podávat obden, zatímco fluvoxamin je podáván 2x dennû. Pro nûkteré nemocné mûïe b t dûleïitá pfiítomnost, ãi nepfiítomnost aktivních metabolitû. Kromû toho jsou urãité rozdíly i ve farmakologickém profilu, které vedou k tomu, Ïe fluoxetin je relativnû nejvíce aktivující a fluvoxamin nejvíce anxiolyticky pûsobící. Tab. 2 FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY JEDNOTLIV CH SSRI parametr citalopram fluoxetin fluvoxamin sertralin paroxetin absorpce (%) 100 80 94 44 64 distribuãní objem (l/kg) 15 25 >5 25 13 vazba na bílkoviny (%) 50 95 77 98 97 ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 2 4 4 8 2 8 6 8 3 8 aktivní metabolit (aktivita jako SSRI) ano (ne) ano (ano) ne ano (ne) ne inhibice CYP 2D6 ne ano ne ne ano inhibice CYP 3A4 ne ano ano ne ne biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 35 84 15 21 26 stabilita hladin 5 7 14 28 5 10 5 7 4 14 428 Volba antidepresiva

Tab. 3 SROVNÁNÍ SNRI INHIBICE ZPùTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ MONOAMINÒ IN VITRO IC 50 (nm) I mezi obûma dostupn mi inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu jsou urãité rozdíly, které se postupnû uãíme pfiekládat" do klinické praxe. Napfiíklad inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu je relativnû vyrovnaná u milnacipranu, zatímco u venlafaxinu men í dávky pûsobí serotoninergnû (podobnû jako SSRI) tab. 3. K v znamnûj í inhibici zpûtného vychytávání noradrenalinu dochází ve vy ích dávkách, coï souvisí i s v skytem neïádoucích úãinkû (zv ení krevního tlaku pfii dávkách nad 225 mg pro die asi u 7 % léãen ch). Tyto jemné rozdíly mohou ovlivnit v bûr AD u konkrétního nemocného. Dal ím aspektem dûleïit m pro v bûr je skuteãnost, Ïe milnacipran na rozdíl od venlafaxinu nemá aktivní metabolit a neinhibuje Ïádn klinicky relevantní enzymatick jaterní systém. Venlafaxin má aktivní metabolit (o-demethylvenlafaxin) a slabû inhibuje enzymatick systém P-450 CYP 2D6. Úãinnost I kdyï se v úãinnosti v prûmûru dostupná AD neli í, ukazuje se, Ïe nová dualistická AD pfii srovnání se SSRI ãastûji navodí plnou remisi (20 30 vs 40 50 %), zfiejmû mají i rychlej í nástup úãinku. Jsou úãinnûj í u závaïn ch hospitalizovan ch nemocn ch s depresí, podobnû jako klasická TCA [38,39]. Tyto v hody dualistick ch AD jsou vyuïívány v klinické praxi. Sná enlivost (neïádoucí úãinky) Tricyklická antidepresiva dnes jiï nejsou obecnû povaïována za lék první NA 5-HT pomûr milnacipran 100 200 0,5 venlafaxin 640 210 3 o-demethylvenlafaxin 1 160 180 6,4 Pozn.: Inhibice zpûtného vychytávání je vyjádfiena inhibiãní konstantou ãím men í je její hodnota, tím je inhibice v znamnûj í. Tab. 4 SROVNÁNÍ NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ SSRI A SNRI neïádoucí úãinek SSRI venlafaxin milnacipran nauzea ++ + + sexuální dysfunkce ++ + - zv ení hmotnosti - + - sedace - - - úzkost + - + kardiovaskulární systém - + - dysurie - + + pocení + ++ + volby, zûstávají v ak stále cennou alternativou pfii neúspûchu SSRI. Z hlediska neïádoucích úãinkû jsou u tûchto klasick ch AD nejvût ím problémem periferní (poruchy akomodace, suchost sliznic, problémy s vyprazdàováním a mikcí) i centrální (poruchy pamûti, moïnost rozvoje delirantních stavû) anticholinergní úãinky a kardiotoxicita. Nejroz ífienûj í SSRI mají také svá úskalí, zejména v tom, Ïe mohou negativnû ovlivàovat sexuální funkce a nûkteré mohou b t rizikové z hlediska interakcí. Gastrointestinální obtíïe b vají pfiítomny zpoãátku, jsou ovlivnitelné etrnûj í titrací a jsou pfieváïnû pfiechodné. Více neï 10 rokû zku eností se SSRI ukazuje, Ïe je na místû, aby byly k dispozici v echny, protoïe se li í pfiedev ím ve farmakologick ch parametrech, coï mûïe ovlivnit v bûr u konkrétního nemocného (tab. 2). Nová dualistická AD jsou obecnû dobfie sná ena, blíïí se v tomto smûru SSRI. Mají ménû anticholinergních úãinkû neï TCA, podobnû jako SSRI, coï vypl vá zjejich mechanismu úãinku, a ménû gastrointestinálních neïádoucích úãinkû a sexuálních dysfunkcí neï SSRI. Orientaãní srovnání SNRI a SSRI je uvedeno v tab. 4. Dal í dualistické antidepresivum, mirtazapin, se fiadí k modulátorûm receptorû. Proto také jeho profil neïádoucích úãinkû je ponûkud odli n minimálnû zpûsobuje sexuální dysfunkce, mûïe vést k pfiírûstku hmotnosti. JiÏ bylo uvedeno, Ïe fiada nemocn ch potfiebuje léãbu dlouhodobou, a zde je otázka neïádoucích úãinkû velmi dûle- Ïitá, protoïe ovlivàují compliance. Nezb vá neï souhlasit s tvrzením, Ïe nejdraï í lék je ten, kter nemocn nebere. Zejména pfii dlouhodobé, tj. pfii léãbû udrïovací, a nejvíce pak pfii léãbû preventivní mohou b t rozhodující nûkteré pfietrvávající neïádoucí úãinky, které mohou negativnû ovlivnit kvalitu Ïivota nemocného. Je pochopitelné, Ïe nemocn je schopen a ochoten vydrïet i nepfiíjemné neïádoucí úãinky krátkodobû za cenu úzdravy. KdyÏ je v ak bez potíïí, není jiï ochoten pro nûj zatû- Ïující úãinky dlouhodobû sná et. K nim patfií pfiedev ím ty, které se t kají sexuálních funkcí a pfiírûstku hmotnosti. Vliv AD na sexuální funkce Pokud je nemocn v depresi, nemá vût- inou zájem o intimní Ïivot. KdyÏ v ak deprese odezní, mûïe b t sexuální dysfunkce dûvodem, proã medikaci vysadí. Lékafi by mûl b t s neïádoucími úãinky aplikovaného AD detailnû obeznámen a s moïn mi problémy nemocného seznámit a pohovofiit si s ním o tom, jak mnoho mu eventuálnû pfiítomné neïádoucí úãinky vadí v normálním Ïivotû. Sexuální problematika jiï není tabu a je povaïována za nedílnou souãást kvality Ïivota. Incidence sexuální dysfunkce je dvakrát vy í u depresivních neï u zdrav ch a tfiikrát vy í u léãen ch AD (63 % vs 23 %) [3]. Nejãastûj í sexuální dysfunkcí u deprese je sníïení libida, které je souãástí depresivní symptomatologie. Podáváním AD je nejvíce naru- en u obou pohlaví orgasmus, u muïû ejakulace. S poruchou ejakulace je ãasto spojován paroxetin, clomipramin a venlafaxin. Do skupiny AD, která klinicky v znamnû neovlivàují sexuální funkce, je fiazen bupropion a moclobemid (a v âr nedostupn nefazodon). Naproti tomu u venlafaxinu se pohybuje v skyt sexuální dysfunkce mezi 10 30 % léãen ch a pfii aplikaci SSRI aï u 30 50 % [26]. Rozdíln v skyt je dán metodou stanovení sexuální dysfunkce (spontánní údaje, cílené dotazy, speciální dotazníky). Vliv AD na pfiírûstek hmotnosti Za hmotnostnû neutrální (tj. s nízk m v skytem nárûstu hmotnosti u ménû neï 10 % léãen ch) pfii akutní léãbû jsou povaïovány SSRI, moclobemid, bupropion, nefazodon a venlafaxin. Z dualistick ch antidepresiv vede mirtazapin k pfiírûstku hmotnosti o více neï 7 % bazální hmotnosti (coï je povaïováno za neïádoucí úãinek) aï u 14 % léãen ch. Tento úãinek je spojován s unikátním farmakologick m profilem, kter se li í od SNRI. Co se t ãe udrïovací léãby, jsou údaje ponûkud rozporné a je jich zatím málo [37]. V razn pfiírûstek hmotnosti mûïe vést k obezitû body mass index (BMI) vût í neï 25, se v emi moïn mi konsekvencemi. 430 Volba antidepresiva

Za urãit ukazatel sná enlivosti AD je povaïován i v skyt vysazení (drop-out). V tomto ukazateli byly zji tûny mírné, ale klinicky signifikantní rozdíly ve prospûch SSRI v porovnání s TCA. Zatím není k dispozici dostatek údajû s nov mi dualistick mi AD pro srovnání s ostatními [2]. Bezpeãnost Pfiesto, Ïe jsou SSRI povaïovány za velmi bezpeãná AD, je zde riziko lékov ch interakcí. Toto mûïe b t problémem zejména u star í populace a somaticky nemocn ch, u kter ch je polyfarmakoterapie velmi ãastá, a také u geneticky dan ch pomal ch metabolizátorû. Klinicky relevantní mûïe b t pfiedev ím inhibice CYP 1A2 a CYP 2C19 fluvoxaminem, inhibice CYP 2D6 fluoxetinem a paroxetinem. Z tohoto hlediska jsou relativnû bezpeãné citalopram a sertralin, jak jiï bylo uvedeno. Riziko interakcí nov ch dualistick ch AD ve srovnání se SSRI je minimální [17,42]. Na Psychiatrické klinice v Brnû- Bohunicích jsme se touto problematikou dlouhodobû zab vali. Zjistili jsme, Ïe metabolick fenotyp CYP 2D6 je dûleïitûj í neï genotyp. Více neï t denní aplikace SSRI, která tento enzymatick systém v raznû inhibuje, vede k reverzibilní (pokud dojde k vysazení dotyãného AD) pfiemûnû na pomal metabolizátor se v emi moïn mi dûsledky zejména z hlediska moïn ch interakcí a neïádoucích vedlej ích úãinkû. V Brnû máme moïnost fenotyp (eventuálnû i genotyp) stanovovat a tento úkon je plnû hrazen poji Èovnou. Bezpeãnost je také posuzována ancí na pfieïití pfii intoxikaci. Ukazuje se, Ïe dualistická AD jsou pfii pfiedávkování bezpeãnûj í neï TCA a stejnû bezpeãná jako SSRI [17]. Promûnné související s pacientem Vûk V poslední dobû se s pfiíchodem bezpeãnûj ích a lépe sná en ch AD, nepochybnû v ak také s rozvojem znalostí o moïn ch etiopatogenetick ch mechanismech a zdûvodû ekonomick ch roz ifiuje podávání psychotropních látek vãetnû AD na extrémní vûkové kategorie tj. gerontopopulaci a dûtské psychiatrické nemocné. U vy í vûkové kategorie se klade pfii volbû AD dûraz pfiedev ím na bezpeãnost. Je nezbytné brát v úvahu obecnû známé vûkem ovlivnûné farmakokinetické a farmakodynamické parametry. Dále je tfieba se soustfiedit na moïnost lékov ch interakcí zvlá tû pfii polyfarmakoterapii, která je u této populace bûïná. Inhibice CYP 2D6 (fluoxetin a paroxetin) je v znamná pfii souãasné aplikaci antipsychotik, β-blokátorû a antiarytmik, inhibice CYP 3A4 (fluvoxamin) pfii aplikaci témûfi poloviny léãiv, k nimï patfií makrolidová antibiotika, benzodiazepiny a látky sniïující hladinu cholesterolu. Citalopram a sertralin mají na enzymatick systém P-450 z klinického hlediska minimální vliv [9]. Úãinnost AD není u této populace odli ná od mlad í vûkové kategorie [18]. Je známa minimální reaktivita na TCA u dûtské populace. TCA nejsou v kontrolovan ch studiích úãinnûj í neï placebo, naopak je udáván pozitivní úãinek SSRI. U dûtí jsou klinické studie cílené na ovûfiování úãinnosti a sná enlivosti psychofarmak obecnû problematické zetického hlediska, nicménû v poslední dobû se stanovují pravidla a fiada studií byla iniciována i v této oblasti. Diskuse, která probíhala v posledních letech v odborném tisku s cílem upozornit na málo pfiesvûdãiv úãinek TCA v léãbû dûtské a adolescentní deprese, vãetnû rizika jejich kardiotoxicity, zpûsobila odklon od léãby TCA a preferenci SSRI v dûtské psychiatrii. Nestandardní reakce na léãbu TCA u dûtí je pravdûpodobnû podmínûna v vojovû a souvisí s probíhajícími neuroendokrinními zmûnami a vyzráváním neurotransmiterov ch systémû. Novûj í literatura se zaãíná touto problematikou zab vat hloubûji, v preklinick ch studiích jsou zkoumány neuroendokrinní reakce na léãbu psychofarmaky v prûbûhu ontogeneze. Nûkteré klinické studie z posledních let vûnují zv enou pozornost farmakokinetice a farmakodynamice antidepresiv u dûtí [10]. Pro pedopsychiatrickou praxi je v znamné oficiální schválení FDA dvou léãiv ze skupiny SSRI pro léãbu dûtské obsedantnû-kompulzivní poruchy (OCD), a to fluvoxaminu (od 8 let) a sertralinu (od 6 let). Léãivem pro léãbu OCD a depresivní poruchy schválen m FDA nejnovûji je fluoxetin. V âr je v souãasné dobû registrován pro uïití u dûtí pouze sertralin u OCD od 6 let vûku a fluvoxamin ve stejné indikaci od 8 let vûku. Potvrzení dobré sná enlivosti a bezpeãnosti tûchto léãiv u dûtí usnadàuje volbu SSRI také u dal ích psychick ch poruch v dûtství, kde dosud chybí oficiální indikace. Fluoxetin, paroxetin a sertralin jsou doporuãovány pro léãbu depresivní poruchy u dûtí a adolescentû na základû konsenzu americk ch psychiatrû [15]. PouÏití SSRI jako standardního zpûsobu léãby v souãasné pedopsychiatrii dokumentují i doporuãované terapeutické postupy, které byly prezentovány na nedávn ch mezinárodních kongresech. Souãasné algoritmy léãby dûtské a adolescentní deprese doporuãují jako první volbu látky ze skupiny SSRI, a teprve v dal ích krocích antidepresiva novûj ích generací, se kter mi je zatím v této populaci ménû zku eností. Pohlaví Nejkonzistentnûj í nález u deprese je dvakrát ãastûj í v skyt u Ïen neï u muïû. Pomûr se ponûkud mûní v prûbûhu Ïivota, ale tato relace zûstává principiálnû zachována. Dále se u Ïen vyskytují nûkteré specifické formy depresivní poruchy, napfiíklad poporodní deprese (u které se pfiedpokládá pohlavnû specifick patofyziologick spou tûã související s deficitem estrogenû). Nûkteré podtypy deprese se u Ïen nachází ãastûji, napfiíklad atypické deprese. V literatufie není dostatek informací zamûfien ch na pohlavní rozdíly t kající se úãinnosti, metabolismu a neïádoucích úãinkû. âásteãnû je to dáno historicky, protoïe Ïeny ve fertilním vûku a Ïeny bez antikoncepce nebyly zahrnovány do klinick ch studií a v sledky proveden ch studií nejsou analyzovány podle pohlaví. V poslední dobû se stále více upozoràuje na to, Ïe tyto informace jsou nezbytné, a jsou realizovány studie zamûfiené na uvedenou problematiku [41]. Dosavadní údaje ukazují rozdíly mezi pohlavími v aktivitû rûzn ch AD metabolizujících enzymû. Z toho mohou vypl vat urãité rozdíly ve v i krevních hladin, reaktivitû a neïádoucích úãincích. U Ïen je udáván niï í úãinek TCA a lep í úãinek inhibitorû monoaminoxidázy a SSRI, vy í hladiny terciárních aminû a vy í v skyt neïádoucích úãinkû. Z ãesk ch autorû se zab val rozdílnou reaktivitou muïû a Ïen na AD Vinafi [40]. Forma deprese Depresivní porucha je heterogenní a ukazuje se, Ïe nûkteré formy depresivní poruchy vykazují rozdílnou reaktivitu na AD. Jedná se jednak o formy, které jsou uvádûny v souãasné klasifikaci jako samostatné jednotky (deprese se somatick mi pfiíznaky, psychotická deprese, bipolární deprese), jednak o nûkteré klinické formy deprese. Deprese s melancholickými rysy (podle MKN 10 deprese se somatickými příznaky) Deprese s melancholick mi (somatick mi) rysy se ãásteãnû pfiekr vají se závaïn mi formami a hospitalizovan mi depresemi. Reagují lépe na TCA neï na SSRI, je men í reakce na placebo a psychoterapii, ve srovnávacích studiích se nachází vût í rozdíly mezi placebem a aktivní látkou. Pfii metaanal ze studií srovnávajících TCA a SSRI byl zji tûn jedin signifikantní rozdíl v lep í úãinnosti TCA u hospitalizovan ch nemocn ch [2]. U závaïn ch melancholick ch depresí nebo u hospitalizovan ch nemocn ch se závaïnou depresí byla v nûkolika studiích dualistická AD [6, 12] a NRI reboxetin [24] úãinnûj í neï SSRI. Psychotická deprese Volba antidepresiva 431

Psychotická deprese je na rozdíl od ostatních klinick ch forem relativnû homogennûj í depresivní poruchou, její léãba spadá vïdy do kompetence psychiatra a obyãejnû vyïaduje hospitalizaci. Psychotická deprese je charakterizována klinicky pfiítomností psychotick ch pfiíznakû, zjednodu enû fieãeno pfiítomností bludû (porucha my lení) nebo halucinací (porucha vnímání) s depresivním obsahem nebo stuporu. Patfií k obtíïnû léãiteln m a je ãastûj í, neï by se obecnû pfiedpokládalo. Ve srovnání s nepsychotickou se u psychotické deprese vyskytují ãastûji relapsy a opakované epizody. Nemocní více vyuïívají zdravotnick ch sluïeb. Psychotická deprese vede k vût í neschopnosti a je spojena s hor ím prûbûhem. Jedná se vïdy o závaïnou depresi spojenou s biologick mi koreláty (dysfunkce osy hypthalamus-hypof za-nadledvinky, naru ení serotoninergní funkce, aktivace dopaminergního systému projevující se vy ími hladinami 5-hydroxyindoloctové kyseliny a niï- ími hladinami dopamin-β-hydroxylázy, tj. enzymu konvertujícího dopamin na noradrenalin, kognitivní naru ení, mozková atrofie, EEG abnormity, zvlá tû abnormity spánkového EEG) [33]. Byla vyslovena hypotéza, Ïe vût í sociální a pracovní naru ení je sekundární k mírnému kognitivnímu deficitu spojenému s vy í hladinou kortizolu. Nûkolik studií potvrzuje vztah k bipolární poru- e, zvlá tû u jedincû s ãasn m zaãátkem. Pro psychotickou depresi neb vá dostaãující monoterapie AD. Nejúãinnûj í léãbou je kombinace AD a antipsychotika nebo elektrokonvulzivní terapie. Perspektivní se jeví kombinace SSRI a atypického antipsychotika, jak ukazuje úspû ná kontrolovaná, dvojitû slepá studie s kombinací olanzapinu a fluoxetinu [36]. Atypická antipsychotika by mohla b t úãinná i v monoterapii pro svoje antipsychotické a pravdûpodobné antidepresivní kvality, roli mûïe hrát i jejich schopnost sniïovat riziko rozvoje extrapyramidové symptomatologie a tardivní dyskineze. HPA dysfunkce souvisí s psychopatologií, proto jsou zfiejmû slibné antiglukokortikosteroidy inhibitory syntézy kortizolu (metyrapon, aminoglutethimid, ketoconazol) a antagonisté glukokortikosteroidov ch receptorû mifepriston [4]. Bipolární deprese V realitû klinické praxe je nejãastûj í situace, kdy u nemocného s nastavenou profylaktickou léãbou pro bipolární poruchu dojde k rozvoji depresivní epizody. Obyãejnû se pfiidá AD ke stabilizátoru nálady (moderní název pro thymoprofylaktikum) k prolomení epizody akutní deprese. Îádná zproveden ch studií neukazuje, Ïe by nûkteré AD bylo úspû nûj í neï druhé v intenzitû antidepresivní odpovûdi, ale bylo provedeno málo studií, které by poskytly vodítka (pouze 6 dvojitû slep ch, randomizovan ch studií v této indikaci). Z AD jsou preferovány SSRI a IMAO pro nízké riziko pfiesmykû do opaãné polarity (hypomanie nebo mánie). Z tûchto by mûl b t preferován paroxetin, protoïe pouze s ním byly provedeny dvojitû slepé studie prokazující úãinnost kombinace paroxetinu a stabilizátoru nálady vûãi kombinaci s placebem. Tato kombinace je dobfie sná ena a bylo pozorováno nízké riziko pfiesmykû. Lamotrigin, nové antikonvulzivum a jedin stabilizátor nálady registrovan cílenû pro bipolární depresi, je úãinn i v monoterapii. Pfii podávání je nutné opatrnû titrovat podle návodu, abychom se vyhnuli moïnosti rozvoje exantematick ch projevû. U problematick ch a na léãbu rezistentních bipolárních depresí by mohla b t úspû ná kombinace olanzapinu a fluoxetinu. Podle dne ního pohledu má souãasné podávání stabilizátorû nálady protektivní úãinek proti pfiesmykûm do mánie. Není zatím zcela jasné, jak dlouho by se mûlo s kombinací stabilizátor nálady a AD pokraãovat po odeznûní deprese. Pro dlouhodobou profylaktickou léãbu by mohla b t optimální kombinace lamotriginu a lithia, protoïe lamotrigin je úãinnûj í v prevenci depresivních epizod a lithium v prevenci epizod manick ch [16]. Od poãátku léãby lze také souãasnû podávat látky pro urychlení nástupu antidepresivního úãinku. Pfii ãásteãném úãinku zvoleného postupu je moïná augmentace pfiípravky, které jsou pro tent Ï úãel pouïívány u unipolární deprese (kromû lithia, které je jiï ãasto podáváno jako stabilizátor nálady, trijodthyronin, spánková deprivace, pindolol, v podstatû k augmentaãním strategiím se fiadí i pfiidání antipsychotika). Augmentaãní strategie nebyly u bipolární deprese cílenû studovány [1]. Pfii volbû AD je nutné zohlednit klinick obraz, pfiedev ím projevy atypiãnosti a v znamnou úzkostnou komponentu. Atypická deprese Atypická deprese je zhlediska pfiíznakû charakterizována zejména nûkter mi tzv. obrácen mi vegetativními projevy (hyperfagie, hypersomnie), enormní letargií (pocit olovûn ch nohou) a atypickou emoãní reaktivitou, konkrétnû zv enou citlivostí na odmítnutí. Atypické deprese zaãínají dfiíve, ãastûj- í je chronick prûbûh. Nereagují dobfie na TCA a elektrokonvulzivní terapii, lépe reagují na IMAO. Z nich je preferován u nás dostupn, specifick, reverzibilní inhibitor monoaminoxidázy A moclobemid [29]. Úzkostná deprese U úzkostné deprese je v popfiedí úzkost (aè jiï pocièovaná subjektivnû nebo s objektivními projevy). V anglosaské, a zejména americké literatufie je tato deprese ãasto kvalifikována jako depresivní porucha s komorbidní úzkostnou poruchou (nejãastûji s generalizovanou úzkostnou poruchou). Podle nûkter ch údajû tvofií aï 40 % nemocn ch s depresivní poruchou, vyskytuje se ãastûji u Ïen, je spojena s vy í závaïností a vût ím funkãním naru ením, chronicitou a opoïdûnou nebo hor í reakcí na AD. Úzkostné poruchy ãasto pfiedchází depresi a nûktefií se domnívají, Ïe úzkostná porucha predisponuje jedince k rozvoji deprese. Vût ina studií neprokázala v prûmûru signifikantní rozdíly v reakci na rûzné skupiny AD nebo mezi jednotliv mi AD. Pfiesto v ak v realitû klinické praxe obavy zmoïnosti zv raznûní úzkosti vedou lékafie k uïití relativnû více sedativních látek, souãasné léãbû anxiolytiky a psychoterapií a pomalé titraci dávek s pfiedpokladem, Ïe tento postup pomûïe eliminovat poãáteãní zhor ení úzkostné symptomatologie. Nûktefií dávají pfiednost kombinaci s antikonvulzivy [11]. Sezonní deprese (deprese se sezonními rysy) U tûchto depresí je v na ich geografick ch podmínkách poãátek a ústup deprese vázán na urãitou ãást roku. Deprese obyãejnû zaãíná na konci podzimu a v zimû a ustupuje na jafie. Tato deprese také mívá rysy atypiãnosti, tj. hypersomnii, hyperfagii spojenou s pfiírûstkem hmotnosti, ztrátu energie, touhu po sladkém. MÛÏe se jednat také o bipolární formu, s hypomanickou nebo manickou symptomatologií v létû. Metaanal za a kontrolované studie prokázaly úspû nost terapie jasn m svûtlem, zantidepresiv SSRI (fluoxetin) a IMAO (moclobemid) [20]. Dystymie/chronická deprese Dystymie se, zjednodu enû fieãeno, projevuje jako chronická mírná deprese. S tûmito nemocn mi se nejãastûji setkávají lékafii prvního kontaktu. PostiÏení trpí mírn mi depresemi, poklesem energie, aktivity, pocity neschopnosti vyrovnat se s bûïnou zodpovûdností v kaïdodenním Ïivotû, jsou to pesimisté. Depresivní nálady nesplàují kritéria pro depresivní poruchu. Poãet kontrolovan ch studií je limitován, av ak existuje obecn konsenzus, Ïe aktivní farmakologická léãba je úãinnûj í neï placebo v krátkodob ch studiích. Jednotlivé skupiny AD a jednotlivá AD se v úãinnosti neli í, dávkování a neïádoucí úãinky jsou stejné jako u depresivní poruchy. âasto pouïívan v této indikaci je sertralin, zfiejmû vzhledem k tomu, Ïe s ním bylo realizováno nejvíce kontrolovan ch studií [8]. V âr byl v poslední dobû registrován v indikaci dystymie amisulprid v dávce 50 mg (odpovídá obsah úãinné látky v jedné tabletû), tento pfiípravek byl 432 Volba antidepresiva

uvolnûn v uvedené indikaci i pro preskripci neurologûm. Symptomatologie Antidepresiva úãinkující preferenãnû na noradrenergní, respektive dopaminergní systém pûsobí více aktivaãnû. Z TCA se to t ká zejména sekundárních aminû (nortriptylin, desipramin), dále NRI a DNRI (reboxetin, bupropion). Ze SSRI pûsobí nejvíce aktivaãnû fluoxetin. K více stimulujícím patfií také zdualistick ch AD venlafaxin a milnacipran. Více sedativnû a anxiolyticky pûsobí kromû nûkter ch zástupcû TCA (amitriptylin) ze skupiny SSRI fluvoxamin, dále trazodon a mirtazapin. I kdyï není prokázáno, Ïe by iniciální symptomatologick profil predikoval úãinek léãby, jsou dominující pfiíznaky celkem logick m vodítkem. V této souvislosti je problematickou oblastí reziduální symptomatologie. Únava, úzkost, sexuální dysfunkce a spánkové poruchy jsou pfiíznaky ãasto pfietrvávající po léãbû deprese. I pfii dosaïení plné remise je pouze kolem 20 % léãen ch zcela bez pfiíznakû. Vzniká otázka, zda tyto reziduální pfiíznaky mohou b t úãinnû léãeny. Jednou zmoïností je cílená léãba pfietrvávajícího symptomu. Únavû byla donedávna vûnována malá pozornost. S dostupností nov ch stimulancií (modafinil), která mají fiadu v hod oproti klasick m, se stává otázka pfiechodného podávání stimulancií opût aktuální. Vztah sexuální dysfunkce a deprese je komplexní. Bylo zji tûno, Ïe úãinná léãba erektilní dysfunkce vedla ke zlep- ení deprese a kvality Ïivota bez aplikace AD. Úzkost lze pozitivnû ovlivnit nefarmakologick mi pfiístupy, napfiíklad kognitivnû-behaviorální psychoterapií. Pfietrvávající porucha spánku je obyãejnû zvládána adjuvantní léãbou hypnotiky s preferencí hypnotika III. generace (zolpidem, zopiclon). ZÛstává v ak fiada nevyfie en ch otázek. NeprokáÏe zv ení dávky AD nebo zmûna AD lep í sluïbu neï symptomatologick pfiístup? Vede symptomatologick pfiístup k lep í dlouhodobé prognóze? Pfii symptomatologickém pfiístupu se obyãejnû pfiídatná terapie po odeznûní pfiíznaku vysazuje [25]. Psychiatrická komorbidita Psychiatrická komorbidita je podle rûzn ch epidemiologick ch studií velmi ãastá, v na ich podmínkách v ak ãasto nediagnostikovaná. Pokud je pfiítomna dal í psychická porucha, volí se AD, které je úãinné u obou poruch, napfiíklad pfii pfiítomnosti obsedantnû-kompulzivní poruchy a posttraumatické stresové poruchy je preferováno serotoninergní AD, u schizofrenní poruchy atypická antipsychotika. Porucha osobnosti Byla zji tûna relativnû vysoká komorbidita poruch osobnosti (diagnostická osa II) u chronické deprese. Pfiítomnost poruch osobnosti b vá ne zcela konzistentnû spojována s hor í reakcí na akutní léãbu, s pomalej í odpovûdí. Studie byly provedeny u malého poãtu subjektû a jsou zpochybàovány z hlediska metodiky a dostateãné statistické síly. V nedávno provedené velké studii s více neï esti sty nemocn mi s chronickou depresivní poruchou bylo zji tûno, Ïe pfiítomnost poruch osobnosti nesniïovala úãinek dvanáctit denní akutní léãby a s odpovûdí na léãbu spojené kvality Ïivota [34]. Somatická komorbidita Deprese je nejãastûj ím psychiatrick m problémem komplikujícím léãbu a prognózu nemocn ch se somatick mi chorobami. Jednomûsíãní prevalence deprese u somaticky nemocn ch je udávána u chronicky nemocn ch 9,4 %, hospitalizovan ch 33 %, hospitalizovan ch onkologick ch pacientû 42 %, u pacientû s cévní mozkovou pfiíhodou 47 %, s infarktem myokardu 45 %, kongestivní chorobou srdeãní 33 %, Parkinsonovou chorobou 39 %. Zatím chybí jasná definice, prevalence kolísá podle toho, zda se zvolí exkluzivní, nebo inkluzivní pfiístup, chybí specifické metody stanovení validizované u somaticky nemocn ch. Roli nepochybnû hraje selekãní bias a heterogenita sociodemografick ch faktorû a chybûní vhodn ch kontrol. Pokud by somatick lékafi mûl podezfiení na pfiítomnost deprese u svého nemocného, mohl by jako první krok administrovat dotazník (doporuãován je BeckÛv dotazník). Pokud by tato metoda podezfiení potvrdila, bylo by Ïádoucí jako druh krok klinické interview s odborníkem [32]. ZávaÏná somatická choroba je silnûj ím rizikov m faktorem pro suicidium u muïû neï u Ïen. Nádorové onemocnûní V skyt deprese u nemocn ch s nádorov m onemocnûním je vy í neï u somaticky zdravé populace. Dlouhodobé sledování v ak není a podobnû jako u srdeãní choroby nejsou k dispozici data, která by ukazovala na specifick vztah. Nejvût í prevalence je udávána u nádorû orofaryngeální oblasti a pankreatu. Souvisí se stadiem onemocnûní, úrovní pacientovy neschopnosti, stupnûm bolesti, kterou zaïívá, a anamnézou afektivní poruchy nebo alkoholismu. V patofyziologii poruch nálady hrají roli cytokiny. Na základû srovnání zdrav ch depresivních nemocn ch a depresivních nemocn ch s rakovinou bylo zji tûno, Ïe vy í koncentrace interleukinu-6 byla spojena s depresí u nemocn ch s nádorov m onemocnûním. Interleukin-6 mûïe pfiispívat k sickness" syndromu, kter má symptomatologii pfiekr vající se s depresí. Nejvíce studován zaspektu psychiatricko-psychologického byl karcinom prsu. Lékafi by si mûl uvûdomit, Ïe v znamn m aspektem neléãené deprese je hor í spolupráce a niï í aktivita v pfiijímání zdravotní péãe. Retrospektivnû bylo zji tûno, Ïe v souboru Ïen s karcinomem prsu a s depresí pouze polovina akceptovala a absolvovala navrhovanou adjuvantní chemoterapii po chirurgickém zákroku ve srovnání s více neï 90 % ve skupinû bez deprese [7]. Psychologická podpora a léãba deprese mohou b t podstatné pro akceptování léãby a lep í prognózu. V úvahu bereme u tûchto nemocn ch i analgetick úãinek AD. U TCA byl nejvíce studován a je v znamn, SSRI jsou bezpeãné, s nov mi AD zatím studie chybí. Kardiovaskulární onemocnûní U nemocn ch s kardiovaskulární chorobou je relativnû konzistentnû udávána vysoká prevalence deprese (asi 20 %). Také je známo, Ïe depresivní nemocní mají zv enou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Klinická deprese je nezávisl m rizikov m faktorem v patofyziologii kardiovaskulárních chorob (nikoliv pouze psychologická reakce). Nemocní po infarktu myokardu s depresí mají prvních est mûsícû 5x vy í mortalitu [28]. Psychosociální faktory spojené s depresí, osobnostní rysy (typ A) a nepfiíznivé Ïivotní události mohou zvy ovat vulnerabilitu k srdeãní chorobû pfies specifické neuroendokrinní a imunologické mechanismy, a naopak. Roli hraje nepochybnû i autonomní dysfunkce, vliv serotoninu na krevní sráïlivost a behaviorální mechanismy (non-compliance). Je znám vztah mezi depresí pozdního vûku, cerebrovaskulárním onemocnûním a demencí. Objektivním nálezem zde je vy í v skyt hyperintenzit bílé hmoty mozkové, zji Èovan pomocí magnetické rezonance periventrikulárnû, ale zejména subkortikálnû. Ukazuje se, Ïe podobnû jako u kardiovaskulárního onemocnûní mohou SSRI hrát podstatnou roli nejen v ovlivnûní deprese po cévní mozkové pfiíhodû, ale také v ovlivnûní prognózy tohoto onemocnûní. Pfii depresi u nemocí kardiovaskulárního aparátu se dává pfiednost SSRI vzhledem ke kardiotoxicitû TCA. Otevfiené studie s fluoxetinem a sertralinem a dvojitû slepá studie srovnávající paroxetin a nortriptylin ukázaly, Ïe SSRI jsou bezpeãné i z hlediska kardiovaskulárního. V sledky dvojitû slepé studie srovnávající sertralin a placebo [30] prokázaly, Ïe sertralin je nejen úspû n v léãbû deprese po infarktu myokardu, ale vede i ke zlep ení kardiálních parametrû. Diabetes mellitus Volba antidepresiva 433

U diabetu mûïe vést podávání TCA k hyperglykémii, SSRI mohou sniïovat glykémii (aï 30% sníïení bazální glykémie) a pûsobit anorekticky, proto jsou také pfiednostnû uïívány [19]. Bolest Fyzická bolest zvlá tû komplikuje diagnózu deprese. Mnoho nemocn ch sni- Ïuje dûleïitost psychosociálních symptomû a zdûrazàuje bolest jako primární pfiíãinu nebo jedinou stíïnost. Psychickou poruchu povaïují za stigma nebo pfiedpokládají, Ïe depresivní pfiíznaky souvisí s osobní situací, a proto nehledají léãbu. Je vysoká korelace mezi poãtem fyzick ch pfiíznakû a pfiítomností deprese. Více neï dvû tfietiny depresivních si stûïují na bolest. Fyzické pfiíznaky jsou ãastûj í u Ïen, star í populace, dûtí, kulturnû odli n ch populací, somaticky nemocn ch a vûzàû. Serotonin a noradrenalin mohou b t neurochemick m pojítkem mezi depresí a somatick mi pfiíznaky. Proto AD s dualistick m mechanismem úãinku by mohla b t úspû nou léãbou u nemocn ch s fyzick mi pfiíznaky deprese [13]. Genetick polymorfismus Po zmapování lidského genomu bude zfiejmû mít vyuïití v klinické praxi farmakogenetika. Lékafii fiadu let ví, Ïe v nûkter ch rodinách se vyskytují ãastûji nûkteré poruchy vãetnû psychick ch a Ïe reaktivita postiïen ch jedincû, ktefií jsou v pfiíbuzenském vztahu, na léãbu b vá podobná. Dnes je jiï známo, Ïe genetick polymorfismus vykazuje oblasti promotéru genu pro serotoninov transportér, coï souvisí s reaktivitou na SSRI [31]. Dal í oblastí, kde jiï v praxi vyuïíváme znalosti zgenetiky, je genetick polymorfismus jaterního enzymatického systému P-450, kter souvisí s metabolick m stavem jedince. Antidepresiva, jako vût- ina dal ích léãiv, jsou jeho substráty, a nûkterá znich (SSRI) mohou nûkteré izoenzymy také inhibovat. Nejãastûji je v této souvislosti studován P-450 2D6, jak jiï bylo uvedeno. Farmakoterapeutické moïnosti pfii neúspûchu antidepresivní léãby prvního v bûru V e jiï uvedené se t kalo antidepresiva první volby. Pokud neuspûjeme pfii dodrïení v ech pravidel (dostateãná doba, dostateãná dávka), nabízí se tfii dal í moïnosti: zmûna antidepresiva, augmentace pfiidání druhého antidepresiva (kombinace). Zmûna antidepresiva zahrnuje zmûnu AD v rámci jedné skupiny, v souãasné dobû nejãastûji zjednoho SSRI na druhé, a zmûnu mezi skupinami. Studie prokazující, Ïe pacienti, ktefií neprosperovali na jednom SSRI, prosperovali na druhém, jsou pfieváïnû malé a otevfiené nebo jsou v nich zahrnuti pacienti, ktefií nesná eli jeden SSRI, a nebyli tak schopni absolvovat adekvátní léãebnou kúru. Dal í moïností je zmûna mezi skupinami, nejãastûji ze SSRI na dualistická AD nebo na TCA a IMAO. Je nutné konstatovat, Ïe TCA a IMAO jsou dnes pouïívány ménû ãasto, i kdyï je urãitá podpora pro jejich pouïití v nepfiítomnosti odpovûdi na nové látky [23]. Pokud se t ká augmentace, v kontrolovan ch studiích byla prokázána úãinnost pfiidání thyreoidálních hormonû k TCA nebo lithia k TCA, SSRI nebo venlafaxinu, v USA je ãasto pfiidáván buspiron. Kombinace jsou relativnû velmi ãasté. Zatímco pfii kombinacích noradrenergních a serotoninergních AD se mûïeme ptát, zda jsou z hlediska prolomení farmakorezistence nutná, kdyï máme k dispozici dualistická AD, kombinace SSRI a mianserinu nebo mirtazapinu je z teoretického hlediska opodstatnûná. Kombinujeme dva rozdílné mechanismy zpûtné vychytávání monoaminû a modulaci receptorû. Tuto pfiedstavu posilují malé otevfiené studie, kazuistiky a dvojitû slepé studie [5]. Správná volba AD pro individuálního pacienta je jeden krok. Zákonitû pak musí následovat léãba, která je provádûna lege artis, na základû v ech dostupn ch medicínsk ch znalostí. Znamená to léãit v adekvátní dávce, dostateãnû dlouho, do dosaïení plné remise peãlivû monitorovat úãinnost a sná enlivost zvoleného AD. Nezbytnou souãástí je edukace nemocného a respektování jeho názorû a pocitû, protoïe pouze tak lze zajistit dostaãující compliance. V budoucnosti se zcela urãitû doãkáme objektivních kritérií pro volbu AD. VÏdy v ak bychom mûli k nemocnému pfiistupovat komplexnû, protoïe depresivní porucha (tak jako fiada jin ch) vzniká vzájemnou interakcí biologick ch, genetick ch a psychosociálních faktorû. Literatura [1] Altshuler LL, Frye MA, Gitlin MJ. Acceleration and augmentation strategies for treating bipolar depression. Biol Psychiatry 2003;53: 691 700. [2] Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000;58:19 36. [3] Angst J. Sexual problems in healthy and depressed persons. Int Clin Psychopharmacol 13, 1998;13(Suppl. 6):1 4. [4] Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, et al. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone. J Clin Psychopharmacol 2001;21:516 521. [5] âe ková E, Ka párek T. Polyfarmakoterapie u depresivní poruchy. âes Slov Psychiat 2002;98:128 134. [6] Clerc GE, Ruimy P, Verdeau PJ. A doubleblind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalised for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994;9:138 43. [7] Colleoni M, Mandala M, Peruzzotti G, et al. Depression and degree of acceptance of adjuvant cytotoxic drugs. Lancet 2000;356: 1326 7. [8] DeLima MS, Hotoph M, Wessely S. The efficacy of drug treatment for dysthymia: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 1999;29:1273 89. [9] DeVane CL, Pollock BG. Pharmacokinetic considerations of antidepressant use in the elderly. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl. 20): 38 44. [10] Drtílková I. Antidepresiva v dûtské psychiatrii. âes Slov Psychiat 1999;95(Suppl. 1): 3 36. [11] Fava M, Rosenbaum JG, Hoog SL, et al. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: tolerability and efficacy in anxious depression. J Affect Disord 2000;59:119 26. [12] Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002;63:225 31. [13] Greden JF. Physical symptoms of depression. Unmet needs. J Clin Psychiatry 2003; 64(Suppl. 7):5 11. [14] Heretík A, Heretík A jr., Novotn V, PeãeÀák J, Ritomsk A (Eds.) EPID Epidemiológia depresie na Slovensku. Psychoprof Nové Zámky 2003; 200 s. [15] Hughes CW, Emslie GJ, Crismon ML, et al. The Texas Children s Medication Algorithm Project: Report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Childhood Major Depressive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38:1442 1454. [16] Keck PE, Nelson EB, McElroy SL. Advances in the pharmacologic treatment of bipolar depression. Biol Psychiatry 2003;53:671 679. [17] Kent JM. SNaRIs, NaSSA, and NaRIs: new agents for the treatment of depression. Lancet 2000;355:911 918. [18] Kofiínková V, Kolibá E, Novotn V, Hunáková D. Lieãba a profylaxia depresie vo vy om veku na e skúsenosti. âes Slov Psychiat 1997;93:12 18. [19] Krishnan KRR. Comorbidity and depression treatment. Biol Psychiatry 2003;53:701 706. [20] Lam RW, Levitt AJ. Canadian consensus guidelines for the treatment of seasonal affective disorders. Vancouver (BC) Clinical & Academic Publishing 1999. [21] Lepine JP, Gastpar M, Mendlewicz J, et al. Depression in the community: the first pan- European study DEPRES (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 1997;12:19 29. [22] Lin EHB, Van Korff M, Katon W, et al. The role of primary care physician of patients adherence to antidepressant therapy. Med Care 1995;33:67 74. [23] Marangell LB. Switching antidepressants for treatment-resistant major depression. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl. 18):12 17. [24] Massana J, Moller HJ, Burrows GD, Montenegro RM. Reboxetine: a double-blind comparison with fluoxetine in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:73 80. [25] Menza M, Marin H, Sokol Opper R. Residual symptoms and depression. Can treatment be symptom-specific? J Clin Psychiatry 2003;64: 516 525. 434 Volba antidepresiva