Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku

Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku MUDr. Radomír Taláb, CSc. 20.10.2012 39. Šerclovy dny 1

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS=MS)! chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS)! mladí dospělí mezi 20.- 40. rokem života, ženy (2-2.5x), 85% R/R! přednostně bílá rasa, prevalence narůstá se vzdáleností od rovníku ČR: 100-170/100 000! patogeneze onemocnění - na periferii aktivované autoagresívní lymfocyty proti antigenům CNS, převážně myelinu přes porušenou HEB do CNS! tvorba perivaskulárních infiltrátů, kde rozpad myelinu a ztráta axonů důsledkem neurodeficit - invalidita! míra axonální ztráty podmíněná geneticky HLA - DR2, sub-typ HLA-DRB1*1501 (alela HLA-DR1501 - specificky spojená s časnou fází ataky RS)! zánět za neporušenou HEB na okrajích zánětlivých ložisek a meningách, kde shluky B lymfocytů tvorba protilátek, vznik klonů plazmatických bb. 2

Zánětlivá a degenerativní aktivita nejenom v lézích na MR. Zánětem prostoupena normálně vypadající bílá a šedá hmota mozku průkaz MR spektroskopie, histopatologický. Léčbou ovlivnitelná zánětlivá fáze terapeutické okno prvních 5-7 let. 3

Proč RS v dětském věku! v průběhu 15 let péče o RS u dospělých (D)! zvyšující se počty dg. dětí! otázka přístupu k dg. a léčbě u dětí (všeobecně jako u D)! jaká jsou specifika RS u dětí a zda mají prediktivní význam pro prognózu! historie: 1896 (Eichhorst) -1922 (Wechsler) -1965 (Schumacher)! klasifikace 1993 (Hanefeld & Bauer): EIMS (<5) DIMS (5-10) JMS (10-16)! klasifikace 2006 (Menkes et.al.) IMS (<10-12) JMS (10-12<18)! specifika demografická, geografická, životní prostředí shodná s D! důvody rozdílností rasových, etnických, rodových seskupení nejsou objasněná! rozdíly v patogenezi expozice viry, stav vitaminu D, kouření 4

RS u dětí! odhad děti s RS: 2.6-5.7% ze všech RS (2.5 mil.) prezentovaný soubor 41/1800 = 2.2%! prevalence! EIMS 0.4 až 1.4/100 000! JMS 1.35 až 2.5/100 000! 1.5-2x častěji děvčátka po 6. roce 5

RS u dětí! rizikové faktory u dětí expozice: skupiny virů (EBV, HSV-6, paramyxo-, endogenní retro- HERV-W, jejichž extracelulární částice - HSRV jsou spojovány s RS)! časná virová infekce EBV! titru protilátek proti antigenům EBV, nukleární antigen EBNA1 zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T bb zkřížená reakce s myelinovými antigeny vyvolá autoimunitní reakci a šíření na další myelinové epitopy CNS v čase! latentní EBV EBV útočiště shluky B-bb. na meningách exprimují markery latentní EBV infekce reaktivace v plazmatických bb. akutních lézích - plakách vakcinace! hepatitis B & tetanus postvakcinační riziko první ataky nebo relapsu nebylo potvrzeno možnost nárůstu s věkem (francouzská populace) kouření (prostředí)- u dětí s RS 2x vyšší pasivní kuřáctví stav vitaminu D! u 61% nemocných RS! + inf. mononukleóza u 72% nemocných RS v zemích, kde expozice UV záření Skandinávie, Skotsko, Velká Británie 6

Klinická specifika u dětí s RS Infantilní MS (EIMS,DIMS)! 81% - hemiparézy s pyramidovou symptomatickou! 35% - mentální porucha, cefalea, vestibulocerebellární syndrom! 23% - optická neuritida (jednostranná nebo oboustranná)! 22% - epileptické křeče! 43% - multifokální Juvenilní MS(JMS)! 64% - senzitivní nebo senzitivněmotorický hemisyndrom bez akutní difúzní encefalopatie! 16% - optická neuritida (jednostranná)! 6% - epileptické křeče! 36% - monofokální Souhrnně dětské formy RS CIS: pyramidové, senzitivní symptomy, ev. myelopatie únava, spasticita, emoční labilita, problémy ve škole 7

Klinicky izolovaný syndrom(cis)! multifokální & monofokální první demyelinizační příhoda! když zobrazené 2 asymptomatické MR léze = v 90% RS (ne každá demyel. příhoda vyvine RS)! dif. dg. CIS vs. ADEM/MDEM KIDMUS (47%)! monofokální! 29% ADEM-like nová ataka = definitivní dg. RS (CD MS)! 18% CIS nová ataka = definitivní dg. RS nejčastěji ON 80% spontánní regrese transverzální myelitida méně konverze do CD MS! konverze do CD MS do 18 let = agresivita CIS! nutná léčba CIS = zasáhnout proti zánětu v začátku choroby = omezení destrukce tkáně 8

Konverze CIS do CD MS 1997-2008 (MSC FN HK) Σ = 55 Věk < 18 = 22 Věk > 18 = 33 F/M 20/2 20/13 M-CIS 14,4 30,7 Konverze do CD MS 12 měsíců 36,4% 9,9% 24 měsíců 22,7% 9,9% 36 měsíců 18,1% 9,9% Konverze Σ 77,2% 29,7% - argument pro léčbu CIS v dětském věku - I. linie DMD (disease modifying drug) i když off-label - léčba před érou DMD toxická, více NÚ, nedostatečně účinná 9

Diagnostika RS u dětí (MR,CSF,VEP)! MR (mozek,mícha) IMS (<10-12 let) tumor-like splývání lézí 80%) 1. dif. dg. ADEM (Callen: MS-ADEM MR kriteria - 95% specificita) JMS dg. kriteria jako u D (DIS+DIT)! DIS -MR léze 2 ze 4! DIT Gd-enhancement nebo nové ložisko! CSF 2 a více oligoklonální pásy (OCB) 95-97% (d=d)! VEP (d=d) specificita < 80%! Diagnostika rozšířená o vylouč. ostatních zánětl. onemocnění EBV,HSV,CMV protilátky IgG, IgM sérum (nově JCV, VZV) protilátky proti EBV antigenům (EBNA1 = DNA vazebný protein podíl na replikaci cirkulární virové DNA) borrelie sérum & CSF PCR DNA a ELISA - protilátky IgG a IgM 10

Dif. dg. RS u dětí Varianty RS! NMO! choroba Baló! Schilderova choroba! Marburgova varianta RS Jiná etiologie! akutní infekce CNS (encefalitis, PML, neuroborreliosis, SSPE etc.)! postinfekční stavy (ADEM etc.)! vaskulitis! post-trombotické stavy! hereditární metabol. onem.! akutní a subakutní nebo chronické míšní poruchy! intrakraniální nádory! ostatní 11

Soubor dětí s RS(1997-2011) Děti dg. RS Počet(%) Věk(Ø)- Věk (m) (25;75%) IMS(<12) 6(14,6) 10(6-12) 10.5 8,3; 12 JMS(>12) 35(85,4) Celkem 41 15,6 (13-17,5) 14,8 (6-17,5) 16 15; 17 16 13; 16,7 Děti dg. RS Počet (%) Věk(Ø)- Věk (m) (25;75%) Chlapci 10 (24,4) Dívky 31 (75,6) Celkem 41 15,5 (9-17,5) 14,6 (6-17,5) 14,8 (6-17,5) 17 14,5; 17 15 13; 16 16 13; 16,7 12

Cíl - ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí! základní algoritmus je shodný u d & D! McDonald kriteria 2001 2005 2010! specifika dg. RS u dětí: rizikové faktory u dětí (infekce,vakcinace etc.) specifická diferenciální diagnostika hospitalizace vždy čas pro dg. & akutní léčbu prognóza CIS = 1. demyelinizační ataka léčba I. linie shodně jako u D (základem průkaz účinnosti, bezpečnosti, tolerance u dospělých RS proti toxicitě, NÚ a nízké účinnosti léčby před DMD) 13

Cíl 1 - ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí! rizikové faktory & CIS Faktor < 12 let > 12 let Celkem 1 infekce 3(50%) 18(51,4%) 21(51,2%) 2 stres 0 6(17,1%) 6(14,6%) 3 fyz. zátěž 0 1(2,9%) 1(2,4%) 4 ostatní 3(50%) 10(28,6%) 13(31,7%) celkem 6 35 41 - infekce u dětí (51,2%) rizikový faktor vzniku CIS - ostatní vakcinace nejsou přímé důkazy koincidence s CIS nebo relapsem (hepatitis B, tetanus a chřipka) 14

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí! stupeň neurodeficitu v čase - EDSS (ve vztahu k IMS a JMS a k pohlaví) Děti dg. RS EDSS (CIS) (M) EDSS 25%; 75% EDSS Trvání RS (M) Trvání 25%; 75% IMS (6) 2,0 1,4;2,1 1,0-2,5 92,5 55,5-13 2,5 Trvání EDSS 11 (M) EDSS 11 25,75 % EDSS 11 42-134 1,75 1,4;2,7 1,0-3,5 JMS (35) 2,0 2,0;2,5 1,0-3,5 95 51-126 17-237 1,5 1,5;2,0 1,0-6,5 M (10) 2,0 1,5;2,1 1,0-2,5 93,5 40,7; 135,7 31-169 1,5 1,5;2,0 1,0-6,5 F (31) 2,0 2,0;2,5 1,0-3,5 95 54-126 17-237 1,5 1,5;2,5 1,0-6,5 Σ (41) 2,0 2,0;2,5 1,0-3,5 95 51,2-12 7 17-237 1,5 1,5;2,0 1,0-6,5 15

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí Korelace stupně disability - EDSS CIS a 2. ataky; Spearmanův cc r=0.579 je statisticky významný (p<0.001) 16

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí Korelace stupně disability: EDSS (CIS) a EDSS (poslední ataka) Spearmanův cc r=0.058 není statisticky významný (p=0.722) 17

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí prediktory aktivity RS! děti s CIS čas 2.ataka! monofokální vs multifokální léze mozku a míchy! léze CC a solitární jasné léze - vstupní MR prediktory 2. ataky Sub-soubor děti Počet Interval (M) 25%;75% Min-max( ) Σ s 2. atakou 35 10 4;19 2-40 IMS 4 13,5 2,25;32,25 2-40 JMS 31 10 5;19 2-40 M 9 19 6;35,5 3-40 F 26 9,5 3,75;13 2-35 Monofokální 11 12 9;19 4-34 Multifokální 24 8 3;20,5 2-40 Léčba ano 22 10 4;23,75 2-40 18 Léčba ne 13 9 4;17 2-35

Cíl 1 - ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí! MR mozku & míchy vstupní: DIS & DIT Děti dg. RS počet MR kriteria MR aktivita MR spinální IMS 6 6 0 0 JMS 35 32 2 1 Σ 41 38 2 1! MR mozku & míchy kontrolní: DIS & DIT Děti dg. RS počet MR progrese & aktivita MR regrese MR stacionární IMS 6 2(33,4%) 1 3(50,0%) JMS 35 14(44,4%) 1 14(51,9%) Σ 41 16(42,5%) 2(6,1%) 17(51,5%) 19

Léčba RS u dětí akutní (CIS & relaps) I. Linie - DMD II. Linie symptomatická nemedikamentózní 20

Cíl 2 - ověřit, zda léčba 1. a 2. linie RS standardně aplikovaná u dospělých s dg. RS a u dětí s RS off-label má shodné výsledky! indikace léčby 1. linie léčby u dospělých (D) CD MS do 2 let CIS od r. 2008! indikace shodná u dětí s RS Soubor(d) CD MS GA IFN-β- 1a IFN-β- 1b 0 Switch 41 35 22 11 1 1 7 21

Cíl 2 - ověřit, zda léčba 1. a 2. linie RS standardně aplikovaná u dospělých s dg. RS a u dětí s RS off-label má shodné výsledky! switch do 2. linie = eskalace natalizumab (NTB) FDA pouze pro D mitoxantron (MiTX)! indikace nedostatečná účinnost DMD (klinika + MR) agresivita RS (klinika + MR)! 7 dětí (5F, 2M), 5 děti <18 let, 2 děti >18 let! 5 dětí <18 let: 3 (F) DMD NTB 2 (M) NTB 22

Cíl 3 prověřit toleranci a výskyt známých případně nových nežádoucích účinků léčby I. a II. linie u RS v dětském věku (Ghezzi A. Therapeutic Strategies in Childhood Multiple Sclerosis 2010) Nežádoucí účinky Děti s RS Dospělí s RS Flu-like syndrom 8-71% 47% Reakce v místě inj. 7-75% 61% Bolesti hlavy 8-28% 50% Bolesti ve svalech 5-17% 25% Únava 3-6% 18% Nauzea 3-10% 32% Elevace jaterních enz. 6-33% 0% Dysfunkce št.žl. 8% 0%! léčba DMD (GA, IFN-β) velmi dobře tolerována! IFN-β 1x flu-like, 2x lokální erytém; GA 1x nekonst. lokální reakce! 0 dětí souboru switch z důvodu intolerance! 7 dětí switch pro neúčinnost DMD + agresivitu RS = eskalace léčby (NTB) monitoring (12 m): anti - JCV neg., MR; NÚ nepozorovány 23

Cíl 4 - závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi! podezření na 1. demyelinizační ataku u dětí je indikací: k hospitalizaci na dětském neurologickém odd. urychlené standardní diagnostice (MR mozku ev. míchy, CSF,VEP, rozšířená o vyloučení ostatních zánětl. onemocnění: EBV,CMV,HSV + JCV,VZV v séru a borrelie v séru a CSF)! potvrzení 1. demyelinizační ataky akutní léčba methylprednisolonem i.v. (30mg/kg/den max. 1000mg/d), 3-5dnů sestupná dávka & stop! 24

Cíl 4 - závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi! přednostně dětská lůžková neurologická odd., kde jsou MS centra tým specialistů -odhad 6 v ČR (garance včasné dg. a léčby) volba I. linie léčby DMD když maligní forma RS natalizumab spolupráce s rodinou, ev. školou! zařazení dětí s RS do registru RS v ČR - přehled o epidemiologické situaci v ČR! doplnění Standardu diagnostiky a léčby RS a NMO, který otázky RS v dětském věku neřeší 25

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí! VEP: latence P100, amplituda! interokulární diference nebyla abnormita vyjma ON - tab.: Děti dg. RS Počet P100(Ø) ms P100(m)ms AMP(Ø)uV AMP(m)uV IMS 5 0,3-1,8-0,252-0,6 JMS 30 15,88 3,15-0,181 0,195 Σ 35 13,66 2,5-0,19 0,1! Hypotéza zráni CNS s věkem zkracování latencí P100- mezi skupinami IMS vs JMS nebyla statisticky v. diference 26

Dětské neurologické oddělení NK FNHK Děkuji za pozornost! 27