Retreatment cílenou anti-her2 terapií trastuzumabem

Retreatment cílenou anti-her2 terapií trastuzumabem MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., KOC FN, Plzeň Úvod Podle projektu GLOBOCAN byl v roce 2008 karcinom prsu u žen nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný nádor na tuto malignitu přes dostupné terapeutické možnosti zemřelo 458 400 nemocných. V léčbě solidních nádorů jsou na rozdíl od hematoonkologie výsledky dosahované samotnou cílenou léčbou nebo jejím přidáním do standardních postupů často hraniční nebo výrazně omezené a přínos s ní spojený nebývá výrazný, byť lze alespoň redukovat standardní režim chemoterapie a díky přijatelnějšímu profilu toxicity dosáhnout alespoň lepší kvality života, což může být zejména u pokročilého nebo metastatického onemocnění podstatné. Jednou ze světlých výjimek, které máme k dispozici, je anti-her2 léčba trastuzumabem. Exprese ale jak se v poslední době zdá, tak i mutace receptoru HER2, jednoho z rodiny HER (human epidermal growth factor receptor), který hraje zásadní úlohu ve vzniku a prognóze karcinomu prsu, představuje nejen známku horší prognózy onemocnění, ale díky možnosti využití látek na tento receptor cílených plní rovněž úlohu faktoru prediktivního. Zařazení této léčby totiž vedlo ke změně původně špatných vyhlídek pacientek s takto charakterizovanými nádory, jejichž šance jsou nyní srovnatelné s ostatní populací, a díky zařazení anti-her2 léčby do adjuvance je možné kompletní vyléčení těchto rizikových pacientek. V jakémkoliv zařazení je standardem léčby nemocných s časným i metastatickým karcinomem prsu s imunohistochemicky potvrzenou nadměrnou expresí receptoru HER2 (3+) nebo při průkazu zvýšené amplifikace jeho genu vyšetřením in situ hybridizací (ISH s pozitivitou FISH, CISH nebo SISH) trastuzumab v kombinaci především s chemoterapií. Pokud ovšem dojde k progresi onemocnění nebo relapsu po jeho předchozím podávání v adjuvanci, existuje řada možností dalšího postupu: logicky lze změnit režim samostatně podávané cytostatické léčby, změnit souběžně podávané cílené léčivo (trastuzumab za lapatinib duální inhibitor tyrosinkinázy receptorů HER1 a HER2 s malou molekulou, v blízké budoucnosti za T-DM1 konjugát protilátky [trastuzumabu] s cytostaticky působícím emtansinem či překonat možnou rezistenci přidáním pertuzumabu na jiný epitop HER2 cílené monoklonální protilátky) nebo provést záměnu obou modalit. U pacientek předléčených trastuzumabem s progresí onemocnění probíhají již rovněž studie s kombinací trastuzumabu a inhibitoru mtor everolimu s paclitaxelem nebo vinorelbinem. Jednou ze základních možností však zůstává ponechání trastuzumabu, resp. návrat k trastuzumabu, tedy retreatment tímto léčivem, přestože v minulosti nebyla tato strategie běžně doporučována. Důvodů bylo několik především obava z nedostatečné léčebné odpovědi a riziko reziduální nebo kumulativní toxicity. Poznatků ohledně účinnosti trastuzumabu po jeho předchozím podávání u metastatického karcinomu prsu zatím není mnoho, ale již lze nalézt přinejmenším nepřímá porovnání mezi trastuzumabem a např. lapatinibem, svědčící ve prospěch pokračování cílené terapie v nezměněné podobě. Většinovou indikací je však aplikace trastuzumabu v léčbě adjuvantní, a rovněž zde je třeba zvažovat další postup u pacientek, u kterých dojde k relapsu. Terapie Této problematice byla již v minulosti věnována řada prací i větších studií, většinou však v jiném zařazení při progresi metastatického onemocnění. Do nejnovější z nich, mezinárodní studie II. fáze RHEA (Retreatment after HErceptin Adjuvant) bylo v období od 29. 9. 2005 do 10. 3. 2010 zařazeno 43 pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, které byly v adjuvanci léčeny trastuzumabem po dobu alespoň 10 měsíců a k relapsu onemocnění u nich došlo v odstupu nejméně 6 měsíců po aplikaci poslední dávky léčiva. Studie byla nerandomizovaná, prospektivní a otevřená a probíhala ve 21 centrech 10 zemí. Všem pacientkám schopným podstoupit další léčbu byl podáván opět trastuzumab týdně nebo v třítýdenním režimu v monoterapii (kohorta A), nebo v kombinaci s docetaxelem či paclitaxelem do progrese nálezu (kohorta B), nepřijatelné toxicity, odmítnutí léčby nebo úmrtí. Primárním sledovaným ukazatelem byl počet léčebných odpovědí (ORR zahrnující pacientky s dosaženou kompletní [CR] nebo částečnou odpovědí [PR]), cíli sekundárními přežití bez progrese (PFS), doba trvání odpovědi, klinický prospěch, celková doba přežití (OS) a bezpečnost, včetně zhodnocení kardiotoxicity. 1

Zařazovány byly nemocné starší 18 let s HER2-pozitivními tumory potvrzenými centrálně na základě IHC3+ nebo FISH+, v dobrém celkovém stavu (0 2 podle ECOG Eastern Cooperative Oncology Group), s předpokládaným přežitím více než 3 měsíce, alespoň jednou měřitelnou lézí a dobrou funkcí srdce (ejekční frakce levé srdeční komory [EFLK] 50 %). Dávkování trastuzumabu bylo zcela standardní, s délkou iniciální infuze 90 minut a v případě dobré snášenlivosti s jejím možným zkrácením na 30 minut. Obvyklé bylo i dávkování taxanů, podávaných v odstupu nejméně 30 minut po trastuzumabu. Hodnocení bylo prováděno podle kritérií RECIST každých 6 týdnů v prvních 6 měsících, po 12 týdnech do jednoho roku a dále podle obvyklé praxe a toxicita byla hodnocena podle NCCTG (North Central Cancer Treatment Group). Do analýzy, založené na obvyklých statistických metodách, byly zařazeny všechny pacientky, kterým byla podána alespoň jedna dávka trastuzumabu. Větev A s monoterapií trastuzumabem byla uzavřena předčasně vzhledem k mimořádně pomalému náboru nemocných (pouze tři pacientky dvě s dosažením PR a jedna s progresí jako nejlepší odpovědí), nebylo tudíž provedeno ani statistické vyhodnocení. Uvedených 43 žen bylo zařazeno do kohorty B, 41 z nich skutečně podstoupilo léčbu a jedna další neměla měřitelnou lézi. Z těchto nemocných bylo 92,7 % v adjuvanci léčeno antracyklinem, 26,8 % taxanem, 73,2 % jinou chemoterapií a 41,5 % léčbou endokrinní. Ozáření podstoupilo 73,2 % pacientek. Medián věku činil 54 let, medián EFLK 61,0 % a převažující celkový stav podle ECOG byl 0. Léčebné odpovědi bylo dosaženo v 61 % (1 kompletní a 24 parciálních), stabilizace onemocnění alespoň po dobu 6 měsíců v 17,1 % (7 pacientek). U tří nemocných nebyla léčebná odpověď zjištěna a u 6 (14,6 %) došlo k progresi onemocnění. Medián PFS činil 8,0 (1 49) měsíců a doba trvání odpovědi u pacientek s CR nebo PR rovněž 8,0 (1 48) měsíců. Medián celkového přežití dosáhl 25,0 (2 36) měsíců, přičemž nebyla zjištěna žádná souvislost mezi hodnocenými parametry a charakteristikami souboru ani vztah mezi účinností opakované léčby a délkou adjuvantní léčby trastuzumabem nebo odstupem od jeho podávání v adjuvanci, stavem hormonálních receptorů nebo předchozí léčbou. Bezpečnostní profil trastuzumabu byl obvyklý a žádné jiné projevy toxicity nebyly hlášeny. S přihlédnutím k současně podávané chemoterapii se nejčastěji (ve 32 %) vyskytovaly alopecie a průjem, méně častými byly neutropenie, únava, leukopenie a další. Kardiální obtíže byly vzácné a převážně mírného nebo středního stupně závažnosti. Zatímco u 14 pacientek ke zhoršení srdečních funkcí vůbec nedošlo, u 34 se snížila EFLK o < 10 bodů a u 7 o 10 bodů, z toho ve dvou případech pod 50 %, nikdy však neklesla pod 40 %. Došlo pouze k jednomu náhlému úmrtí z neznámé příčiny, které bylo uvedeno mezi závažnými vedlejšími účinky, avšak podle výzkumníků nemělo vztah k léčbě aplikované ve studii. Studie RHEA je první svého druhu zaměřená na léčbu založenou na stejném základě, která byla v adjuvanci. Uzavření větve s monoterapií trastuzumabem lze považovat za logické vyústění dosavadních poznatků o této léčbě v 1. linii metastatického onemocnění, kdy byla doložena výrazně vyšší účinnost v případě kombinace s cytostatikem, zatímco ve studiích s monoterapií trastuzumabem v této indikaci bylo dosaženo odpovědi pouze v 18 %, 24 %, resp. 27 %. Léčebná odpověď ve větvi B (61 %) byla podobná jako ve dvou studiích trastuzumabu s paclitaxelem (49 % a 59 %) a dvou s docetaxelem (61 % a 73 %) u žen dosud touto cílenou terapií neléčených. Diskuse Přes narůstající znalosti o významu úlohy, kterou HER2 a další receptory rodiny HER u karcinomu prsu hrají, panuje zde nadále řada nejasností. Jednou z nich je např. skutečnost, že podle nedávno publikovaných a prezentovaných výsledků (např. na ASCO 2013) je duální blokáda HER1/ /HER2 lapatinibem proti očekávání méně účinná a výsledky čisté cílené blokády HER2 trastuzumabem jsou lepší, a to dokonce i v případě retreatmentu při selhání této léčby v 1. linii u pokročilého onemocnění nebo v případě relapsu po jeho využití v adjuvanci. Zde může být vysvětlením neuvěřitelně složitá a komplexní struktura signálních drah, kdy zdaleka netušíme další souvislosti spojené s blokádou HER2. S jistotou však lze říci, že u HER2+ nádorů je prakticky trvalá blokáda tohoto cíle velmi účinná, ať bude založena na jakémkoliv postupu. Jednou z dříve běžně využívaných možností byla kompletní změna postupu chemoterapie i léčby cílené, nejčastěji v podobě kombinace capecitabinu a lapatinibu. Obdobně však je možno pokračovat v terapii trastuzumabem se změnou pouze cytostatické složky v kombinaci např. opět na capecitabin, vinorelbin apod. Pokud bychom vycházeli z nejnovějších poznatků, mohlo by být dalším řešením překonání možné rezistence vůči trastuzumabu přidání pertuzumabu. Tato kombinace se podle studie CLEOPATRA jeví jako dobře účinná a s velkou pravděpodobností si najde své místo v primární léčbě nebo v 1. linii, především ale v neoadjuvanci, kde již nyní byla schválena FDA. Větší počet dosažených kompletních remisí před plánovaným operačním výkonem bude pro lékaře, pacientky, ale i zdravotní pojišťovny významným počinem, jelikož již bylo potvrzeno, že dosažení pcr je spojeno s lepší prognózou onemocnění díky zlepšenému a prodlouženému přežití. Tyto nemocné se budou moci vrátit do plnohodnotného života a při nižší potřebě léčby 2

následné se bude bezpochyby jednat o účelně vynaložené prostředky. Podobný benefit lze očekávat i v případě onemocnění pokročilých nebo metastatických bez ohledu na to, zda další výzkum přinese jiné poznatky o roli blokády dimerizace HER2/HER3 u karcinomu prsu. Této kombinace je již v řadě zemí běžně využíváno, zejména díky skutečnosti, že vyšší účinnost není vykoupena kumulací nežádoucích účinků a léčba je velmi bezpečná a dobře snášená. Ještě perspektivněji se jeví také možnost léčby novým přípravkem T-DM1. Mechanismus jeho účinku je opět založen na kombinaci trastuzumabu vázaného na derivát emtansinu s vlastní cytostatickou aktivitou. Dosud provedené studie přinesly povzbudivé a velmi příznivé výsledky ve smyslu prodloužení přežití při dobré snášenlivosti a compliance pacientek. Velká diskuse je v posledních měsících v EMA i dalších regulačních úřadech věnována širším možnostem léčby díky zavedení biosimilars. Jejich rozšíření lze v některých oblastech medicíny již dnes pozorovat, skutečností však zůstává, že se jedná jen o léčiva podobná, jež ze své podstaty nemohou být nikdy identická, byť by teoreticky mohla být z hlediska účinnosti nebo toxicity dokonce lepší. V dnešní době již máme řadu negativních zkušeností s těmito náhradami např. růstových faktorů (ESP, G-CSF) nebo antibiotik, kde jejich neúčinnost byla až zarážející. Ve své praxi denně pozorujeme neodpovídající a neuvěřitelně variabilní toxicitu (často bohužel i sníženou účinnost) běžných generik, tedy látek jasné chemické a v těchto případech poměrně jednoduché struktury nikdo tedy neví, jak se může projevit i malá změna struktury terciární nebo kvarterní u mnohem složitějších protilátek. Osobně se tedy rozhodně přikláním k nutnosti řádného testování těchto léčiv na dostatečných souborech, bohužel by však bylo vhodné z hlediska rizika dlouhodobé toxicity vyčkat s jejich schválením řadu let, až budou k dispozici dlouhodobé údaje o jejich účinnosti a snášenlivosti. Při značných nákladech spojených s výrobou biosimilars tedy nelze očekávat výraznější úsporu než odhadovaných 25 30 % z ceny originálu, náklady však mohou být naopak dále navýšeny o potřebu řešení nežádoucích účinků. Výrazně jednodušším principem, jenž bude spojen se zlepšením pohledu nemocných na anti-her2 terapii, bude zavedení nových forem aplikace, které se bezpochyby stanou z mnoha důvodů léčebným standardem. Lze očekávat, že v nejbližších měsících bude u nemocných zahajována blokáda s. c. formou trastuzumabu, která bude rychlejší, jednodušší, nebude vyžadovat monitorování nežádoucích projevů ani návštěvy zdravotnického zařízení, a především díky aplikaci fixní dávky odpadne potřeba přepočítávání na tělesný povrch nebo hmotnost, které nejsou vždy považovány za optimální. Jelikož z provedených studií již víme, že účinnost oproti současnému podání i. v. zůstala nezměněna a údaje ohledně přežití a snášenlivosti rovněž, nic této změně nebrání. Navíc při stejné ceně a indikaci by po schválení EMA neměly nastat ani komplikace se stanovením maximální úhrady a uzavřením patřičných smluv mezi poskytovateli a plátci zdravotní péče. V případě návratu k léčbě v minulosti již ověřené z hlediska snášenlivosti a toxicity lze předpokládat, že při reintrodukci léčiva bude tento profil velmi podobný. V případě trastuzumabu totiž nedochází ke kumulaci nežádoucích účinků, včetně nejvíce obávané kardiotoxicity. V tomto případě by mělo naopak při reverzibilitě tohoto účinku dojít k jeho případné úpravě, neboť se jedná o jiné postižení, než je typické pro antracyklinový typ. Změna na jiné léčivo s odlišným profilem toxicity by naopak mohla být spojena s horší snášenlivostí a změnou vnímání pacientkou. O účinnosti principu retreatmentu a pokračující léčby se můžeme přesvědčit na řadě případů a u četných typů nádorového onemocnění. V terapii karcinomu prsu se lze po selhání dalších linií endokrinní léčby přinejmenším s omezeným účinkem vrátit k aplikaci tamoxifenu nebo AI, které byly obvykle součástí primárního přístupu, u karcinomu ovariálního se podle délky intervalu bez platiny (6 12 měsíců, resp. více než 12 měsíců od poslední aplikace) lze s úspěchem vrátit k jejímu podávání, současná terapie renálního karcinomu je rovněž založena na sekvenci či reintrodukci podobných léčiv (TKI-TKI-mTOR, resp. TKI- -mtor-tki) nebo v případě kolorektálního karcinomu je k dispozici koncept TML s trvalou blokádou angiogeneze bevacizumabem a pouze změnou konkomitantně podávané chemoterapie. Tento postup je ve všech případech spojen se zlepšením výsledků a prodloužením přežití. U řady onemocnění nejspíše existuje podobný interval bez podávání taxanů, v případě mozkových tumorů interval bez temozolomidu apod. I zde je návratem k předchozí léčbě nebo režimu dosaženo lepšího léčebného účinku než postupem alternativním, pokud u některých z uvedených diagnóz vůbec nějaká alternativa existuje. Koncepci retreatmentu je tedy možno považovat za ověřenou. Vzniká tím však spíše problém opačný pokud lze tímto způsobem i při progresi metastatického onemocnění (trvalou blokádou angiogeneze, EGFR nebo v našem případě opakovanou blokádou HER2) opět dosáhnout dobré nebo dokonce lepší odpovědi než léčbou jinou, dostáváme se do konfliktu s teorií vzniku rezistence vůči cílené léčbě. Není to sice případ znovunasazení původně podávaného léku v delším odstupu po skončení adjuvance, uvedený princip je však právě v paliativním zařazení zpochybněn mnohem více. V každém případě vše nasvědčuje tomu, že trastuzumab lze prakticky za všech okolností podávat opakovaně nebo trvale s příznivým působením na prognózu onemocnění. 3

Závěr Trastuzumab u karcinomu prsu představuje jednu z nejúčinnějších cílených terapií v léčbě zhoubných nádorů dospělé populace, kterou máme k dispozici. Výsledky již registračních studií potvrzují, že přispívá nejen k prodloužení přežití při podání v pozdních stadiích onemocnění a u onemocnění metastatického, ale v neoadjuvanci nebo adjuvanci ke kompletnímu vyléčení. Jeho zavedení do standardní léčby u pacientek s HER2-pozitivními nádory vedlo u této z hlediska relapsu vysoce rizikové skupiny k přinejmenším vyrovnání původně nepříliš dobré prognózy. V poslední době se zdá zřejmé, že dlouhodobá nebo trvalá blokáda HER2 je prakticky za všech okolností spojena s přínosem v prodloužení DFS a OS, včetně zlepšení kvality života, a to i v případě relativně vyššího výskytu mozkových metastáz (po jejich ošetření neurochirurgickém nebo ozářením). I když v minulosti bylo v případě progrese onemocnění na určité léčbě nebo po jejím ukončení při podávání např. v adjuvanci zvykem nasadit zcela změněný režim, na řadě příkladů zahrnujících i jiné nádorové diagnózy bylo doloženo, že lze v naprosté většině případů ponechat stěžejní cílenou část kombinace a změnit jen druhou z jejích složek chemoterapii. Na tomto konceptu kontinuální blokády HER2 nebo návratu k ní je založen retreatment trastuzumabem. Nebylo totiž doloženo, že převedení na jiný typ blokády HER2 by bylo účinnější, výhodnější nebo lépe snášené. Pokud tedy nevznikne kontraindikace k další aplikaci trastuzumabu z důvodu nežádoucího účinku, progrese onemocnění nebo odmítnutí pacientkou, lze tuto léčbu s úspěchem podávat opakovaně, jak bylo doloženo i v této práci, první studii zaměřené na uvedený postup u nemocných trastuzumabem předléčených v terapii časného karcinomu prsu s adjuvantním záměrem. Studie RHEA je toho dokladem a významně přispěla k poznání, že se jedná o postup nejspíše účinnější než ostatní možné varianty, který je navíc nemocnými dobře snášen. LITERATURA Láng I, Bell R, Feng FY, et al. Trastuzumab Retreatment after Relapse on Adjuvant Trastuzumab Therapy for Human Epidermasl Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Final Results of the Retreatment after Herceptin Trial. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2013 Sep 16. pii: S0936-6555(13)00329-4. doi: 10.1016/j.clon.2013.08.011. [Epub ahead of print] 4

HERCEPTIN 600 mg/5 ml injekční roztok Základní informace o přípravku Účinná látka: trastuzumabum Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/00/145/002 Indikace: Přípravek Herceptin je indikován k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění. v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Přípravek Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní) po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru. Přípravek Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Herceptin pro podkožní podání je 600 mg v 5 ml bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta. Není nutná úvodní nasycovací dávka. Tato dávka se musí podat podkožně po dobu 2-5 minut každé 3 týdny. Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny, hyaluronidázu nebo na některou z pomocných látek. Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost vyžadující léčbu kyslíkem. Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Pacienti léčení přípravkem Herceptin mají vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhávání nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek Herceptin samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Může se jednat o srdeční selhávání středního až těžkého stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta. Zvýšená opatrnost je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem. Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k symptomatickému srdečnímu selhávání, má být léčeno standardní léčbou vhodnou pro tento účel. U většiny pacientů v klíčových klinických studiích, u kterých vzniklo městnavé srdeční selhávání nebo asymptomatická kardiální dysfunkce však došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhávání inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu nebo blokátorem receptoru angiotensinu a beta-blokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a jasným klinickým benefitem z léčby přípravkem Herceptin pokračovala v léčbě, aniž by došlo k další kardiální příhodě. Klinicky významné interakce: Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány dle výsledků analýzy populační farmakokinetiky klinicky významné interakce se souběžnou medikací. Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky: K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání přípravku Herceptin (nitrožilní nebo podkožní podání) patří srdeční dysfunkce, reakce související s podáním, hematologická toxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí příhody. Profil bezpečnosti přípravku Herceptin pro podkožní podání (hodnocený u 298 pacientek léčených přípravkem pro nitrožilní podání a u 297 pacientek léčených přípravkem pro podkožní podání) v klíčové studii u časného karcinomu prsu byl podobný jako známý profil bezpečnosti přípravku pro nitrožilní podání. Závažné nežádoucí příhody (z nichž většina byla identifikována na základě nové nebo prodloužení stávající hospitalizace) 14,1 % při přípravku pro nitrožilní podání versus 21,5 % při přípravku pro podkožní podání. Rozdíl četnosti závažných nežádoucích příhod mezi oběma přípravky je dán především výskytem infekce s neutropenií nebo bez neutropenie (rozdíl 3,7 %) včetně pooperačních infekcí v ráně a kardiálními příhodami (rozdíl 1,0 %), reakce související s podáním: 37,2 % při přípravku pro nitrožilní podání versus 47,8 % při přípravku pro podkožní podání, hypertenze 4,7 % při přípravku pro nitrožilní podání versus 9,8 % při přípravku pro podkožní podání. Dostupná balení přípravku: Injekční lahvička obsahuje 5 ml roztoku (600 mg trastuzumabu). Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 C až 8 C. Protože přípravek Herceptin neobsahuje žádnou ochrannou antimikrobiální látku, má být z mikrobiologikého hlediska použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Datum poslední revize textu: 26. 8. 2013. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. O úhradě z prostředků veřejného zdravotního pojištění dosud nebylo rozhodnuto. Další podmínky viz www.sukl.cz Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111 Herceptin SC Určen k okamžité aplikaci, šetří čas zdravotnického personálu 1,2,4,5 Aplikace během 2-5 minut 8 Významně preferován pacienty 6 2 5 MINUT Účinnost a bezpečnost je srovnatelná s Herceptinem IV 2,3,7 Reference: 1. De Cock, Semiglazov V, Lopes-Vivanco G, et al. Time savings with trastuzumab subcutaneous 2. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I III breast cancer: phase 3, randomised, open-label, multicentre (neo)adjuvant HannaH study. Lancet Oncol 2012; 13:869 878. 3. Jackisch C, Stroyakovskiy D, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer: Results from the Phase III randomised, open-label, multi-centre (neo)adjuvant HannaH study. Oral presentation at the 8th European Breast Cancer Conference, Vienna, Austria (Abstract 1BA). 21 24 March 2012. 4. Placeholder for SafeHER/PrefHER T&M substudy results cohort 2, ESMO 2013. 5. Perez-Garcia J, Cortes J. A roadmap for accelerated drug approval in breast cancer? (Editorial) Lancet Oncol 2012; 13(9): 850 851. 6. Pivot X, Gligorov J, Müller V, et al. Patient preference for subcutaneous versus intravenous 7. Jackisch C, Dank M, Frasci G, et al. Additional safety results of HannaH: A Phase III randomised, open-label, international study of the subcutaneous formulation of trastuzumab (H) in HER2-positive early breast cancer patients. Poster presentation at the 37 th European Society for Medical Oncology conference, Vienna, Austria, 28 September 2 October 2012 (Poster 271P). 8. Herceptin (trastuzumab) Combined IV and SC (vial). Summary of Product Characteristics. Roche Products Ltd. August 2013. HER/09.13/039/0935