Vyšetření glomerulární filtrace v klinické praxi Daniel Rajdl, Jaroslav Racek, Vendula Sudová Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK v Plzni a FN Plzeň
Celková mortalita: egfr, albuminurie CKD = poškození ledvin n. pokles GFR egfr Albumin/kreatinin 0,5 1 1,5 4 2 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1-150. 1 mg/mmol 0,6 3,4 33,9 113
Co nás čeká porovnání odhadů glomerulární filtrace (S_kreatinin, S_cystatin C) MDRD, CKD-EPI odhad glomerulární filtrace za různých okolností děti (Schwartz), senioři (BIS) intenzivní péče, akutní selhání ledvin význam albuminurie
Pojmy, co je chronické onemocnění ledvin (CKD) GFR = nejlepší dostupný ukazatel funkce ledvin Glomerulární filtrace (GFR) = objem tekutiny profiltrovaný glomerulárními kapilárami do Bowmanova pouzdra za jednotku času (ml/s) clearanace = to samé, jen očištění od nějaké látky (kreatinin, iohexol, inulín ) Měřená málo dostupná -> odhady Sérový kreatinin a cystatin C Albuminurie = nejlepší dostupný ukazatel poškození ledvin CKD = GFR < 1 ml/s a/nebo poškození ledvin (albuminurie, močový sediment, biopsie), > 3 měsíce Obvykle dlouhý vývoj = šance na detekci (x málo příznaků -> screening)
Kategorie GF (ml/s/1,73m 2 ) Popis a rozmezí Frekvence monitorace pacienta (počet za rok) podle kategorií GF a albuminurie Kategorie setrvalé albuminurie Popis a rozmezí A1 A2 A3 Normální až lehce zvýšená Středně zvýšená Těžce zvýšená <3 mg/mmol 3-30 mg/mmol >30 mg/mmol G1 Normální nebo vysoká 1,5 1 pokud CKD 1 2 G2 Mírně snížená 1-1,49 1 pokud CKD 1 2 G3a G3b Mírně až středně snížená Středně až těžce snížená 0,75-0,99 2 2 3 0,5-0,74 2 3 3 G4 Těžce snížená 0,25-0,49 3 3 4+ G5 Selhání ledvin <0,25 4+ 4+ 4+
Vyšetření glomerulární filtrace Pro dg. CKD nám 1 výsledek nestačí (chronicita) cut-off = 1 ml/s Sérový kreatinin Clearance kreatininu endogenní Glomerulární filtrace Sérový cystatin C P30 = kolik procent výsledků má < rozdíl než 30 % oproti mgfr odráží správnost odhadu (bias a preciznost dohromady) Cíl: P30 > 90 exogenní Clearance inulínu, iohexolu, iothalamátu, radioizotopové metody
měřená GFR (mgfr) renální (steady state) clearance plazmatická (bolus) inulín 51 Cr-EDTA 51 Cr-EDTA iohexol
Odhady GFR Odhad S_krea a výpočty (CKD-EPI, MDRD ) S_cystatin C a výpočty (CKD-EPI, Grubb ) Clearance kreatininu limity Nelze použít u: pacientů s neadekvátní (věk, pohlaví) svalovou hmotou těhotných U dětí jiný výpočet (Schwartz) a kreatinin stanovovat enzymaticky Nelze použít u: pacientů s hypertyreózou pacientů s kortikoterapií Časté chyby sběru (sběr 24 h), přednost mají metody ze séra.
Albuminurie, proteinurie první ranní moč (ev. náhodný vzorek) ACR PCR proužek (automat->oko) zohlednění diluce vztažením na U_krea perzistentní proteinurie 2 a více pozitivní kvantitativní nálezy Indikace Klasifikace CKD Diabetes mellitus Rizikový faktor aterosklerózy Nevyšetřovat po námaze, horečce ACR PCR Kategorie [mg/mmol kreatininu] A1 < 3 < 15 A2 3 až 30 15 až 50 A3 > 30 > 50
U koho indikovat egfr + albuminurie (pacienti se zvýšeným rizikem nefropatie) diabetici hypertonici obézní kardiovaskulární choroba > 60 let rodinná anamnéza AKI v anamnéze
Sérový kreatinin a odvozené výpočty Produkce kreatininu = svaly Velká interindividuální variabilita (neužívat RR) Malá intraindividuální variabilita (měřit v čase) Výpočty (egfr) Zohledňují věk, pohlaví, rasu MDRD, Lund-Malmö, CKD-EPI, BIS12, Schwartz Vhodné pro screening (u zdravých) sledování CKD Nevhodné v akutních stavech (?), u pac. se sarkopenií Analytické problémy (nespecifická reakce) Není bez interferencí S_krea + egfr standardizace (matematická operace) čísel vydávaných laboratořemi (porovnatelnost hodnot, použitelnost ve vzorcích)
Máte 2 hodnoty S_krea: 250 a 258 µmol/l (v rozmezí ½ roku), což odpovídá 0,42 a 0,37 ml/s/1,73 m 2. Můžeme říci, že se pacientovi zhoršují ledvinné funkce (GFR)? A. ano B. ne C. z dat nelze rozhodnout změna S_krea o 15 µmol/l nebo o 12 % je významná
Preciznost měření kreatininu: vliv na egfr S_krea 88 µmol/l 0,88 až 1,16 ml/s [0,77 až 1,4 ml/s] Myers: Clinical Chemistry, 52(1), 5 18.
Nejistota je nepříjemná. Ale jistota je absurdní. Voltaire
Rozdíly MDRD vs. CKD-EPI MDRD CKD-EPI krea CKD-EPI krea_cys S_krea + cystatin C Věk, pohlaví, rasa bias větší menší menší (srovnatelná) preciznost srovnatelná lepší P30 (> 1 ml/s) P30 (< 1 ml/s) 84 % 77 % 88 % 80 % 92 %
Měřená odhadnutá GFR (ml/min) Je CKD-EPI lepší než MDRD? 0,17 ml/s výš => méně CKD (potvrzeno prognosticky) podhodnocuje CKD-EPI MDRD nadhodnocuje egfr (ml/min) Přestože CKD-EPI trochu snížila bias, nepreciznost zůstává a někteří jednici se výrazně odchylují od skutečnosti.
Prognóza MDRD vs. CKD-EPI krea 34 % z G3a do G2 HR pro all (CVD) = 0,8 (0,5) Levey (2014). Am J Kid Dis, 63(5), 820 834.
Prognóza CKD-EPI krea vs. CKD-EPI cys+krea 12 % z G3a do G3b HR pro all (CVD) = 1,6 (1,7) Levey (2014). Am J Kid Dis, 63(5), 820 834.
Cystatin C v séru Méně závislý na non-gfr vlivech, lepší prognosticky Koncentrace v séru odpovídá GF Stálá produkce Úplná filtrace (13,3 kda) Degradace v tubulech Vhodné pro Děti, těhotné; neadekvátní svaly (Konfirmace při egfr 0,75 1,2 ml/s) Nepoužívat při Hypertyreóze, kortikoterapii GFR hodnotit pomocí výpočtu, ne jen dle koncentrace Grubb, CKD-EPI 2009
Non-glomerulární vlivy u cystatinu C multifunkční, všudypřítomný, ale silně regulovaný kouření CRP oxidační stres Nádory zánět hormony fluktuace cystatinu C genetické mutace kardiovaskulární choroby neurologická onemocnění smrt Xu (2015). Immunology & Cell Biology, 93(5), 442 451
Cystatin C a nádory počítejme s větší nepřesností odhadu u nádorů Kos 1998, Clinical Chemistry, 44(12), 2556 2557
Shrunken pore syndrome (SPS, Grubb 2015) Deformace pórů ve filtrační membráně kreatinin (0,113 kda) projde, cystatin C (13,3 kda) ne U preeklampsie, ale i u jiných stavů spojeno se špatnou prognózou Identifikovatelné dle rozdílu mezi egfr egfr kreatinin >> egfr cystatin Při velkém rozdílu mezi odhady (dle cystatinu < 60 % dle kreatininu) kombinovaná rovnice
SPS a operace CABG Dardashti (2016)
egfr u seniorů (>70 let) Klasifikace CKD není rozdělena podle věku GFR s věkem klesá > 75 let lidi se stádiem CKD 3a mají stejnou mortalitu jako ti s nejnižší mortalitou NNT (number needed to treet) pro ACE inhibitory (vyhnout se dialýze) Obecně NNT = 20 > 70 let u egfr > 0,75 ml/s; NNT = 400 Jedna cut-off není vhodná Percentily jako v pediatrii?
BIS (Berlin Initiative Study) rovnice Pro lidi > 70 let (MDRD, CKD-EPI zde [asi ] nadhodnocují) BIS2 = 767 x cystatin C -0,61 x kreatinin -0,40 x věk -0,57 x 0.87 (pokud žena) BIS1 = 3736 x kreatinin -0,87 x věk -0,95 x 0.82 (pokud žena) x prognosticky je BIS 2 stejná jako CKD-EPI krea a horší než CKD-EPI cys [Canales 2016]
egfr u dětí (Schwartz) matematická korekce při IDMS návaznosti je v nízkých hodnotách kreatininu u dětí příliš velká korekce Jaffé metody na celkovou bílkovinu podává srovnatelné výsledky s enzymatickou metodou (Speeckaert 2012)
egfr u dětí (Schwartz) záměna faktorů
Cockcroft-Gault a dávkování léků (140 - vek)*hmotnost 72 x S krea x 0.85 (ženy) odvozeno z 249 mužů, vzorky již nejsou k dispozici, není jasné, jakou metodou byl kreatinin přesně měřený (rozhodně ne IDMS návaznou) nelze vyjádřit pro IDMS návaznou metodu kreatininu => CG nepoužívat, místo toho MDRD nebo CKD-EPI odhady u výrazně změněných BSA přepočítat na aktuální BSA egfr/1,73 * BSA NKDEP suggested approach - CKD and Drug Dosing: Information for Providers. Získáno 11. květen 2016, z http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-communicationprograms/nkdep/a-z/ckd-drug-dosing/pages/ckd-drug-dosing.aspx
Změna dávkování karboplatiny po zavedení IDMS návazné metody 158 pacientů (63 pre a 95 post) egfr počítána dle CG (beze změny v rovnici před a po)! Lawson (2016). Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy
Akutní poškození ledvin Časté (cca 20 % hospitalizovaných), rychlé, potenciálně reverzibilní Dělení Prerenální (dehydratace, hypotenze), renální (nefrotox. látky), postrenální (obstrukce) Pre vs. renální: U_Na, U_osm, S_urea Klasifikace (problém bazálního kreatininu ) RIFLE vzestup S_krea (pokles GFR) a pokles produkce moče [během 7 dnů] AKIN jako RIFLE, jen během 48 hodin KDIGO 2012 - kombinace RIFLE a AKIN Markery poškození NGAL v moči (i v séru), produkován tubuly při poškození ledvin (vzestup do několika hodin) Predikce AKI, včasný zásah x málo validovaných algoritmů ACR, moč chemicky a sediment
egfr na ICU egfr lze použít, nutné počítat s horšími dg. vlastnostmi pozitivní tekutinová bilance => horší možnost zachytit vzestup S_krea S_krea korigovaný = S_krea x [1+(souhrnná vodní bilance/tbw)] + bilance 5 l a hmotnost 80 kg, S_krea = 100 µmol/l => S_krea kor = 110 µmol/l rozpad svalů nejasný vliv? odhad bazálního kreatininu (bs_krea; zpětně z MDRD rovnice) S_krea = (75/[186 x (věk 0,203 ) x (0,742 pro ženy) x (1,21 pro AA)]) 0,887 nelze použít pro pacienty s CKD, není validováno x doporučuje RIFLE a KDIGO nejnižší během prvních 3 dnů po přijetí o 50 % nadhodnocuje přítomnost AKI (podobně jako bs_krea) první S_krea při přijetí [AKIN, ERBP, NICE] o 46 % podhodnocuje přítomnost AKI (špatná senzitivita)
Souhrn egfr je nejlepší dostupný ukazatel funkce ledvin, ACR je nejlepší dostupný ukazatel poškození ledvin CKD-EPI krea_cys má nejlepší P 30 vhodnou metodu egfr volíme podle jejích limitů, je nutné počítat s: významnou nepřesností odhadů významnými rozdíly mezi jednotlivými pacienty (děti, senioři, akutní vs. chronické, komorbidity) Někteří jednici se výrazně odchylují od skutečnosti.