Farmakokinetika inhalačních anestetik MUDr. Štigler KARIM FN Ostrava CSARIM 2016
Definice + základní pojmy Farmakokinetika popisuje časové vztahy mezi dávkou, tkáňovými koncentracemi a trváním účinku léků (co organismus udělá s léčivem) Dodávka IA (zákonitosti ovládání anesteziologického přístroje ve vztahu k dodávce IA) Absorbce (inhalační = uptake = přestup IA z alveolů do krve) Distribuce (spád dle parciálních tlaků, koeficientů rozpustnosti, objemu cílových tkání a dle prokrvení) Metabolismus (metabolizované procento = (zanedbatelný) příspěvek k rychlostí odeznění, tvorba potencionálně škodlivých produktů mimo a v organismu) Eliminace (inhalační = zákonitosti ovládání anesteziologického systému ve vztahu k řiditelnosti odeznění účinků IA) Výsledný efekt inhalačního anestetika závisí na dosažení terapeutického parciálního tlaku v CNS
Dodávka IA 1. popis dějů v odpařovači Miller s anesthesia 2015 1. Převod z kapalného skupenství IA na plynné 2. Obohacení protékajících nosných plynů (O2, Air, N2O) o zvolené procento IA 3. Látkové množství přiváděného IA do okruhu lze ovlivnit velikostí průtoku přes odpařovač (FGF) a/nebo nastavenou koncentrací (Pdel = parciální tlak/koncentrace na odpařovači) 4. Obsah IA v čerstvých plynech můžeme vyjádřit: 1. Procentem objemové koncentrace (číselně blízké kpa) 2. Parciálním tlakem v jednotkách atm, kpa, torr. Platí: 1atm = 760torr = 101,3kPa ~ 100% CAVE: Pro působení IA v cílové tkáni je důležitý parciální tlak, nikoli procentuální zastoupení tedy bude rozdílené MAC v procentech při rozdílných tlacích okolí (bude vyšší MAC pro vysokou nadmořskou výšku, nižší MAC pro hyperbaroxii, pod vodou ) Max 18% 8% 5%
Dodávka IA 1. popis dějů v odpařovači Výpočet par z 1 ml anestetika při 25 C: ml par = Hustota kapaliny v g ml molekulová hmotnost 24000 ml Iso z 1 ml kapaliny Sevo z 1 ml kapaliny Des z 1 ml kapaliny 195 ml par 179 ml par 207 ml par Miller s anesthesia 2015
Dodávka IA - 2. popis ekvilibrace mezi odpařovačem a okruhem Rychlost změny koncentrace v okruhu (Pcirc/t) je přímo úměrná příkonu čerstvých plynů (FGF), rozdílu koncentrací na odpařovači a v okruhu (Pdel-Pcirc) a nepřímo objemu anesteziologického systému a plic (Vcirc) Při konstantním FGF a Pdel lze vypočítat Pcirc v různých časech logaritmickou úpravou: Miller s anesthesia 2015 Praktický význam: Čím vyšší FGF a nižší Vcirc, tím rychlejší výměna staré směsi o koncentraci Pcirc za novou Pdel Podíl Vcirc/FGF je tzv. časová konstanta systému τ slouží k jednoduché orientaci o časovém průběhu ekvilibrace systému
Časová konstanta τ a její násobky popisují % ekvilibrace (τ=vcirc/fgf) Z povahy logaritmické závislosti časového průběhu procentuálního nárůstu koncentrace v systému (okruhu) o daném objemu a daném příkonu FGF s danou novou koncentrací na odpařovači platí že: Nasobek časové konstanty 1x τ odpovídá 63% ekvilibraci 2x 86% ekvilibraci 3x 95% ekvilibraci 4x 98% ekvilibraci Objem systému 6L a FGF v L/min 12 (τ=0,5min) nebo 6 (τ=1min) nebo 3 (τ=2min) Např: FGF 6L/min Vcirc 6 L 1xτ = 6/6 = 1 min (tj 63% ekvilibrace za 1 min, 95% za 3 min) Např: FGF 0,5 L/min Vcirc 6 L 1xτ = 6/0,5 = 12min (tj 63% ekvilibrace za 12 min 95% za 36min) Miller s anesthesia 2015
Rychlost ekvilibrace anesteziologického systému je dána hodnotou časové konstanty τ v minutách Praktický význam: Chceme-li urychlit změnu koncentrace v okruhu na nově nastavenou na odpařovači, můžeme použít vyšší FGF = snížíme časovou konstantu τ systému. Chceme-li co nejrychleji dosáhnout žádoucí inspirační koncentraci (Pcirc) a máme-li dostatek pozornosti uhlídat přestřelení, pak můžeme zvolit vyšší koncentraci na odpařovači než cílovou. Žádoucí Pcirc je dosaženo již ve strmé části ekvilibrační křivky = riziko předávkování (Des - empirické pravidlo 24) Volbou okruhu o menším objemu také snížíme časovou konstantu systému (dětský systém, menší objem CO2 absorbéru, neroztažená vrapová hadice ).
Dodávka IA - 3. popis ekvilibrace mezi okruhem a plícemi tj. jak ovlivňuje uptake Pcirc Tedy: Ekvilibrace mezi odpařovačem a okruhem je zpomalena o uptake IA v plicích a to přímo úměrně MV a rozdílu Pcirc Ppulm a nepřímo objemu plic V pulm. Anestetické plyny v okruhu jsou tedy směsí čerstvých plynů FGF a vydechovaných plynů. Převaha FGF redukuje vliv zpětného vdechování a převaha MV zvyšuje zpětné vdechování směsi ochuzené o uptake v plicích.
Dodávka IA - 4. význam alveolárního parciálního tlaku IA Alveol je místo, kde se střetává anesteziologický systém s organismem Palv - alveolární parciální tlak IA je určující pro uptake a zároveň je mírou uptake sám ovlivňován. Rychle dochází k ekvilibriu mezi Palv a krví a dobře prokrvenými tkáněmi včetně CNS. Palv Může být měřen na konci výdechu = odhad parciálního tlaku IA v cílovém orgánu, tedy v CNS = monitorace nemající u iv podání obdoby!!! Míra uptake závisí na: Rychlost změny dpalv/dt je dána soupeřením inflow anestetika do alveolárního prostoru a uptake (ztráta IA z alveolárního prostoru do krve)
Dodávka IA - 4. význam Palv!! Rychlost úvodu a řiditelnost v průběhu CA je dána rychlostí změny Palv. Závisí na: 1. přímo úměrně na alveolární ventilaci ( V)= ሶ čím větší alveolární ventilace, tím rychlejší vzestup Palv ( V ሶ ~ MV bez mrtvého prostoru) a nepřímo úměrně objemu alveolárního prostoru (V alv ) proto děti rychlejší nástup inhal CA ( V alv pro FRC) 2. nepřímo úměrně na srdečním výdeji = čím vyšší srdeční výdej ( Q), ሶ tím vyšší přechod IA z alveolů do krve a současně redistribuce do svalů a tím zpomalení vzestupu Palv 3. nepřímo úměrně na rozpustnosti IA v krvi = čím více rozpustné anestetikum v krvi, tím delší sycení krve než se vytvoří adekvátní parciální tlak k přechodu IA do CNS a zpomalí se uptake 4. přímo úměrně na rozdílu Pcirc-Palv = čím vyšší parciální tlak IA v okruhu (dáno především Pdel a FGF) tím rychlejší vzestup Palv. 5. nepřímo úměrně na rozdílu Palv- P MV (tj smíšená žilní krev) = čím vyšší rozdíl (tj. začátek CA + dále velký distribuční prostor IA s pomalým nárůstem P MV ) tím vyšší uptake z alveolů a pomalejší vzestup Palv
5. Další faktory ovlivňující Palv tedy nástup a udržování inhalační anestézie: Q (srdeční výdej) je-li zvýšený = zpomalení nárůstu Palv při úvodu a dokonce i pokles Palv při vedení CA. Příklad positivní zpětné vazby (typické pro Des): 1. mírná sympatická reakce na operační podněty 2. Zvýšení Qሶ 3. Změna distribuce tkáňového prokrvení ve prospěch svalů 4. odliv IA z dobře prokrvených tkání do svalů + při Low-flow nestačí dodávka IA udržet Palv 5. Pokles Palv potažmo v CNS 6. Větší sympatická reakce na operační podněty a znovu zvýšení ሶ Q Výsledek: Neplánovaný awake v průběhu operace
5. Další faktory ovlivňující Palv tedy nástup a udržování inhalační anestézie: Koncentrační efekt čím vyšší koncentrace IA ve vdechované směsi, tím rychlejší vzestup Palv a poměru Palv/Pcirc. N2O o 66% koncentraci po uptake 50% nemá předpokládanou poloviční koncentraci, ale vyšší, protože vysoký uptake vlastně zvýší MV (N2O, Xenon, Des) Efekt druhého plynu vstřebaný N2O z alvleolárního prostoru nedovolí očekávaný pokles silného IA Ventilačně perfůzní poměry Mrtvý prostor ventilované ale neperfundované plicní oblasti = redukce efektivní alveolární ventilace. = zpomalený uptake (patrnější u IA méně rozpustných v krvi) RL zkraty zvyšuje se rozdíl mezi Palv a Part mísením krve obohacené o IA a krve zkratující snižuje se uptake, více vyjádřeno opět u méně rozpustných IA Hal N20 Pravo levé zkraty = vyšší rozdíl Palv a Part. Více vyjádřeno u IA s nižším λb/g (N2O, Des) Miller s anesthesia 2015
Distribuce anestetik do tkání Rychlost vzestupu parciálního tlaku tkáně (Pi) je dána prokrvením tkáně ( q) ሶ a efektivním objemem tkáně (objem tkáně x koeficient rozpustnosti λi/b mezi tkání a krví) a gradientem parciálních tlaků mezi Part a Pi. 4 skupiny tkání z pohledu farmakokinetiky: VRG (vessel-rich group): mozek srdce, spinální mícha, játra, ledviny Svaly (MG) Tuk (FG) VPG (vessel poor group): kosti, vazivo Krev cca 7% (kompartment určující uptake z plic a zároveň distribuci do ostatních tkáňových kompartmentů)
Výpočet časové konstanty základních skupin tkání VRG, MG a FG τ = V λ i/b ሶ q i VRG λ i/b VRG τ (min) MG λ i/b MG τ (min) FG λ i/b FG τ (min) Isofluran 1,5 2,8 2,9 112 45 2290 tj 38h Sevofluran 1,7 3,2 3,1 120 48 2443 tj 40h Desfluran 1,3 2,4 2,0 77 27 1374 tj 22h VRG (zde CNS) = rychlá ekvilibrace (časová konstanta v řádu minut) MG = pomalá ekvilibrace v řádu desítek až stovek minut, až 50% váhy, menší prokrvení v klidu ale násobně vyšší při stresu = odliv IA z VRG (CNS) při zvýšeném Q = snížení Palv i Pcns (obrovský kompartment v porovnání s VRG) 1x τ odpovídá 63% ekvilibraci 2x 86% ekvilibraci 3x 95% ekvilibraci 4x 98% ekvilibraci
Distribuce anestetik do tkání zvláštnosti spojené s N2O a vzduchovými kompartmenty Expanze vzduchových bublin ohraničených semipermeabilní membránou Klinicky relevantní příklady: Vzduchová embolie, PNO, středouší, bublinky v sklivci, intrathekální vzduch, pneumocephalus, vzduch v GIT. Princip: vzduchové bubliny obsahují hlavně N2 (78% ve vzduchu). N2 je cca 40xméně rozpustný v krvi (λb/g = 0,015) než N2O (λb/g = 0,47). N2O je transportován (v množství odpovídajícím parciálnímu tlaku a rozpustnosti v krvi) k bublině, a po koncentračním spádu proniká do ní. N2 v bublině zůstává, poněvadž transportní kapacita krve (nízké λb/g) je mnohem nižší. Výsledek = zvýšený počet molekul = expanze tlaková a/nebo objemová.
Distribuce anestetik do tkání zvláštnosti spojené s N2O a vzduchovými kompartmenty Rychlost expanze závisí na poměru povrchu vůči objemu vzduchového kompartmentu PNO = zdvojnásobení objemu za 10 min GIT = zdvojnásobení objemu za cca 2 hod Miller s anesthesia 2015 Rychlost expanze závisí na velikosti povrchu vůči objemu a lokálního prokrvení kol daného kompartmentu Maximum expanze např. objemu je možno vyjádřit: V/Vinic = 1/1-P N2O. Příklady: P N2O 0,5 odpovídá zdvojnásobení Vinic P N2O 0,67 odpovídá ztrojnásobení Vinic P N2O 0,5 zvýšení tlaku na 380 torr tedy daleko nad systolu = poruchy prokrvení (hexafluorid či perfluoropropen u očních operací (ještě nižší rozpustnost v krvi než N2) = poruchy prokrvení sítnice při CA s N2O Nebezpečí: zhoršení tkáňové perfůze u arter. embolizace, zvětšení neletálního objemu plicní embolie na letální, život ohrožující intrakraniální expanze, znepřehlednění operace a nemožnost uzavřít břišní dutinu, dekompenzace PNO na přetlakový, endotracheální balónek a LM - ischemizace sliznice
Odeznění inhalační anestézie Clearence IA z cílové tkáně (CNS) se děje převážně stejnou cestou jako při indukci, ale po obráceném spádu parciálních tlaků. Tkáň venozní krev plíce alveoly okruh přepouštěcí ventil. Faktory určující rychlost clearence:!! Pcirc co nejnižší tj. Pdel 0 a co nejvyšší FGF neanestetických plynů (O2, Air) Vyšší ventilace (omezení únosným paco2) Nižší nebo nezvýšený Q (srdeční výdej) urychluje eliminaci. Naopak vyšší srdeční výdej zvláště po dlouhé anestézii vede k vyššímu přísunu IA z tkání (včetně MG, FG) do plic = méně rychlý pokles Palv Vliv koeficientu rozpustnosti v krvi čím vyšší rozpustnost, tím pomalejší pokles Palv pro větší množství anestetika v krvi a ventilace pak nestačí dostatečně rychle snižovat Palv. Ovlivníme výběrem anestetika.
Odeznění inhalační anestézie context sensitive recovery Isofluran Desfluran Vliv délky anestézie (30 min versus 4 hod) a solubility na eliminaci IA měřeno v alveolech (oranžová a modrá) a CNS (fialová a zelená). Iso (30) pokles z MAC imob na MAC awake za 9 min Iso (4h) totéž za cca 20 min Des 5,2 versus 6,3 min = nevýznamný rozdíl. Krátká inhalační anestézie clearence z krve je rychlá (eliminace plícemi a distribuce do MG a FG) Dlouhá inhalační anestézie Pak P MG a ostatních kompartmentů se blíží P krve a při probouzení odpadá redistribuční složka poklesu P krve, naopak clearence IA z krve je zpomalena uvolňováním IA z P MG a ostatních kapacitních kompartmentů. Iniciální mírný pokles Palv je následován pomalou fází (uvolňování z kapacitních kompartmentů (MG a ostatní) Více vyjádřeno u IA s vysokou rozpustností v krvi a v ostatních tkáních a naopak. Miller s anesthesia 2015
Odeznění inhalační anestézie Vliv N2O na konci anestézie: 1. Koncentrační efekt pracuje obráceně jako při úvodu tedy uvolněný N2O do alveolů zvyšuje minutovou ventilaci zvyšuje tak gradient parciálních tlaků mezi krví a alveoly = zrychlení probuzení 2. MAC awake pro N2O je cca užívaná koncentrace, tedy 70%. Balancovaná anestezie N2O + IA umožňuje rovněž nižší MAC IA blízké MAC awake. Pak eliminace i malého množství vede k rychlejšímu probuzení 3. Nebezpečí hypoxie z difůze při probouzení (obrácený efekt druhého plynu v neprospěch O2 v alveolech při rychlé eliminaci N2O) Složení těla vyšší svalová hmota a větší množství tuku (tedy větší distribuční prostor pro IA) může vést k prodloužení eliminace zvláště po dlouhé anestézii. Po krátké anestézii naopak přispívá MG a FG k rychlejšímu snižování Pcns
Odeznění inhalační anstézie minoritní vlivy Kožní a viscerální ztráty IA nevýznamné z hlediska clearence, i když v CA je prokrvení kůže výrazně vyšší pro ztrátu termoregulační vasokonstrikce. Nasaturované komponenty anesteziologického přístroje (okruh, spojky, manuální vak, CO2 absorber vč vápna) uvolňují IA po významně dlouhou dobu v nevýznamné koncentraci Metabolismus přispívá k rychlejší clearence u některých starších anestetik (methoxyfluran, halotan). U současných málo (Sevo 2-5%, Iso 0,2%, Des 0,02%) Kombinace IA (úvod Des, vedení Iso, buzení Des) nepřináší efektivní úsporu času probouzení a zvyšuje spotřebu anestetik (nutné vyšší FGF při změnách IA)
Minimální flow pro maximální uptake s využítím Severinghousova pravidla (uptake klesá s druhou odmocninou podle času) čas 1. minuta 4. minuta 9. minuta Uptake v 1.min Flow při max % na odpařovači v 1. min Uptake v 1. min = srdeční výdej x λ b/g x 1,2 MAC Uptake v 4. min (1/2 uptake v 1. min) Flow při max % na odpařovači ve 4.min Uptake v 9. min (1/3 uptake v 1. min) Flow při max % na odpařovači v 9. min Iso (max5%) 90 ml par/min 1800 ml/min 45 ml par/min 900 ml/min 30 ml par/min 600 ml/min Sevo (max8%) 80 ml par/min 1000 ml/min 40 ml/min 500 ml/min 27 ml/min 337 ml/min Des (max 18%) 162 ml par/min 900 ml/min 81 ml/min 450 ml/min 54 ml/min 300 ml/min Ukazuje jaké minimální průtoky pro maximální uptake možno zvolit Ukazuje jak přibližně ustupovat s průtoky v rámci úvodu, popřípadě s procenty na odpařovači Problém může být u Des sympatická reakce při vysokých koncentracích v dýchacích cestách v úvodu Otázka tedy je, zdá maximální sycení od první minuty je to co pacient opravdu potřebuje v klinické praxi nutno zakalkulovat ostatní složky balancované anestézie (N20, iv anestetika, opiáty). Pak se jeví jako vhodnější pozvolné dosažení žádoucí alveolární koncentrace v průběhu prvních cca 10 min FGF 0,5 1 L/min a koncentrace průběžně snižována dle žádoucího nárůstu Palv
Experimentální ověření změny uptake v čase Experiment uptake Isofluranu - teorie dle Severinghousova pravidla ml kapal/min 0,461 0,23 0,154 0,115 0,092 1. MIN 4. MIN 9. MIN 16. MIN 25. MIN Anaesthetic requirements are higher than predicted by the SqRT model. There is inter-individual variability in the pharmacokinetics of isoflurane in humans. During the initial period rate of uptake is actually lower than predicted by the square root model. The rate of uptake correlates more with IBW than body weight alone. Zdroj: A simple method for evaluation of the uptake of isoflurane and its comparison with the square root of time model Ashish Bangaari, Nidhi Bidyut Panda, 1 and Goverdhan Dutt Puri 1 Indian J Anaesth. 2013 May-Jun; 57(3): 230 235.
Možnosti simulace pohybu IA v organismu na www.gasmanweb.com Desfluran FGF 0,5 L/min, Pdel 18%. Isofluran pro srovnání FGF 0,5 L/min + Pdel 18%Des, v 5.min Palv 2,7 v 10.min 4,7 a v 15.min 6,1 = MAC cca za 15 min
Nebo je to trochu jinak? 5. Minuta, Des 18%, FGF 0,5 L/min, Palv 4,8 - zdroj: běžná denní praxe - ukazuje možnost použití low flow od začátku anestézie (na rozdíl od modelu gasman)
Metabolismus IA z pohledu toxicity Chemická přeměna IA Enzymatická biotransformace v různých tkáních je dána délkou persistence v tkáních (FK) a nestabilitou molekul (Metox Hal Sevo Enf Iso Des N2O). Halotan: 1. hypoxické podmínky = redukční reakce (reversibilní hepatopatie) 2. oxidační reakce + primárně poškozená játra = trifluorooctová kyselina = lokální vazba s bílkovinami = imunoreakce = fulminantní hepatitida, fatální v 50 75%, incidence 1:5000 až 1:35 000. Enf, Iso, Des zcela vzácně rovněž může být fulminantní nekrotická hepatitida (jiná FK, jiná míra metabolismu než u Hal), Sevo rozklad na relativně stabilní hexafluoroisopropanol a volný F- (FK = kratší doba expozice než u metoxyfluranu = neohrožuje ledviny)
Metabolismus IA z pohledu toxicity Chemická degradace silnými bázemi v CO2 absorbéru (Des CO, Sevo compound A) Compound A klinicky nevýznamné koncentrace zvláště u CO2 absorbérech s nižším obsahem silných basí. CO: Nestabilita se týká: Des Enf Iso. (Sevo, methox a Hal netvoří CO). Vliv vápenné směsi: 1. Zastoupení silných bází = rozklad IA: KOH NaOH Ba(OH)2, Ca(OH)2 2. obsah vody ve vápenné směsi = prevence kumulace CO: z výroby 15-18%. Kritická hranice pro tvorbu CO je cca 1,4% (sodalime) 5% (Baralyme) - typicky ponechané otevřené FGF přes víkend pak první pacient z programu v pondělí ohrožen CO intoxikací při low-flow anestézii.
Moderní absorbéry CO2 neobsahují KOH = tzv. sodalimes NOTE: These are the dry constituents. All absorbents contain 13-17% water. www.intersurgical.com
Nebezpečí vysušení směsi CO2 absorbentu ponechanými průtoky na čerstvých plynech Promývání systému suchou směsí FGF vede k vysušení CO2 absorbentu pod kritickou hranici zde 2% vlhkosti s nebezpečím rozkladu desfluranu a sevofluranu za vzniku CO a compound A. Kritický pokles vlhkosti za méně než 10 hod www.intersurgical.com
Metabolismus IA z pohledu toxicity Vliv dlouhodobé expozice anestetiky N2O inaktivace vit B12 1. nedostatečná funkce methionin syntetázy = megaloblastická anémie, myelopatie, neuropatie, encefalopatie. 2. nadbytek neodbouraného homocysteinu = ateroskleroza, IM, CMP, potenciace zánětu.) Potenciální neurotoxicita dlouhodobé expozice IA Vliv na životní prostředí vypouštěných IA: skleníkový efekt N20 1%, Des snad ještě také významně. Vliv na ozonovou vrstvu Hal, Iso
Závěry:!! Koncentrace IA v alveolech (Palv) je určující pro pro další pohyb anestetika do organismu a současně odráží koncentraci v dobře prokrvených tkáních včetně CNS monitorace, která u iv anestik zatím není běžně k dispozici Zásadní pro rychlost nástupu účinku IA (Palv potažmo Pcns) je (ne)rozpustnost IA v krvi (Des Sevo Iso). Méně rozpustné = rychlejší nástup, řiditelnost i eliminace Dodávku IA do organismu lze zvýšit pomocí zvýšení FGF, oversetting odpařovače(pdel) a zvýšením MV
Budoucnost: Plně automatizované systémy? Nová anestetika? Současný trend denní praxe Rozšíření techniky low flow Umění balancované anestézie + low flow (souhra iv + inhalační anestézie)
klady Xenon klady a zápory Inertní v biosféře ekologicky čisté IA Bez chuti a bez zápachu, nehořlavý, neomezená expirace λ b/g = 0,14 tj. mimořádně rychlý nástup a eliminace až 2-3x rychlejší než N2O Žádná biotransformace, žádné reakce na CO2 absorbentu Minimální kardiovaskulární deprese a není arytmogenní Není trigrem MH a není toxický (těhotenství) Kardioprotektivní a a neuroprotektivní vlastnosti v preklinických studiích Nezvyšuje incidenci pooperačního deliria u high-risk pacientů Zlepšuje prokrvení tkání (plastické operace) zápory Vysoká cena MAC imobility je 61% a spotřeba na průměrnou CA je 10 litrů Pro anestézii uzavřeným systémem je nutná zdlouhavá denitrogenace prevence kumulace N2 urychlení lze přechodnou high-flow oxygen-xenon anestézií (cena) Speciální anesteziologické přístroje s výhodou recyklace xenonu Xenon má mnohem vyšší densitu než N2O (5,9 proti 1,5 g/l) = větší proudový odpor v DC a větší dechová práce = nevhodný pro pacienty s respirační kompromitací Potenciální nebezpečí expanze vzduchových bublin Vyšší incidence nauzey a zvracení než po TIVA s propofolem Zvyšuje prokrvení CNS, spotřebu O2 mozkem a ICP Děkuji za pozornost