Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, evidenčné číslo 2123/2004 Súhrn charakteristických vlastností lieku 1. Názov lieku VITAMIN D - SLOVAKOFARMA 2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku ergocalciferolum (vitamín D) 7,5 mg v 1 kapsule (čo zodpovedá 300 000 IU ) 3. Lieková forma kapsuly Vzhľad: hnedé kapsuly hruškovitého tvaru, obsahujúce bledožltý olej. 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikácie - profylaxia a liečba rachitídy u detí, - prevencia a liečba nedostatku vitamínu D v organizme, - profylaxia a liečba osteoporózy u dospelých a osteomalácie u dospelých a u detí. 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania Prevencia a liečba krivice u detí: Deťom podávame 1 kapsulu jednorazovo v 3. týždni života. Podanie opakujeme ešte 2-krát, a to v 3. a 6. mesiaci života jednorazovo. Ďalšie dávky sa podávajú vždy v odstupe 3 mesiacov až do 2 rokov veku dieťaťa. Podľa odporúčania Americkej pediatrickej spoločnosti sa má v podávaní pokračovať až do dosiahnutia úplnej zrelosti skeletu (do 18 rokov), dostačujúca je dávka 300.000 IU, tj. 1 kapsula jednorazovo začiatkom jesene. Prevencia a liečba nedostatku vitamínu D: Prevencia nedostatku vitamínu D predovšetkým u osôb starších ako 65 rokov: pokiaľ denné podávanie lieku Infadin kvapky nie je z rôznych príčin možné, je vhodné jednorázové podanie lieku VITAMIN D - SLOVAKOFARMA v dávke 300.000 IU, t.j. jedna kapsula 1 krát ročne najlepšie začiatkom jesene, prípadne sa môže rovnaká dávka zopakovať za 6 mesiacov. Prevencia osteoporózy u dospelých alebo prevencia osteomalácie u dospelých a detí: Prevencia osteoporózy alebo osteomalácie: pokiaľ denné podávanie lieku Infadin kvapky nie je z rôznych príčin možné, je vhodné jednorázové podanie lieku VITAMIN D - SLOVAKOFARMA v dávke 300.000 IU, t.j. jedna kapsula 1 krát za 6 mesiacov. Kapsuly sa užívajú pred jedlom, počas jedla alebo po jedle, aplikujú sa buď priamo do úst alebo je možné zúžený koniec tobolky odstrihnúť a obsah tobolky vytlačiť do úst (napr. dieťaťa), tiež je možné obsah tobolky vmiešať do malého množstva nápoja ( najlepšie mlieka) na lyžičke alebo v pohári. 4.3. Kontraindikácie - precitlivenosť na ergokalciferol alebo na látky podobnej chemickej štruktúry, - hypervitaminóza D, - hyperkalciémia, - renálna osteodystrofia s hyperfosfatémiou, - gravidita a laktácia (vzhľadom k vysokému obsahu ergokalciferolu). 4.4. Špeciálne upozornenia Zvážiť pomer rizika a benefitu pred začiatkom liečby je potrebné pri týchto stavoch: - arterioskleróza a kardiálna insuficiencia, - poruchy funkcie obličiek, - sarkoidóza 1
Pri liečbe ergokalciferolom by sa mali monitorovať: alkalická fosfatáza, kalcium, cholesterol, fosfáty, magnézium v sére. Kalcium a fosfáty aj v moči. Ak je prítomná tetania, musí sa v priebehu prvého týždňa terapie rachitídy popri podávaní ergokalciferolu podávať súčasne aj vápnik. 4.5. Liekové a iné interakcie Biologickú dostupnosť ergokalciferolu môže znižovať cholestyramín (alebo colestipol). U cholekalciferolu sa preukázalo, že súčasné podávanie cholestyramínu znižuje jeho biologickú dostupnosť (zo 64,7 % na 28,1 %). Vzhľadom k rovnakému spôsobu resorpcie je výskyt takejto liekovej interakcie vysoko pravdepodobný aj u ergokalciferolu. Zníženie resorpcie vitamínu D, zníženie jeho plazmatických hladín a zníženie jeho fyziologických účinkov môžu pri perorálnom podávaní spôsobovať: alopurinol, isoniazid, heparín, medroxyprogesterón, parafínový olej, neomycín, orlistat, fenobarbital, sequestranty, cimetidín, kortikosteroidy, aktívne uhlie, bisfosfonáty, fenolftalein, sukralfát a ochranné faktory proti UV žiareniu (faktor 8 a vyšší). K zvýšeniu resorpcie vitamínu D, zvýšeniu jeho plazmatických hladín a k zvýšeniu jeho fyziologických účinkov môžu pri perorálnom podávaní viesť: esenciálne mastné kyseliny, kyselina askorbová, estrogény, fluorid sodný, thiazidové diuteriká a tokoferol. Nízky príjem horčíka a hypomagneziémia môžu spôsobovať zníženie účinnosti ergokalciferolu. Zvýšenie plazmatickej hladiny horčíka vedie k zvýšeniu sekrécie parathormónu, ktorý ďalej vedie k stimulácii tvorby 1,25-dihydroxyergokalciferolu. Hydroxyláciu 25-hydroxyergokalciferolu v polohe 24 inhibuje ketokonazol, tým dochádza k výraznému zvýšeniu tvorby 1,25-dihydroxyergokalciferolu a zvýšeniu účinnosti podaného ergokalciferolu. Ergokalciferol môže znižovať účinok verapamilu. Súčasné podávanie thiazidových diuretík spolu s ergokalciferolom môže viesť k hyperkalciémii. Thiazidové diuretiká znižujú exkréciu vápnika močom a môžu tak zvýšiť účinok ergokalciferolu. 4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie V experimentoch na zvieratách vykazoval ergokalciferol známky teratogenity pri podávaní veľmi vysokých dávok. Poškodenie plodu sa prejavovalo charakteristickými malformáciami v oblasti tváre a v kalcifikácii mäkkých tkanív. Ergokalciferol prechádza cez placentu v experimentoch na potkanoch. Štúdie u ľudí nie sú k dispozícii. Podľa klasifikácie rizík v gravidite, ktorá sa používa v USA, je ergokalciferol zaradený do kategórie A, v prípade použitia odporúčaných denných dávok, a do kategórie D v prípade použitia farmakologických dávok ergokalciferolu. Ergokalciferol preniká do materského mlieka v koncentráciách, ktoré zodpovedajú plazmatickým koncentráciám. Podávanie ergokalciferolu v gravidite a pri laktácii je bezpečné pri použití dávok do 800 IU denne. 4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje Nie je. 4.8. Nežiaduce účinky Pri intermitentnom podávaní sú nežiaduce účinky zriedkavé a nevýznamné. Prejavujú sa ako nauzea, mierna hnačka, alebo naopak, zápcha, vzácne sa môžu objaviť bolesti hlavy, zvýšené nutkanie na močenie, kovová pachuť v ústach, bolesti svalov alebo kostí. Symptómy predávkovania: Podávanie vysokých dávok (dospelí: 20 000-60 000 IU denne, deti 2.000 4 000 IU denne) po dobu niekoľkých týždňov až mesiacov môže viesť k známkam predávkovania, ktoré sa prejavuje zvýšenou plazmatickou hladinou vápnika, kalcifikáciou a mineralizáciou mäkkých tkanív, vznikom hypertenzie, kardiálneho alebo renálneho zlyhania, ktoré môžu skončiť fatálne. Všeobecne sa neodporúča u dospelých pri podávaní trvajúcom viac než 10 týždňov prekračovať dávku 10 000 IU bez zvláštneho dôvodu a bez náležitého monitorovania pacienta. K včasným príznakom predávkovania patrí: nauzea, vracanie, hnačka, u mladších pacientov naopak zápcha, bolesť kostí a svalov, nezvyčajná slabosť, ospalosť, sucho v ústach, pretrvávajúce bolesti hlavy, pocit sucha v ústach, zvýšené nutkanie na močenie (predovšetkým v noci), poruchy srdcového rytmu, nechutenstvo, kovová pachuť v ústach, svrbenie. 2
K neskorým príznakom predávkovania patrí: ektopické kalcifikácie, zvýšenie krvného tlaku, zvýšenie citlivosti na svetlo, konjunktivitída, pretrvávajúce bolesti kostí, pretrvávajúca zvýšená teplota, tmavé sfarbenie moča, zníženie libida. 4.9. Predávkovanie Akútna intoxikácia sa prejavuje nechutenstvom, nauzeou, vracaním, hyperkalciémiou, polyneuropatiou, poruchami srdcového rytmu, polydypsiou, polyúriou, svalovou slabosťou, zmätenosťou, depresiou, apatiou. Chronická intoxikácia sa ďalej môže prejavovať konjunktivitídou, keratopatiou, vznikom infarktu myokardu, metastatickými kalcifikáciami, albuminúriou, hyperfosfatémiou, normocytovou anémiou. Kalciúria je najcitlivejším znakom nadbytku vitamínu D pri jeho súčasnej aplikácii s kalciom s hodnotami Ca v moči >7,0 mmol/24 hod. Tento ukazovateľ sa v klinickej praxi využíva na monitorovanie suplementácie vitamínom D. Treba mať na zreteli, že pri vyšetrení osôb s hyperalbuminémiou sa nachádzajú falošne vyššie koncentrácie kalcia v sére. V takých prípadoch pomáha stanovenie sérovej koncentrácie ionizovaného kalcia. Väčšina uvedených symptómov vzniká až pri koncentráciách sérového kalcia nad 3 mmol/l. Pri hyperkalciémii s hodnotami kalcia v sére nad 3,25 mmol/l sa môže vyvinúť renálna insuficiencia a vznikajú ektopické kalcifikáty mäkkých tkanív. Liečba predávkovania: Mierna hyperkalciémia (2,65-2,9 mmol/l) u pacientov s normálnou vylučovacou funkciou obličiek nevyžaduje zvláštne opatrenie - len vysadiť suplementáciu vápnika a iné lieky zvyšujúce kalciémiu. Za naliehavé prípady treba považovať pacientov so závažnejšou klinickou symptomatológiou alebo s koncentráciou sérového kalcia nad 2,9 mmol/l (najmä keď sa porucha vyvinie rýchlo). Je potrebné postupovať takto: Rehydratovať pacienta infúziami s fyziologickým roztokom (na začiatok 300-500 ml/h, počas prvých 24 hodín najmenej 3-4 l) s cieľom obnoviť glomerulárnu filtráciu a dosiahnuť pozitívnu bilanciu tekutín (najmenej 2 l). Po odstránení deficitu extracelulárnej tekutiny zaviesť forsírovanú diurézu podaním infúzií fyziologického roztoku 100-200 ml/h a furosemidu 20-40 mg i.v. 2-4-krát denne. Dbať na primeranú náhradu draslíka a horčíka. Podať inhibítor osteoresorpcie: liekom voľby je infúzia 60-90 mg pamidronátu vo fyziologickom roztoku rýchlosťou 15 mg/h (niekedy je nevyhnutné podať takéto infúzie každé 1-2 týždne). Pacientom s renálnou insuficienciou možno podať lososí kalcitonin v dávke 5-10 IU/kg telesnej hmotnosti/24 h, rozdelenú na 2-4 dávky i. v., i. m. alebo s. c. Podanie glukokortikoidov je účinné pri hyperkalciémii vyvolanej myelomom, hematologickou malignitou, sarkoidózou a predávkovaním vitamínom D. Podáva sa prednison - iniciálna dávka je 20-50 mg/deň p. o. 2-krát denne, dávka sa redukuje po stabilizácii hladiny sérového vápnika, k čomu môže dôjsť až po 5-10 dňoch. U pacientov s renálnou insuficienciou v oligurickej fáze, ktorým sa nedá podávať fyziologický roztok i. v., sa indikuje hemodialýza bezkalciovým dialyzačným roztokom. Pri poruchách srdcového rytmu treba zvážiť podanie betablokátorov. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Vitamín rozpustný v tukoch ATC kód A11CC01 Definovaná denná dávka: 6 000 IU po perorálnom podaní Mechanizmus účinku Fyziologický význam ergokalciferolu (jeho biologicky aktívnej formy 1,25-diOH-D 2 ) spočíva v regulácii homeostázy vápnika a fosforu. Tento účinok je zabezpečený pôsobením 1,25-diOH-D 2 na tri základné cieľové tkanivá: tenké črevo, kosť a obličky. 3
Tenké črevo: ergokalciferol (1,25-diOH-D 2 ) reguluje vstrebávanie vápnika, a to v proximálnej časti tenkého čreva ovplyvnením permeability enterocytov a ovplyvnením intracelulárneho transportu vápnika bazolaterálnou membránou do extracelulárnej tekutiny. V proximálnej časti tenkého čreva existujú najmenej dva aktívne transportné systémy pre vápnik, ktoré sú závislé na 1,25-diOH-D 2. V distálnej časti tenkého čreva ovplyvňuje 1,25-diOH-D 2 tiež aktívny transport vápnika, pričom tiež moduluje pasívny transport vápnika, ktorý v tejto oblasti čreva prebieha koncentračným spádom. Kosť: presný mechanizmus pôsobenia 1,25-diOH-D 2 na kosť nie je doposiaľ známy. Ovplyvňuje kostnú resorpciu a proliferáciu makrofágov a aktivitu osteoblastov v zóne mineralizácie. Osteoblasty majú receptory pre 1,25-diOH-D 2, ktoré riadia ich diferenciáciu a ďalšie funkcie. Obličky: ergokalciferol (1,25-diOH-D 2 ) spolu s parathormónom regulujú transport vápnika v distálnom tubule. Asi 80 % vápnika z primárneho moču je reabsorbovaných prostredníctvom mechanizmov ovplyvňovaných 1,25-diOH-D 2 a parathormónom. Mechanizmus pôsobenia 1,25-diOH-D 2 je podobný ako v tenkom čreve. Mechanizmus účinku vitamínu D (ergokalciferolu) na molekulárnej úrovni spočíva v jeho väzbe na špecifický receptor pre vitamín D lokalizovaný v jadre buniek. Tento receptor patrí do skupiny steroidových jadrových receptorov. Po väzbe dochádza k transkripcii z oblastí génov regulovaných vitamínom D (homeostáza minerálov, metabolizmus vitamínu D, energetický metabolizmus organizmu, bunková diferenciácia a proliferácia, onkogény, rastové faktory a rada ďalších). 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Ergokalciferol sa rýchle vstrebáva z tenkého čreva (proximálneho a distálneho). Vstrebáva sa z chylomikrónov a k jeho dobrému vstrebaniu sú potrebné žlčové kyseliny. Miera absolútnej biologickej dostupnosti sa mení v závislosti od zmien zloženia potravy (55-99 %). Vyššia biologická dostupnosť bola zaznamenaná pri použití potravy stimulujúcej vylučovanie žlčových kyselín (napr. po podaní rastlinných olejov). Ergokalciferol sa viaže na špecifické transportné alfa 2 -globulíny a jeho väzba je veľmi vysoká (okolo 99 %). Ukladá sa v pečeni a v tukovom tkanive. Normálne plazmatické hladiny ergokalciferolu sú okolo 10-50 ng/ml. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu 25-OH-D 2 sa pohybujú okolo 24 ng/ml a sú sezónne podmienené (existuje pozitívna korelácia medzi dĺžkou dňa a expozíciou slnečnému žiareniu). Ergokalciferol dobre preniká do tkanív (vytvára zásobu v tukovom tkanive a v pečeni). Ergokalciferol dobre preniká placentou. Ergokalciferol preniká do materského mlieka v koncentráciách zodpovedajúcich plazmatickým koncentráciám. Pôsobením enzýmu 25-hydroxylázy sa ergokalciferol v pečeni mení na 25-hydroxyergokalciferol (25- OH-D 2 ). Rovnaký enzýmový systém mení i cholekalciferol (vitamín D 3 na 25-OH-D 3 ). Pečeňová kapacita 25-hydroxylázy je značná a jej regulácia je veľmi malá. 25-OH-D 2 sa ďalej pôsobením enzýmu 1-hydroxyláza v obličkách (v mitochondriách buniek proximálnych tubulov) mení na biologicky aktívny 1,25-dihydroxyergokalciferol (1,25-diOH-D 2 ). Hydroxylačná kapacita 1-hydroxylázy v obličkách je pomerne malá a je veľmi presne regulovaná (spätnoväzobne plazmatickou hladinou 1,25-diOH-D 2, ďalej plazmatickou hladinou vápnika a fosforu) a ďalej parathormónom. Ergokalciferol sa prakticky úplne vylučuje žlčou, a to vo forme metabolitov. Vo veľmi malom množstve sa ergokalciferol vylučuje močom. Biologický polčas ergokalciferolu je 19-48 hodín. Vzhľadom k tvorbe zásob v pečeni a tukovom tkanive môže byť eliminácia značne predĺžená, predovšetkým po podaní vyšších dávok. Biologický polčas hlavného metabolitu (1,25-diOH-D 2 ) je 19 dní. Terapeutický účinok pri hypokalciémii je zrejmý už 12-24 hodín po podaní, plný terapeutický efekt sa dostavuje medzi 10. a 14. dňom podávania (alebo po podaní dostatočne vysokej jednorazovej dávky). Terapeutický účinok u renálnej osteodystrofie nastupuje výrazne pomalšie (zvyčajne v priebehu niekoľkých mesiacov podávania). Účinok pretrváva až 6 mesiacov (podľa výšky celkovo podanej dávky). 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti Reprodukčné štúdie uskutočnené na zvieratách preukázali teratogénny účinok pri podávaní vysokých dávok ergokalciferolu v období brezivosti. Pri podávaní nízkych suplementačných dávok nevykazoval ergokalciferol teratogénne alebo kancerogénne účinky. Ergokalciferol nemá mutagénne vlastnosti. U zvierat prestupuje ergolakciferol placentou a prechádza do materského mlieka. Toxikologické štúdie na potkanoch, myšiach a ďalších zvieracích druhoch preukázali iba účinky súvisiace s nadmerným farmakologickým pôsobením. Nebola pozorovaná žiadna špecifická orgánová 4
toxicita. Ergokalciferol je po jednorazovom perorálnom podaní relatívne netoxický. Letálna dávka u psov predstavovala po perorálnom podaní 13 mg/kg (t.j. 520 000 000 IU/kg). Bezpečnosť ergokalciferolu bola naviac preverená jeho dlhodobým používaním v klinickej praxi. 6. Farmaceutické údaje 6.1. Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly: vegetabile oleum Kapsula: gelatina Bloom 150, glycerolum 85%, aqua purificata, caramel E150 6.2. Inkompatibility Vzhľadom na to, že ide o perorálnu liekovú formu, fyzikálna alebo chemická inkompatibilita nepripadá do úvahy. 6.3. Čas použiteľnosti 36 mesiacov (3 roky). 6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania V suchu pri teplote 15 až 25 C, chrániť pred mrazom a priamym slnečným svetlom. 6.5. Vlastnosti a zloženie obalu celofánová fólia s tlačou, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 1 kapsula 50 kapsúl (10 fólii po 5 kapsúl) 6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom Liek je určený na perorálne použitie. 6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku Nepoužitý liek vrátiť do lekárne. 7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii ZENTIVA, a. s. Hlohovec Slovenská republika 8. Registračné číslo 86/0674/69-S 9. Dátum registrácie/dátum predĺženia registrácie 1969 10. Dátum poslednej revízie textu Jún 2005 5