Redakèní pošta Milí čtenáři, redakce časopisu Vnitřní lékařství dostala koncem listopadu roku 2004 dopis od doc. RNDr. Miroslava Pecky, CSc., předsedy laboratorní sekce České hematologické společnosti a vedoucího hematologických laboratoří II. interní kliniky oddělení klinické hematologie z Hradce Králové, který se týkal článku otištěného v časopise Vnitřní lékařství (Stejskal D et al. Využití stanovení agregability trombocytů po indukci katonickým propylgalátem v odhadu recidiv kardiovaskulárních komplikací. Vnitř Lék 2004; 8: 591 599). Tento článek byl jako všechny originální původní práce, které uveřejňuje časopis Vnitřní lékařství, recenzován, a to vlastně čtyřmi recenzenty, opakovaně. Přesto ale vzbudil diskusi. Příspěvkem doc. RNDr. Pecky, CSc., se zabývala na svém jednání v Brně dne 14. prosince 2004 také redakční rada časopisu Vnitřní lékařství. Redakční rada rozhodla, aby byly připomínky doc. RNDr. Pecky, CSc. poskytnuty autorům článku k vyjádření ještě před jejich otištěním. Autoři na připomínky velmi rychle zareagovali a jejich odpověď otiskujeme ihned po připomínkách doc. RNDr. Pecky, CSc. Navíc ještě redakční rada požádala významného odborníka, prof. MUDr. Jaroslava Malého, CSc. z Hradce Králové o napsání komentáře k výše uvedenému originálnímu článku. Tento komentář uveřejňujeme bezprostředně za editorialy, které přísluší k článkům, uvedeným v tomto čísle časopisu Vnitřní lékařství. prim. MUDr. Petr Svačina vedoucí redaktor časopisu Vnitřní lékařství e-mail: petr.svacina@fnusa.cz Doručeno do redakce: 20. 12. 2004 Vážená redakce, v čísle 8 ročníku 2004 časopisu Vnitřní lékařství je na s. 591 599 uveřejněn jako původní sdělení článek D. Stejskala a spoluautorů Využití stanovení agregability trombocytů po indukci kationickým propylgalátem v odhadu recidiv kardiovaskulárních komplikací. K článku mám řadu připomínek a žádám a o jejich uveřejnění. Připomínky k článku: Autoři uvádějí, že počty destiček v plazmě bohaté na destičky (PRP) byly upraveny na počet 300 000/ml a počty destiček v plazmě chudé na destičky se pohybovaly pod 7 000/ml. S těmito hodnotami nelze agregaci krevních destiček v běžných typech agregometrů sledovat. Jde zřejmě o hodnoty 300 000/µl a 7 000/µl. Takovéto vyjádření se však v českém písemnictví nepoužívá. Pro publikování v odborné literatuře je nezbytné respektovat SI-soustavu, která u nás vešla v platnost v roce 1980. Tato soustava v tomto případě připouští pouze hodnoty 300.10 9 /l a 7.10 9 /l. Zlomky hlavních jednotek se používají výjimečně, a to jen tehdy, nelze-li výsledek vyjádřit základní jednotkou. Termín analýza agregační odpovědi není v českém jazyce vžit, používá se spíše spojení zjištění (stanovení) agregační odpovědi. Termín silná transfuzní jehla není přesný, je nutné uvádět světlost jehly G. Údaj uvedený v metodice (66 ± 11,7 roků) se liší bez bližšího vysvětlení od údaje uvedeného ve výsledcích (66 ± 12 let). U kontrolního souboru není uvedeno, v jakém intervalu byl proveden odběr, zda byla použita dávka 100 mg/den nebo 100 mg během 3 dnů. Mírou agregability není slope, jak autoři uvádějí, ale maximální amplituda. Slope vyjadřuje rychlost změny optické hustoty za jednotku času. Slope tedy ukazuje schopnost tvořit agregáty destiček v daném časovém intervalu (jedná se o tangentu). 244 Vnitø Lék 2005; 51(2)
Spontánní agregace je velmi hrubý parametr, zejména ve velmi nízkých hodnotách maximální amplitudy (3 7 %). To potvrdí každý zkušený pracovník, který se problematikou agregace destiček zabývá delší dobu. Dnes, pokud se tento parametr vůbec používá, se za významné berou hodnoty nad 10 %. Na to, že se jedná o hrubý parametr, ukazují i hodnoty naměřené autory u 103 probandů během dvouročního sledování za stejných podmínek (5,7 7,5 4,2 6,3). Vzhledem k tomu, že hodnota tohoto parametru je používána jako jeden z prognostických ukazatelů v rozhodování o tom, zda se jedná či nejedná o nonrespondery ASA, považuji za nutné na tuto okolnost upozornit. Zůstává otázkou, k čemu vlastně slouží kontrolní soubor, který se od souboru 103 sledovaných nemocných osob liší jak rozdílnou dobou terapie, tak i zřejmě rozdílnými intervaly odběrů. O úrovni práce svědčí i ta skutečnost, že přestože v přehledu použité literatury na konci publikace autor uvádí celkem 31 citací, ve vlastní práci nejsou z tohoto přehledu citovány práce 7, 12, 13, 15, 26, 27, 28, 30 a 31. Celkově působí práce velmi nesourodě, v některých místech až zmatečně. doc. RNDr. Miroslav Pecka, CSc. předseda laboratorní sekce České hematologické společnosti II. interní klinika oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové e-mail: pecka@fnhk.cz www.fnhk.cz Doručeno do redakce: 24. 11. 2004 Vážená redakce, dovolte nám, abychom za všechny autory článku reagovali na komentář doc. RNDr. M. Pecky, CSc. Nejprve bychom chtěli za připomínky pana docenta poděkovat. Domníváme se, že každá diskuse o uvedené problematice může být pro věc pouze přínosem a žádáme, aby byla naše odpověď i s komentářem otištěna jako reakce na dopis doc. RNDr. Pecky, CSc. A nyní k jednotlivým připomínkám: Počet trombocytů: Počet trombocytů v PRP a PPP je samozřejmě udáván v mikrolitrech. Autoři souhlasí s tím, že použití SI-jednotek je nutností. Na druhou stranu tato podmínka není standardně v ČR ani ve většině dalších zemí včetně USA, Velké Británie, Německa či Japonska dodržována. Při psaní publikace autoři vycházeli z knihy The Platelet z roku 1999 [2]. Autoři připomínají, že SI-jednotky standardně nepoužívá ani řada významných českých autorit. SI-jednotky nebyly použity ani v rámci některých publikací, které byly v minulých letech ve Vnitřním lékařství prezentovány, a dokonce nejsou použity ve všech publikacích autorů Laboratorní hematologie, kterou doc. Pecka editoval v listopadu 2004 (uvedenou literaturu mají autoři pro případ nejasností k dispozici a zaslali ji i redakční radě časopisu Vnitřní lékařství, neuvádějí ji však doslovně v přehledu). Autorům nejde o to dokazovat, že se standardně SI-jednotky v ČR nepoužívají, protože vědí, že je to nezbytné. Na druhé straně tím pouze chtějí upozornit, že řada světových kapacit, ale i řada našich autorů (i našich hematologů z nejrenomovanějších pracovišť) SI-jednotky ve všech případech nepoužívá. Je to možná proto, že v mnohých citovaných knihách a publikacích se SI-jednotky nevyužívají a čtenáři těchto prací vyžadují stejné jednotky jako citovaní autoři. Výraz agregační odpověď : Autoři nepovažují za významný rozdíl v použití termínu analýza agregační odpovědi od výrazu, který doporučuje doc. Pecka ( zjištění agregační odpovědi ). Ani ve slovníku autoři nenalezli žádné údaje, které by upřednostňovaly stanovisko doc. Pecky. Termín silná transfuzní jehla nebo silná jehla : Tento termín je běžně používán. Autoři se domnívají, že nejde o nesprávný termín, protože nevidí zásadní rozdíl mezi světlostí G20 G21. Použití uvedených světlostí odběrové jehly (G20 G21) neovlivní agregabilitu destiček (neexistuje žádný seriózní důkaz). V literatuře se tyto termíny také obvykle neuvádějí; autoři navíc kontaktovali zástupce národních odborných společností, zabývajících se laboratorní medicí- www.vnitrnilekarstvi.cz 245
nou, kteří potvrdili, že neexistuje žádné doporučení o nutnosti uvádět v publikacích světlost jehly. Naopak se autoři domnívají, že mnohem víc než o světlost jehly jde o standardní postup při náběru vzorku. Např. postup prováděný na některých našich pracovištích včetně pracoviště doc. Pecky, kde se využívá při hodnocení agregační odpovědi odběr uzavřeným systémem a kde není část krve před získáním PRP a PPP odlita mimo zkumavku, není zcela správný, resp. jde o postup v zásadě nesprávný. Za důležitý fakt pro standardizaci výsledků lze považovat i způsob a rychlost dopravy vzorků do laboratoří. Při interpretaci výsledků může dojít díky této preanalytické chybě k řadě nepřesností. Tvrzení autorů se opírá o vlastní zkušenosti, zkušenosti jiných pracovišť v ČR prezentované v rámci odborných akcí i o bohaté literární zdroje [1,2]. Údaj uvedený v metodice 66 ± 11,7 roků se neliší od údaje uvedeného ve výsledcích (66 + 12 let), ale při korekturách na základě recenzí byl kladen důraz na podstatné zkrácení práce. V rámci tohoto zkrácení se autoři dopustili toho, že výsledek zaokrouhlili. Vzhledem k tomu, že údaj nesouvisí v žádném případě se smyslem publikace, nepovažují autoři tuto věc za zásadní, i když není zcela jistě správná. U kontrolního souboru je uveden v závorce odkaz na práci, která popisuje podrobně metodiku stanovení agregability po indukci CPG a srovnává různé induktory mezi sebou. V této práci jsou samozřejmě uvedeny jak intervaly odběru, tak i dávky ASA. Vzhledem k rozsahu stávající publikace autoři upřednostnili pouze odkaz na uvedenou práci (která byla prezentována ve Vnitřním lékařství v roce 2001) [3]. Míra agregability: Autoři uvádějí, že jako míru agregability destiček použili hodnoty slope. Opět ve své práci odkazují na publikace, které tento termín vysvětlují. Hodnocení maximální amplitudy (jak uvádí doc. Pecka) bylo autory testováno již dříve a prezentováno ve Vnitřním lékařství (Petrželová, 2001) [3], přičemž bylo zjištěno, že parametr s nejvyšší diagnostickou efektivitou pro odhad responderů/nonresponderů byla hodnota slope. Téměř identické (co se číselných hodnot týče) zjištění bylo prezentováno např. Schwartzem [4]. Vzhledem k tomu, že se autorům podařilo pouze pro hodnoty slope určit tzv. mezní hodnoty (cut-off) pro odhad tzv. responderů/nonresponderů ASA, lze tvrdit, že hodnota slope byla v této práci považována za míru agregability (jinými slovy, pacienta, který nereagoval adekvátně na podávání ASA, bylo možno odlišit od pacienta, který reagoval adekvátně na terapii ASA pouze pomocí hodnoty slope). Autoři se domnívají, že jejich tvrzení je správné, a nikterak nepopírá ani správnost tvrzení doc. Pecky. Navíc i doc. Pecka ve své poslední knize z roku 2004 Laboratorní hematologie v přehledu doporučuje v hodnocení agregační odpovědi interpretovat hodnotu slope (...a pak se provádí pravidelná měření v průběhu terapie, pokud se nedosáhne optimálního snížení hodnoty slope ; doslovná citace str. 231) [14]. Spontánní agregace: Autoři jsou si vědomi toho, že spontánní agregace je málo robustní, hrubý a orientační parametr. Sami na vysoké hodnoty spontánní agregability upozorňovali při svém sdělení před několika lety v Martině. Na druhé straně je však nutno připomenout, že pro hodnocení diagnostické efektivity tohoto stanovení byla použita ROC analýza, která potvrdila, že kombinace spontánní agregability a slope po indukci CPG je dostatečně diagnosticky efektivní. Pomocí statistického testu nebyl ani prokázán významný rozdíl mezi hodnotami agregability během sledování, a dokonce se významně během sledované periody ani neměnil počet responderů/nonresponderů ASA-terapie. Jako poslední argument pro použití spontánní agregability autoři uvádějí knihu doc. M. Pecky, CSc. z roku 2000 [7], ve které se uvádí jako horní mez pro vyšetření spontánní agregability hodnota 0,05 (tedy 5 %); doc. Pecka tedy sám zpochybňuje údaje z knihy, jejímž je jediným autorem? Autoři se domnívají, že právě interpretace výsledků bývá často nemožná v případě použití uzavřeného odběrového systému bez odlévání části vzorku mimo zkumavku. Vzniká vysoké riziko nadměrné agregace trombocytů, která vede často ke spontánní hyperagregabilitě. Autoři striktně dodržují postup, který uvedli v metodice a je doporučován v odborné literatuře [1,2]. Kontrolní soubor: Jeho definice je přesně popsána v odkazu na literaturu (viz výše). Protože cílem naší práce nebylo srovnávat kontrolní soubor s pacienty s akutním koronárním syndromem (AKS), ale pacienty s recidivou a bez recidivy AKS mezi sebou, je kontrolní soubor připojen pouze jako ilustrativní doplněk. Proto také nebyly u kontrolního souboru provedeny opakované náběry (nedávalo by to absolutně žádný smysl). Citace prací: Publikace byly v původní práci citovány všechny. Poté došlo na základě požadavků opakovaně k významnému zkrácení a modifikaci práce; proto nebyly v práci uvedeny. Autoři přiznávají, že jde o jejich pochybení. Závěrem si autoři dovolují přiložit několik poznámek. Z prezentované práce vyplývá, že odhad pacientů, kteří nedostatečně reagují na podávání kyseliny acetylsalicylové, poskytuje zásadní informaci pro další prognózu pacienta z hlediska kardiovaskulárních komplikací. Totéž potvrdily i re- 246 Vnitø Lék 2005; 51(2)
centní práce publikované v průběhu přípravy studie nebo po odeslání článku k recenzi [17,18,21,22,24,25]. Zvýšené riziko u pacientů s AKS se odráží i v TIMI Risk Score, podle kterého má léčba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v předchorobí stejný význam jako zvýšení srdečních troponinů či změny ST-segmentů na EKG [26]. Z tohoto pohledu se autorům nejeví, že by jejich práce byla zmatečná, spíš jako jedna z prvních (v době odevzdání k recenzi) potvrzovala skutečnost (nyní opakovaně v literatuře prezentovanou), že určení nedostatečného efektu ASA je závažným rizikovým faktorem pro recidivy kardiovaskulárních komplikací. Zdá se, že agregabilita trombocytů po indukci kationickým propylgalátem je vyšetření s vysokou efektivitou pro nedostatečný účinek ASA, a je na rozdíl od řady jiných induktorů i dostatečně robustní (to ostatně ilustruje i fakt, že přístroj pro měření agregability z plné krve po indukci CPG Ultegra, výrobce Accumetrics byl uznán FDA pro měření ASA resistence) [15,16]. Na to, zda je příčinou atypické reakce na podání kyseliny acetylsalicylové opravdová rezistence na ASA nebo jde interindividuální rozdíly v absorpci, farmakokinetice či jiné faktory, nelze jednoznačně usuzovat a nebylo to ani cílem předložené práce. Je možné, že jde o epifenomén funkce destiček, která se projevuje nedostatečnou odpovědí na terapii ASA a která pravděpodobně determinuje prognózu pacientů. V poslední době existuje řada hypotéz i první důkazy o tom, že pacienti, kteří mají ASA rezistenci (jejich odpověď na podání ASA není dostatečná), by měli být převedeni na alternativní nebo kombinovanou terapii, ze které by měli také více profitovat [13,19,23,27,28,29]. Podle názoru autorů právě tyto závěry částečně potvrzují jimi zjištěné výsledky; tedy skutečnost, že mezi pacienty s AKS existuje skupina osob se signifikantně vyšším rizikem recidivy AKS, které by bylo možno zabránit alternativní nebo kombinovanou antiagregační léčbou. Literatura 1. Rodak BF. Diagnostic Hematology. Philadelphia: WB Saunders 1995. 2. Reuter HD. The Platelet. Ahresburg: Labor Fibrintimer 1999. 3. Petrželová A, Stejskal D, Prošková J et al. Initial experience with use of cationic propyl gallate as an inducer of thrombocyte aggregation in evaluation of anti-aggregation therapy. Vnitř Lék 2001; 47: 747 752. 4. Schwartz KA, Schwartz DE, Davis JA. Detection and monitoring of aspirin inhibition of platelet function using the cationtic propyl gallate platelet aggregation assay. In: Abstract Book American Society of Hematology Meeting 1998: 17 19. 5. Maly M, Vojacek J, Hadacova I et al. Assessment of speed of an anti platelet effect after two different doses of acetylsalicylic acid by flocculation. Vnitř Lék 2004; 50: 428 433. 6. Kvasnička J. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada 2003. 7. Pecka M. Přehled laboratorní hematologie IV. Praha: Galén 2000. 8. Alexander JH, Harrrington RA, Title RH et al. Prior aspirin use predict worse outcomes in patiens with non-st-elevation acute coronary syndromes. Am J Cardiol 1999; 83: 1147 1151. 9. Pecka M, Malý J. Laboratorní hematologie. Hradec Králové: Credit 2004. 10. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz Textbook of Clinical Chemistry. Philadelphia: WB Saunders 1999. 11. SI-jednotky: http://www.prevod.cz 12. Gonzalez-Conejero R, Rivera J, Corral J et al. Biological Assessment of Aspirin Efficacy on Healthy Individuals. Heterogeneous Response or Aspirin Failure? Stroke 2004: (v tisku). 13. Maree AO, Fitzgerald DJ. Aspirin and coronary artery disease. Thromb Haemost 2004; 92: 1175 1181. 14. Pecka M, Malý J. Laboratorní hematologie v přehledu. Hradec Králové: Credit 2004: 230 231. 15. www.accumetrics.com 16. Aspirin-resistance, determined by Accumetrics Aspirin Test, linked to increased risk for adverse outcomes in routine stenting procedure. www.accumetrics.com 17. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin Resistant Thromboxane Biosynthesis and the Risk of Myocardila Infarction, Stroke, or Cardiovascular Death in Patiens at High Risk for Cardiovascular Events. Circulation 2002; 105: 1650 1655. 18. Gum PA, Mottle Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistence among stable patiens with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961 965. 19. Peters RJG, Shamir MR, Fox KAA et al. Effects of Aspirin Dose When Used Alone or in Combination With Clopidrogel in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2003; 108: 1682 1687. 20. Poulsen T, Mickley H, Licht P et al. Aspirin resistance and acute myocardial infarction. In: Abstracts book of XIX Nordic Congress of Cardiology. 21. Grotemeyer KH. Two year follow up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot study including 180 post stroke patients. Thromb Res 1993; 71: 397 403. 22. Mueller MR, Salat A, Stanul P et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78: 1003 1007. 23. Antithrombotics Trialist s Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 1999; 318: 759 764. www.vnitrnilekarstvi.cz 247
24. Chen WH, Lee PY, Ng W Aspirin resistence in associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despote clopidrogel pretreatment. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1122 1126. 25. Frossard M, Fuchs I, Leitner JM et al Platelet Function Predicts Myocardial damage in Patients With Acute Myocardial Infarction. Circulation 2004; 110: 1392 1397. 26. Altman E, Cohen M, Bernink P et al. The TIMI Risk Score for unstable angina/non-st elevation MI: a Method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000; 284: 835 842. 27. Koh TW. Long-term clopidogrel therapy in the drug-eluting stent era: beyond CREDO and PCI-CURE. Eur Heart J 2004; 25: 1364 1365. 28. Eriksson P. Long-term clopidogrel therapy after percutaneous coronary intervention in PCI-CURE and CREDO: the Emperor s New Clothes revisited. Eur Heart J 2004; 25: 720 722. 29. Hirsh J, Bhatt DL. Comparative benefits of clopidogrel and aspirin in high-risk patient populations: lessons from the CAPRIE and CURE studies. Arch Intern Med 2004; 164: 2106 2110. Za autorský kolektiv MUDr. B. Lačnák interní oddělení Nemocnice Šternberk e-mail: lacnakb@seznam.cz MUDr. David Stejskal oddělení laboratorní medicíny Nemocnice Šternberk e-mail: david.stejskal@nemstbk.cz www.nemstbk.cz Doručeno do redakce: 20. 12. 2004 248 Vnitø Lék 2005; 51(2)