Organokovové sloučeniny přechodných kovů a jejich využití v organické syntéze.

Organokovové sloučeniny přechodných kovů a jejich využití v organické syntéze. Pd www.chemicalelements.com 1 Filip Bureš

Úvod do chemie organokovových sloučenin přechodných kovů - chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán na atom uhlíku a/nebo jiné prvky hlavní skupiny - kov M je ze skupiny přechodných kovů ( d-blok periodické soustavy 3-12 sk.) - nízká ionizační energie, široká paleta oxidačních stavů (díky d-orbitalům) a z toho vyplývající množství vazebných možností - v org. syntéze nejčastěji kovy Pd, Pt, Cu, Co, Zn, Ni, Ru, Rh, Fe, Zr, Ir, Ti transition metals 2

Základní popis koordinačních sloučenin - struktura koordinačních sloučenin je značně složitá - formální zjednodušený popis organokovových sloučenin (nemusí plně odpovídat skutečnosti) analogie koordinační chemii Elektronová konfigurace kovu dle periodické tabulky doporučené IUPAC 1988 Oxidační stav (oxidation state) náboj, který zůstane na centrálním atomu poté, kdy je každý elektronový pár sdílený kovem a příslušným ligandem přiřazen elektronegativnějšímu atomu Počet elektronů (electron count) součet elektronů dodaných ligandy a počtu d-elektronů kovu. Počet d-elektronů (d-electron count) počet d-elektronů daného kovu v daném oxidačním stavu (d n ). 18-Elektronové pravidlo (the 18-electron rule) - celkový počet elektronů komplexů přechodných kovů nepřesahuje 18 (rozšířené oktetové pravidlo). Koordinační číslo (coordination number) počet ligandů a jejich koordinačních míst vázaných na daný kov (počet -vazeb). 3

Elektronová konfigurace přechodných kovů Základní zjednodušení - všechny valenční elektrony daného kovu jsou lokalizovány v d-orbitalech (za předpokladu kladného náboje na atomu). - (n-1)d AO se obsazují dříve než ns AO, což je v rozporu s běžně uváděnou elektronovou konfigurací volných atomů kovu (viz. příklad) Anorganické pojetí - Pd: 1s 2 2s 2 2p 6 3s 2 3p 6 4s 2 3d 10 4p 6 5s 2 4d 8 Pd: [Kr] 5s 2 4d 8 Zjednodušení - Pd: 1s 2 2s 2 2p 6 3s 2 3p 6 4s 2 3d 10 4p 6 4d 10 Pd: [Kr] 4d 10 4

Elektronové příspěvky kovů k celkovému počtu elektronů IA IIA IIIBIVB VB VIIIB IUPAC 1970 VIBVIIB IUPAC 1988 IIIA IVA VA VIA VIIA VIIIA IB IIB 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg 5

Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronů Kovalentně vázané ligandy vázány - nebo -vazbou. Každá z vazeb ligandu dodává na kov jeden elektron (alkyly, vodík, halogeny, alkoxidy nebo amidy). 1 e - Alkylidenové a alkylidynové ligandy (karbeny/karbyny) vázány dvojnou nebo trojnou vazbou, dodávají na kov dva resp. tři elektrony. 2/3 e - 6

Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronů Ligandy vázané dativní vazbou tvořeny donací elektronového páru z ligandu na kov a přispívají tudíž dvěma elektrony. Ligand pak vystupuje jako Lewisova báze a kov jako Lewisova kyselina. Po koordinaci mohou být formální náboje takových ligandů kladné a kovu záporné, nicméně se takovýto formální náboj nezapisuje (elektronový pár je stále přisuzován ligandu). 2 e - Alkeny/Alkyny přispívají dvěma elektrony koordinací -vazby k atomu kovu. S rostoucí velikostí -systému roste ipočet dodaných elektronů. Naboj komplexu přisuzován vždy kovu, tzn. kladný/záporný náboj komplexu odebírá/přidává příslušný počet elektronů na atomu kovu. 2/3/4/5/6 e - 7

Nomenklatura n hapto vyjadřuje konektivitu daného ligandu k atomu kovu (n = počet spojení => mono, di, tri ), někdy též označováno jako eta 8

Ligandy podle dodaných elektronů -tabulka Počet e - Typické ligandy (formální náboj) 0 Lewisovy kyseliny AlX 3, BX 3 1 -X (-1), -H (-1), 1 -alkyl (-1), 1 -aryl (-1), -allyl (-1), 1 -acyl (-1) 2 Lewisovy báze PR 3, NR 3, CO, RCN, RNC, H 2 O, ROH 2 -alkeny, 2 -alkyny, alkylideny/karbeny (-2) 3 3 -allyl (-1), NO (+1, nitrosyl), alkylidyny/karbyny (-3), 2 -Acyl (-1) 4 4 -konjugované dieny 5 5 -dienyly (-1), 5 -cyklopentadienyly (-1) 6 6 -trieny, 6 -areny 7 7 -trienyly (-1), cykloheptatrienyly (-1) 8 8 -cyklooktatetraen 9

Příklady Formální ox. stav? ( 5 -Cp) 2 TiClCH 2 Al(CH 3 ) 2 Tebbe s reagent ( 5 -Cp) 2 TiClCH 2 Al(CH 3 ) 2 Ti 4 2x 5 -Cp 10 (-2) 1 -Alkyl 1 (-1) Cl 1 (-1) Počet elektronů 16 (4+10+1+1) Ox. stav IV (2+1+1) d 0 (4-2-1-1) Koord. číslo 8 (3+3+1+1) 2 x 5 -Cp - + Ti??? + Cl - + 1 -Alkyl - Dodržovat nábojovou homogenitu!!! Ti 4+ 10

Příklady PdCl 2 (PPh 3 ) 2 Pd 10 2 x PPh 3 4 2xCl 2(-2) Počet elektronů 16 (10+4+2) Ox. stav II (-2) d 8 (10-2) Koord. číslo 4 (2+2) CH 3 Mn(CO) 5 Mn 7 1 -Alkyl 1 (-1) 5xCO 10 Počet elektronů 18 (7+1+10) Ox. stav I (-1) d 6 (7-1) Koord. číslo 6 (1+5) 2 -CH 2 CH 2 Fe(CO) 4 Fe 8 2 -Alken 2 4xCO 8 Počet elektronů 18 (8+2+8) Ox. stav 0 (0) d 8 (8-0) Koord. číslo 5 (1+4) 11

Příklady Ru(NO)(PPh 3 ) 2 Cl 3 Ru 8 NO 3 (+1) 2 x PPh 3 4 3xCl 3(-3) Počet elektronů 18 (8+3+4+3) Ox. stav II (-1+3) d 6 (8+1-3) Koord. číslo 6 (1+2+3) 4 -cyklooktatetraen) Co( 5 -Cp) Co 9 4 -alken 4 5 -Cp 5 (-1) Počet elektronů 18 (9+4+5) Ox. stav I (1) d 8 (9-1) Koord. číslo 5 (2+3) 5 -Cp 2 Fe Fe 8 2x 5 -Cp 10 (-2) Počet elektronů 18 (8+10) Ox. stav II (2) d 6 (8-2) Koord. číslo 6 (2x3) 12

Příklady (t-buch 2 ) 3 Ta=CHt-Bu Ta 5 3x 1 -Alkyl 3 (-3) C= 2 (-2) Počet elektronů 10 (5+3+2) Ox. stav V (3+2) d 0 (5-5) Koord. číslo 4 (3+1) (CO) 5 Cr=C(NMe 2 )CH 3 Cr 6 5xCO 10 C= 2 (-2) Počet elektronů 18 (6+10+2) Ox. stav II (2) d 4 (6-2) Koord. číslo 6 (5+1) [( 5 -Cp)Fe(CO) 2 ( 2 -propen)] + Fe 8 5 -Cp 5 (-1) 2xCO 4 2 -propen 2 + -1 Počet elektronů 18 (8+5+4+2-1) Ox. stav II (1+1) d 6 (6) Koord. číslo 6 (3+2+1) 13

Příklady Pd(CH 3 CN) 2 Cl 2 Pd 10 2xCH 3 CN 4 2xCl 2(-2) Počet elektronů 16 (10+4+2) Ox. stav II (2) d 8 (10-2) Koord. číslo 4 (2+2) [( 6 -p-cymen)rucl 2 ] 2 Ru 8 6 -p-cymene 6 2xCl 2(-2) Počet elektronů 16 (8+6+2) Ox. stav II (2) d 6 (8-2) Koord. číslo 6 (3+3) RuCl 2 (DMSO) 4 Ru 8 4xDMSO 8 2xCl 2(-2) Počet elektronů 18 (8+8+2) Ox. stav II (2) d 6 (8-2) Koord. číslo 6 (2+4) 14

Příklady [( 4 -Butadien)( 3 -Allyl)( 6 -PhH)Mo] + Mo 6 4 -Butadien 4 3 -Allyl 3 (-1) 6 -PhH 6-1 Počet elektronů 18 (6+4+3+6-1) Ox. stav II (1+1) d 4 (6-2) Koord. číslo 7 (2+2+3) Co 4 (CO) 12 Co 9 3xCO 6 3xCo-Co 3 Počet elektronů 18 (9+6+3) Ox. stav 0 (0) d 9 (9) Koord. číslo 6 (3+1+1+1) 15

Výjímky z pravidel o vazbě ligandů Alkeny/alkyny dva formální způsoby kreslení vazeb kov-ligand (rezonanční struktury), což má za následek rozdílný ox. stav centrálního atomu kovu. Celkový počet elektronů zůstává ale stejný. Lewisovy báze (donace el.) Metalacyklopropa(e)ny (vazba -vazbou) 16 Early transition metals v tabulce vlevo, preferují spíše metalacyklopropa(e)nový charakter vazby ( -vazba, ligand zvýší ox. stav o 2) Late transition metals v tabulce vpravo, preferují spíše donaci el. páru z ligandu (nemění oxidační stav centrálního kovu) Potvrzeno pomocí X-ray analýzy pyramidální vs. planární uspořádání alke(y)nů v komplexech.

Výjímky z pravidel o vazbě ligandů Zpětná donace (back-bonding) jakákoliv donace elektronů zkovunaligand [CO, ethen, NO +, R-NC (isokyanid)] je označována jako zpětná donace. Vznik formální dvojné vazby pak zvyšuje ox. stav centrálního atomu, nicméně ligandy jsou stále vyhodnocovány jak uvedeno dříve (vázány pouze dativní vazbou). Opět se jedná v podstatě o rezonanční struktury. Back-bonding 17

Prostorové uspořádání komplexů Geometrie komplexů ox. stav a počet d-elektronů nám pomáhá odhadnout reaktivitu daného komplexu a jeho prostorové uspořádání. Organokové komplexy zaujímají jedno z pěti základních prostorových uspořádání, tzv. koordinační polyedr. Stérické vlivy ligandů více/méně deformují uspořádání ligandů v okolí kovu. koordinační číslo 2 lineární uspořádání 3 trigonálně planární uspořádání 4 tetraedr (čtverec) 5 trigonální bipyramida (tetragonální pyramida) 6 - oktaedr 18

Prostorové uspořádání komplexů -příklady 19

Vlastnosti/reaktivita komplexů Organokovy, které mají 18 valenčních e - (konf. vzácného plynu, splněno 18-elektronové pravidlo) jsou chemicky stabilní. Opět ale existují vyjímky, kdy i komplexy s nižším počtem elektronů (např. 16) jsou stabilní. Kovy s 18ti valenčními elektrony jsou nazývány koordinačně nasycené a kovy s nižším počtem pak koordinačně nenasycené. Koordinačně nenasycené kovy mohou adovat další ligandy, mají tzv. otevřené koordinační místo (open coordination site). Diamagnetické komplexy všechny elektrony v komplexu jsou spárovány (dle počtu d-elektronů), NMR spektrum lze měřit běžnými způsoby. Paramagnetické komplexy jeden nebo více nespárovaných elektronů, NMR nelze měřit běžnými způsoby (široká rezonance, široké signály). 20

Typy ligandů Ligandy lze dělit dle prvku hlavní skupiny, kterým je ligand vázán/koordinován na atom kovu nebo dle způsobu vazby ( - nebo -vazba, donace elektronového páru apod.). C-ligandy P-ligandy N-ligandy O-ligandy Ostatní (hydridy, halogeny) 21

Alkyly - příprava C-ligandy vázáné -vazbou, synteticky významné. Transmetalace reakce halogenidů přechodných kovů s organolithnými nebo Grignardovými činidly Alkylace reakce komplexu s alkylačními činidly (oxidativní adice) Inzerce inzerce alkenu do vazby M-H 22

Alkyly Redukce/adice nukleofilů reakce koordinovaných alkenů nebo karbenů s nukleofily 23

Alkyly - vlastnosti -eliminace problémová reakce u alkanů nesoucích vodíky na -uhlíku (formálně opak inzerce alkenů). Alkyly jako benzyl, neopentyl, TMSCH 2 -, adamantyl či norbornyl nepodléhají -eliminaci. -eliminace u kovů, které mají nízký počet d-elektronů, vznikají alkylideny/karbeny. 24

Aryly/Alkenyly C-ligandy, kdy je aryl či alkenyl ke kovu vázán -vazbou, rovněž synteticky velice významné. Transmetalace obdobně jako u alkylů, kdy se často využívá organortuťnatých sloučenin. Acylace/dekarbonylace vzhledem k nízké elektrofilitě arylhalogenidů nelze arylovat přímo jako u alkylů. Využívá se proto acylačních reakcí a následné dekarbonylace (viz přípravu fluorovaných alkyl derivátů). Oxidativní adice významný reakční stupeň cross-coupling reakcí, obecně běží se zachováním stereoisomerie na dvojné vazbě Adice hydridových komplexů na alkyny cis adice. 25

Acyly C-ligandy, nejčastěji jako meziprodukty katalytických reakcí. Inzerce CO intramolekulární reakce komplexu nesoucí alkyly s oxidem uhelnatým. Oxidativní adice reakce komplexu s halogenidy kyselin, lze využít rovněž směsných anhydridů (zavádění formyl skupiny) viz. příprava perfluorovaných alkyl derivátů O-Alkylace reakce kyslíku acyl skupiny se silnými alkylačními činidly za vzniku karbenových komplexů. 26

Alkylideny/karbeny C-ligandy vázané k atomu kovu formálně dvojnou vazbou Fisherovy karbeny elektrofilní ligandy, kdy karbenový uhlík nese elektronegativní substituent(y) možnost zpětné donace (ve volném stavu jako singletový karbén, nevaz. el. páry spárovány v jednom p orbitalu) Shrockovy karbeny nukleofilní ligandy, kdy je karbenový uhlík substituován pouze alkyly (ve volném stavu jako tripletový karben) O-Alkylace reakce kyslíku acyl skupiny se silnými alkylačními činidly za vzniku Fisherových karbenových komplexů (viz acylové ligandy). -Eliminace reakce alkylových komplexů za odštěpení vodíku (viz alkylové komplexy) 27

Alkylideny/karbeny - reaktivita Fisherovy karbeny možnost transesterifikace či aminolýzy; kyselost vodíků v -poloze umožňuje i alkylaci. Shrockovy karbeny reagují s elektrofily typu aldehyd, keton, ester, amid či oxid uhličitý jako Wittigovo činidlo. 28

Alkeny C-ligandy, kdy se alken koordinuje k atomu kovu -vazbou, důležité pro celou řadu katalytických procesů (např. Wacker proces), velice často stabilizované zpětnou donací (=> částečný sp 3 charakter atomů uhlíku vazby C=C). Inertnost vůči katalytické hydrogenaci či cykloadici, např. ( 4 -butadien)fe(co) 3 nereaguje s maleinanhydridem ani vodíkem v přitomnosti Pt katalyzátorů ( ochrana funkční skupiny ). Reakce s nukleofily reakce alkenových komplexů s nukleofily za vzniku alkylových komplexů - trans adice (viz rovněž alkylové komplexy železa). 29

Areny C-ligandy, kdy se aromát koordinuje k atomu kovu -vazbou, prakticky každý přechodný kov vytváří tento typ -komplexu. Využití jemné ovlivňování acidobazických vlastností subst. aromátů odčerpáním elektronové hustoty z aromatického jádra na kov chromtrikarbonylové komplexy. 30

Cyklopentadienyl (Cp) C-ligand, typově -komplex, prakticky každý přechodný kov vytváří komplexy s Cp, příprava většinou reakcí halogenidu přechodného kovu s cyklopentadienylovým ligandem (Na +,Li + ) Metaloceny ( 5 -Cp) 2 M, lineární uspořádání (ferrocen) Bent metaloceny -( 5 -Cp) 2 ML x (x = 1-3), ohnuté metaloceny (titanocendichlorid) Half sandwich komplexy ( 5 -Cp)ML x (x = 1-4) 31

-Allyl C-ligand, -allylové komplexy palladia našly uplatnění při dimerizacích, nukleofilních reakcích či allylových substitucích (X = OAc, OCOOR, OPh, OH, NR 2,NO 2 atd.) Oxidativní adice a migrace Transmetalace 32

Oxid uhelnatý (CO) C-ligand, který vytváří relativně snadno dostupné komplexy, ligandy se zpětnou donací, většinou 18-ti elektronové komplexy. Reakce kovu s CO za vyšších teplot a tlaků, alenapř. Ni(CO) 4 vzniká již za labor. teploty a atm. tlaku. Reduktivní karbonylace reakce halogenidů nebo oxidů přechodných kovů s CO v přítomnosti reduktivních činidel (může sloužit i CO). 33

P-ligandy Vázány dativní vazbou, nejčastěji sloučeniny trojmocného fosforu(arzenu), mnoho tvarů. Aplikace dle požadované stérické náročnosti (objemnosti) a elektronových vlivů. Objemné P-ligandy disociují z komplexu přechodného kovu lépe (větší kónický úhel) => klíčové pro mnoho cross-coupling reakcí. M P Některé multidentátní P-ligandy kónický úhel 34

N-ligandy Vázány dativní vazbou, možné oxidaci na iminy je zabráněno výhradním použitím N-ligandů, které nemají na dusíku přítomny atomy vodíku. Opět velice pestré tvary ligandů. Makrocykly 35

O-ligandy Nejběžněji monodentátní ligandy jako jsou rozpouštědla (H 2 O, ROH, THF, ether, DMSO, aceton ). K atomu kovu jsou slabě koordinovány (tvrdé donory) a tudíž jsou zdrojem volného koordinačního místa. Alkoxidové anionty R-O - se využívají zřídka (nebezpečí -eliminace a vzniku aldehydu/ketonu). 36

Halogenidy Ochotně tvoří vazbu můstkem ( -ligand). Tyto polymerní struktury mohou být štěpeny jinými ligandy častá příprava komplexů 37

Hydridy Vodíkové ligandy svými vazebnými možnostmi (koncový 1,můstkový, 2 - nebo intersticiální 6 )tvoří celou škálu koordinačních sloučenin se širokým využitím v chemii komplexů. Formálně mluvíme o hydridu, ale vodíky mohou být i kyselé (např. HCo(CO) 4 se svou kyselostí blíží H 2 SO 4 ). Příprava oxidativní adice molekul H 2 nebo částic typu HX (HCN, HSiCl 3, LiAlH 2 R 2 ) 38

Základní typy reakcí organokovových sloučenin přechodných kovů Substituce ligandu základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden ligand vyměňován za jiný. Oxidativní adice klíčová reakce v chemii cross-couplingů, zavádění nových ligandů na kov za současného zvýšení ox. stavu kovu. Reduktivní eliminace formálně opak oxidativní adice (např. uvolnění produktu cross-coupling reakce z kovu) Inzerce intra- nebo intermolekulární vmezeření nenasyceného ligandu do vazby kov-ligand. 39

Substituce ligandu Základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden ligand vyměňován za jiný, čímž může dojít ke zvýšení, či snížení reaktivity celého komplexu. Probíhá většinou mechanismy typu S N1 čis N2 doplněné o radikálové možnosti substituce (S R ). Koordinačně nenasycené komplexy (d 16 nebo d 14 ) substituují ligandy mech. S N2,koordinačně nasycené komplexy (d 18 ) spíše disociativním mechanismem S N1. Stéricky objemné ligandy disociaci ligandu usnadňují. Substituční reakce mohou být rovněž katalyzovány jednoelektronovou redukcí/oxidací (elektrochemicky, ketylový radikál zejména pro méně reaktivní d 18 komplexy). 40

Substituce ligandu - transmetalace Další z mechanismů výměny ligandu, kdy jeden organokov vyměňuje ligand s druhým organokovem. Mechanismy S E1 as E2 elektrofilní alifatická substituce. Ligand R je vázán na kovy jako jsou Mg, Hg, Zn, Sn, B, Al, Li. R-E 1 S E2 41 E 1 + E 2 + R-E 2

Oxidativní adice Zavedení nových ligandů na kov za zvýšení formálního oxidačního čísla kovu, opět několik možných mechanismů. Stereochemie komplexu dle charakteru adovaného činidla. X-Y = nepolární sloučenina nepodléhající nukleofilnímu ataku (H 2, fluorované halogenalkany apod.) => CIS adice X-Y = polarizovaná vazba podléhající nukleofilnímu ataku (halogenalkany, acylhalogenidy apod.) => TRANS adice X-Y = Nepolární: H 2,HSiR 3, RH, ArH, R 3 SnH,RSH, R 2 BH Elektrofilní: HX,X 2, RCOOH, RX, ArX, ArCN, ROTf, RCHO, RCOX, H 2 O O 2,S 2 42

Oxidativní adice Stereochemie ligandu oxidativní adice na asymetrickém uhlíku poskytuje další užitečné informace o možných mechanismech. PŘ: Vyvoďte možné mechanismy ox. adice C(sp 3 )-X z následujícíh pozorování. S N2 S R 43 S N2 S R

Oxidativní adice S N2 běží na substrátech, které preferují nukleofilní atak (atak virtuálním volným elektronovým párem v d orbitalech kovu). S R dominuje tam, kde je substrát deaktivován pro nukleofilní atak 44

Oxidativní adice Adice C(sp 2 )-X zdaleka nejběžnější typ oxidativní adice využívané v crosscoupling reakcích (oxidativní adice vinylů, arenů). S N2 nukleofilní atak na C(sp 2 ) nenastává, oxidativní adice na alkenyl derivátech probíhá se zachováním stereochemie (tudíž ani S R se neuplatňuje). To znamená nejspíše spřažený mechanismus ( concerted ), kdy vzniká kov-olefin -komplex (metalocyklopropan). 45

Oxidativní adice - shrnutí V současnosti přijímány tři nejběžnější mechanismy S N2, S R mechanismus. a spřažený Oxidativní adice nepolárních vazeb (H 2, vinylové a arylové vazby C-X) probíhá spřaženým mechanismem (retence konfigurace). S N2 oxidativní adici podléhají polarizované C-X vazby aktivované pro nukleofilní atak (inverze konfigurace). S N2 byla doložena kineticky (kinetika druhého řádu), kdy se při oxidativní adici uplatňuje stejné pořadí reaktivit substrátů RX: Me>prim>sek>terc. resp. I>Br>Cl) Polarizované vazby C-X, které nejsou přístupné nukleofilnímu ataku, oxidativně adují radikálovým mechanismem S R (racemizace). 46

Reduktivní eliminace Formálně se jedná o opak oxidativní adice. Při této reakci dochází ke snížení formálního oxidačního stavu. Nejčastěji běží spřaženým mechanismem, nicméně radikálový průběh není vyloučen. Reduktivní eliminace je urychlována stericky náročnými P-ligandy (ligandy s vyšším kónickým úhlem) PPh 3 >Ph 2 MeP >> Ph 2 PCH 2 CH 2 PPh 2. Eliminující ligandy musí být v uspořádání cis. Ligandy v uspořádání trans prakticky neeliminují. Reakce probíha většinou s retencí konfigurace ligandu. 47

Inzerce ligandu Jedná se o vmezeření ligandu do vazby kov-ligand. Probíhá buď intra- nebo intermolekulárně. Intramolekulární inzerce (migratory insertion) jedná se o migraci v rámci jednoho kovu, kdy dochází k migraci ligandů v cis uspořádání, uvolněné koordinační místo je obsazováno dalším ligandem (L). Takto migrují především ligandy jako jsou CO, alkeny, alkyny, H, RCN, NO, CO 2 Obecně běží s retencí konfigurace ligandu. Intermolekulární inzerce adice elektrofilů/nukleofilů na ligandy vázané na kov. 48

Intramolekulární inzerce Collmanovo činidlo migrace ligandů na CO vázaný v tetrakarbonylferátu sodném (komerčně dostupné činidlo) synteticky využitelný komplex. 49

Intramolekulární inzerce alke(y)nu/hydridu Častý krok mnoha katalytických reakcí. Alkeny a alkyny jsou adovány cis adicí, kdy reakce probíhá s retencí konfigurace. Migrace hydridu probíhá velice ochotně. Základ všech homogenních katalytických hydrogenací alke(y)nů. Opakem intramolekulární inzerce je -eliminace. 50

Intramolekulární inzerce hydridu - hydrogenace Wilkinsonův katalyzátor RhCl(PPh 3 ) 3 nejznámnější katalyzátor homogenně katalyzovaných hydrogenací alkenů. Účinný, selektivní (toleruje funkční skupiny jako CHO, COOR, CN apod.) a spolehlivý katalyzátor. Hydrogenace (atm. tlak H 2, lab. teplota) probíhá tzv. hydridovou cestou, kdy se nejprve oxidativně aduje vodík a poté koordinuje alken. Reakce se provádí nejčastěji v benzenu/toluenu za přítomnosti kosolventu (EtOH) urychlující RLS. 51

Intramolekulární inzerce hydridu Enantioselektivní (asymetrická) hydrogenace využívají sloučenin Rh, Ru, Ir. Reakce byla testována na vhodných prochirálních substrátech jako jsou ketony (acetofenon), alkeny (estery k. acetylaminoskořicové nebo itakonové) nebo méně častěji iminy. Zdrojem hydridu je nejčastěji tlakový vodík (H 2 ) nebo se využívá tzv. hydrogen transferu (iproh/báze nebo azeotropická směs HCOOH/Et 3 N). Jako prekurzory přechodných kovů bývají nejčastěji aplikovány [(benzen)rucl 2 ] 2, [(p-cymen)rucl 2 ] 2,RhCl 3,RuCl 2 (DMSO) 4, nebo IrCl 3. Koordinační sloučenina je nejčastěji tvořena in situ koordinací chirálních, objemných P- (BINAP, DIPHOS, CHIRAPHOS) a N-ligandů (BOX, PyBOX). 52

Intermolekulární inzerce - A E Elektrofilní adice na ligand nejběžnější reakce tohoto typu zahrnují adice protonu, alkylace, acylace, adice X 2 nebo Lewisových kyselin (B, Al, Hg ). Vznikají komplexy s jiným ligandem nebo dochází k uvolnění vzniklé org. struktury z kovu. 53

Intermolekulární inzerce - A N Nukleofilní adice na ligand synteticky významná reakce, kdy koordinace ligandu na přechodný kov umožňuje nebo významně zjednodušuje adici nukleofilů na ligand. Jako nejběžnější nukleofily jsou využívány organokovy (Grignardova či organolithné činidla), alkoxidy, aminy, fosfiny nebo hydridy. Nejběžnější ligandy schopné nukleofilního ataku po koordinaci na přechodný kov jsou CO, alke(y)ny, areny či alkylide(y)ny. 54

Intermolekulární inzerce - A N Nukleofilní adice na ligand obecně je přechodný kov částice se záporným mezomerním či induktivním efektem (akceptor elektronů), čímž snižuje elektronovu hustotu na ligandech k němu vázaných. Nukleofilní adice jsou poté na ligandech usnadněny (viz např. nukleofilní adice na alke(y)ny). 55

Teorie komplexů přechodných kovů - shrnutí - formální ox. stav, počet d-elektronů, koordinační číslo - prostorové uspořádání komplexů - typy ligandů - jejich vaznost ( ) -C,P,N,Oligandy - základní reakce substituce ligandů S N1,S N2, transmetalace (S E1,S E2 ) oxidativní adice cis/trans, S N2,S R,spřažený mechanismus reduktivní eliminace opak ox. adice, nejčastěji beží spřaženým mechanismem inzerce ligandu intramolekulární (cis), intermolekulární (elektrofilní/nukleofilní) 56

Vybrané důležité reakce OS přechodných kovů v organické syntéze 1. CROSS-COUPLING nejčastěji Pd katalyzovaná tvorba C-C a C-X vazby 2. Cu-OS příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze 3. Ti-OS příprava a aplikace Ti-OS v organické syntéze 4. Allylová substituce nukleofilní substituce na allylových substrátech 5. Nukleofilní karbenové komplexy reakce organokovových ylidů (Schrock) 6. Metatéze alke(y)nů cykloadiční reakce karbe(y)nových komplexů 7. Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy Wacker proces, Hydroformylace, Monsanto výroba kyseliny octové 57

CROSS-COUPLING (CC) REAKCE Moderní nástroj syntetického chemika Objev a aplikace cross-coupling (CC) reakcí během posledních 30-ti let znamenal doslova revoluci v organické syntéze. Tvorba kovalentních vazeb C-C, C-N, C-O nebo C-S, kde uhlík může být v hybridizaci sp, sp 2 isp 3, probíhá při CC reakcích za mírných reakčních podmínek s tolerancí mnoha funkčních skupin a s řízenou selektivitou! Koordinace substrátu na přechodný kov umožnila reakce, které na samotných ligandech nejsou prakticky myslitelné (nukleofilní adice na alke(y)ny). CC reakce jsou nejčastěji katalyzovány komplexy palladia, niklu, platiny, železa či některými dalšími přechodnými kovy. Nicméně Pd zaujímá v CC reakcích výsostné postavení. 58

CC REAKCE - rozdělení Nejčastěji dle organokovu použitého v transmetalačním kroku: 1. Heckova olefinace (Heck-Mizoroki) reakce bez transmetalačního stupně. 2. Suzuki(-Miyaura) coupling aplikace sloučenin bóru [R B(OH) 2, R B(OR) 2 ]. 3. (Migita-)Stille coupling využívá sloučeniny cínu R 3 SnR. 4. Negishi coupling využití organozinečnatých, hlinitých či zirkoničitých sloučenin. 5. Kumada(-Corriu) coupling transmetalace za účasti Grignardových činidel 6. Sonogashira coupling reakce acetylidů měďných s R-X. 7. Hiyama coupling aplikace organokřemičitých sloučenin 8. Buchwald-Hartwig coupling reakce za vzniku C-N vazby (aminace) 59

60

Heck-Mizoroki reakce - reakce objevena nezávisle Mizorokim (1971) a Heckem (1972), vůbec nejstarší CC reakce bez transmetalačního stupně - Pd katalyzovaná příprava substituovaných alkenů, celkově probíhá jako trans 61

Heck reakce reakční podmínky Nejčastěji komerčně dostupné Pd katalyzátory: Pd(OAc) 2, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2, Pd(acac) 2, Pd(dba) 2. Lze použít i Pd/C, Pd/SiO 2 nebo PdCl 2! Pd(II) katalyzátory jsou redukovány in-situ rozpouštědlem, přidaným ligandem či aminem (báze) na Pd(0). Jako rozpouštědlo se nejčastěji používá DMF, NMP (N-methylpyrrolidinon), CH 3 CN, THF, alkoholy. Alkeny se nejčastěji používají mono- nebo 1,1-disubstituované, s rostoucí rozvětveností klesá reaktivita alkenu. Odstupující skupiny: I > Br >> Cl >> F (OTs, OTf rovněž vhodné). 62

Heck reakce - příklady - klasická Heck olefinace - intramolekulární Heck reakce - intramolekulární enantioselektivní Heck reakce 63

Heck reakce - příklady - vícenásobná Heck reakce - tandemová Heck reakce za vzniku indolu R = SO 3 K (Stilben I) Br Br NHBn + Pd(OAc) 2 /P(o-tolyl) 3 /Me 4 NCl CN TEA/K 3 PO 4 /toluen/ N Bn CN 70% 64

Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - kaskádové a vícenásobné Heck cross-couplingy především pro konstrukci 3,4,5 a více anelovanými kruhy (inter- i intramolekulární reakce) - po adici R 1 PdX na alken lze vznikající intermediát využít na celou řadu reakcí - dimerizace Ar Br Ar Br + Ar Pd(OAc) 2 /K 2 CO 3 /nbu 4 NCl LiCl/DMF/100 C/15 h 50-80% Ar 65

Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - syntéza calcitriolu s využitím kaskádové Heck reakce - reakční sekvence Suzuki-Heck CC OCH 3 OCH 3 OTf OTf + NBB-9 OTBPS - reakční sekvence Heck-Stille CC Pd(OAc) 2 /(S)-BINAP/K 2 CO 3 /THF 60 C/42 h 20%, 85% ee OCH 3 OCH 3 OTBPS TDBMSO Br + Bu 3Sn OBn Pd(PPh 3 ) 4 /toluen/70 C/6 h OTBDMS 75% TDBMSO OBn OTBDMS 66

Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - reakce s nukleofily - Isocumariny Heckovou reakcí 67

Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - široká syntéza kondenzovaných heterocyklických sloučenin z 2-jod substituovaných anilinů nebo fenolů - Heck-Aldol kaskáda 68

Průmyslové aplikace Heck reakce - Heckova reakce pro svoji jednoduchost našla již uplatnění i v průmyslovém měřítku Prosulfuron herbicid Opalovací krém na bázi esterů kyseliny skořicové 69

Suzuki-Miyaura coupling Reakce B-OS s vhodnými elektrofily za vzniku C-C, C-N nebo C-O vazby. Od objevení v roce 1979 (Suzuki A., Miyaura N.) zaznamenala obrovský rozmach a dnes je naprosto běžným nástrojem syntetického chemika. 70

Suzuki coupling reakční podmínky Mezi nejběžnější katalyzátory lze zahrnout Pd(0) sloučeniny: Pd(PPh 3 ) 4, Pd(dba) 2,Pd 2 (dba) 3 a dále pak Pd(II) sloučeniny, které jsou in-situ redukovány na Pd(0) většinou přidaným fosfinem či bází: PdCl 2 (PPh 3 ) 2, Pd(OAc) 2, PdCl 2. Sloučeniny Ni(II) jsou rovněž využívány, jejich redukce na Ni(0) však vyžaduje přítomnost BuLi nebo DIBALu, jelikož vodnými bázemi vzniká katalyticky inaktivní Ni(OH) 2 nebo NiO. Velice často jsou Pd-katalyzátory ukotveny na polymerním nosiči či pevné fázi. 71

Suzuki coupling reakční podmínky Jako nejběžnější rozpouštědla pro Suzikiho CC jsou aplikovány THF, toluen, DMF, voda, dioxan či methanol. Nezbytná přítomnost bází jako jsou Na 2 CO 3, Cs 2 CO 3, K 3 PO 4, NaOH či Ba(OH) 2 vyžaduje téměř vždy alespoň stopy vody. Suzukiho reakce je tedy cross-coupling, který nevyžaduje bezvodé prostředí (např. THF:H 2 O4:1). 72

Suzuki coupling příklady 73

Suzuki coupling příklady 74

Suzuki coupling příklady - Suzuki coupling je dnes hojně využíván pro syntézu přírodních produktů, léčiv a materiálů - syntéza Retinolu I (HO) 2 B + OH Pd(PPh 3 ) 4 /Na 2 CO 3 (aq.) benzen/ Retinol OH - syntéza Bombykolu - syntéza inhibitoru Cathepsinu K 75

Suzuki coupling příklady - makrocyklizační reakce využívající Suzuki CC - intramolekulární Suzuki CC při syntéze Epothilonu 490 - syntéza (+)-Phomactinu A 76

Suzuki coupling vedlejší reakce Homocoupling dimerizace použitého elektrofilu R-X vede ke vzniku homocoupling produktu R-R. Pokud je reakce provedena pod inertní atmosférou je tvorba R-R do značné míry potlačena, ale nikdy ne stoprocentně. Vpřítomnosti vzduchu/kyslíku běží homocoupling velice ochotně. Jako další vedlejší reakce mohou nastat dehalogenace či dehydrogenace. 77

Migita-Stille coupling Společně s Heckovou reakcí jeden z nejdéle známých cross-couplingů (Stille J. K., Migita T. 1977), kdy v transmetalačním stupni jsou využívány Sn-OS. Obecně přijímány dva mechanismy průběhu transmetalačního stupně. S E2 (cyclic) X = halogen 78

Stille coupling S E2 (open) X = OTf, OTs 79

Stille coupling reakční podmínky Organocíničité sloučeniny jsou poměrně reaktivní, selektivní a odolné vůči hydrolýze či oxidaci. Na druhou stranu jsou poměrně toxické. Ze čtyř C-ligandů přítomných v organocíničité sloučenině RSnR 3 dochází k přenosu pouze jednoho (nebo max. dvou). Alkyly jako Bu/Me/Bn/MEM se označují jako nepřenosné. Jako Pd-katalyzátory jsou aplikovány klasické sloučeniny palladia jako jsou Pd(PPh 3 ) 4 apdcl 2 (PPh 3 ) 2 nebo perfluorované katalyzátory typu Pd(OCOCF 3 ) 2, Pd(F 6 -acac) 2. Stille coupling může být vyjímečně katalyzován i CuI. Jak cíničitý organokov, tak i Pd-katalyzátory mohou být ukotveny na nosičích (pevná fáze, PEG apod.) Vhodná rozpouštědla jsou toluen, ethery, dioxan či DMF. 80

Stille coupling příklady 81

Stille coupling příklady 82

Stille coupling příklady 83

Negishi coupling Cross-coupling reakce (Negishi E. I., 1980), kdy je v transmetalačním stupni využíváno organokovových sloučenin zinku, hliníku či zirkonu (nejčastěji R 2 Zn či RZnX). Aplikace takovýchto organokovových činidel významně zvyšuje toleranci k celé řadě funkčních skupin. Negishi reakce může být katalyzována komplexy Ni, Pd či Cu. 84

Zn-OS - příprava Inzerce zinku do vazby C-X jedná se o reakci aktivovaného kovového zinku (Rieke) s alkyl/aryl halogenidem. Takto lze připravit monoalkyl/aryl zinky. Transmetalace reakce organolithných či organohořečnatých sloučenin s chloridem zinečnatým Výměna jód-zinek nebo bór-zinek výměna jódu/bóru za organozinečnatou sloučeninu reakcí s diorganozinkem (I-Zn výžaduje katalýzu CuX). 85

Zn-OS - příprava Výměna bór-zinek aplikace alkenů jako vhodných substrátů pro přípravu chirálních organozinečnatých sloučenin enantio- či diastereoselektivní hydroborací (IpcBH 2 či 9-BBN/HBcat) následovanou transmetalací. 86

Zn-OS Negishi cross-coupling (Ni) Jako Pd- a Ni-katalyzátory jsou nejčastěji aplikovány Ni(acac) 2, Pd(dba) 2, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 nebo Pd(PPh 3 ) 2. Coupling C(sp 3 )-C(sp 3 ) je obecně problémový, jelikož reduktivní eliminace probíhá velice pomalu a neochotně (alkyly jsou označovány za nepřenosné ligandy, spíše probíhá výměna halogen-zinek). Tento typ couplingu lze podpořit přítomností násobné vazby v substrátu (alkylu) nebo použitím polárního co-solventu jako je např. NMP. 87

Zn-OS Negishi cross-coupling (Pd) 88

Zn-OS Negishi cross-coupling (Pd) 89

Zn-OS Negishi cross-coupling (Pd) - funkcionalizované opticky čisté imidazoly - syntéza hexaferrocenylbenzenu přes 6-ti násobný Negishi CC 90 Yu Y. et al. Chem. Commun. 2006, 2572-2574.

Negishi coupling Al/Zr-OS Al- či Zr-organokovové sloučeniny jsou méně běžné, nicméně rovněž aplikovatelné v transmetalačním stupni Negishi couplingu. Reakce je velice často prováděna v přítomnosti aditiv a co-katalyzátorů jako jsou ZnCl 2, LiCl, ZnBr 2, InCl 3. Jedná se zejména o hydrozirkonace/hydroaluminace alke(y)nů a následnou aplikaci vzniklého organokovu v CC reakcích. 91

Negishi coupling Al/Zr-OS - příklady 92

GČ Negishi/Kumada Organohořečnaté sloučeniny vstupují do transmetalačního stupně cross-coupling reakce přímo (Kumada) nebo reakce probíhá za účasti aditiv (ZnCl 2, CuCN.2LiCl, TiCl 4 čiznbr 2 ) čímž dojde nejprve ke vzniku příslušného organokovu (Zn, Cu ), který následně vstupuje do CC reakce - tzn. dvojnásobná transmetalace (Negishi). 93

GČ cross-coupling Přímé využití Grignardova činidla v transmetalačním stupni je označováno jako Kumada cross-coupling. Transmetalace Grignardova činidla na jiný kov a následné využití nově vzniklého činidla je označováno jako Negishi crosscoupling. 94

GČ cross-coupling 95

Cross-coupling na C(sp) Vzájemný cross-coupling alkynů nebo jejich coupling na C(sp 2 ) je znám více než 30 let (1975) a našel své obrovské uplatnění při přípravě různě substituovaných alkynů, v syntéze přírodních produktů, materiálů či planárních molekul s nenasycenými -systémy. Nejpoužívanější protokol pro CC reakci alkynů publikoval Sonogashira, nicméně další typu couplingů jsou rovněž aplikovatelné (Stephens-Castro, Cadiot-Chodkiewicz, Hay, Stille, Negishi, Suzuki ). Stephens-Castro reakce nejstarší C(sp)-C(sp 2 ) cross-coupling (1963), kdy reaguje acetylid měďný s halogenalkenem či halogenarenem v pyridinu. Dnes již není výrazně využíván. 96

Sonogashira coupling Nejpoužívanější CC (Sonogashira, K. 1975) reakce pro tvorbu vazby C(sp)- C(sp 2 ). Jedná se o Pd katalyzovaný CC v přítomnosti ko-katalyzátoru CuI a aminů jako báze/rozpouštědla. 97

Sonogashira coupling reakční podmínky Většina Sonogashira reakcí je prováděna za použití běžných katalyzátorů jako jsou Pd(PPh 3 ) 4 nebo PdCl 2 (PPh 3 ) 2. Výhodou prvního katalyzátoru je přímá přítomnost Pd 0 vstupujícího do katalytického cyklu, nevýhodou naopak nestálost na vzduchu (oxidace) a vyšších teplot (> 0 C). Výhodou druhého katalyzátoru je jeho inertnost vůči oxidaci, nevýhodou poté nutnost redukce Pd II na Pd 0. Nejběžnějšími bázemi/aminy jsou Et 3 N, Et 2 NH a ipr 2 NH. Aplikace objemné Hünigovy báze ipr(et)nh poskytuje rovněž uspokojivé výsledky. Rozpouštědla aplikované aminy neslouží pouze jako báze, nýbrž velice často i jako reakční prostředí (původní Sonogashirův protokol). Nicméně reakce může být provedena i v jiných rozpouštědlech, zejména pak v THF spřídavkem aminu. Jako aktivující aditiva se v některých případech používá TBAF nebo TBAOH (tetrabutylammoniumfluorid/hydroxid). Pořadí reaktivit C(sp 2 ) elektrofilů je obvyklé: vinyljodid>vinyltriflát>vinylbromid>vinylchlorid>aryljodid>aryltriflát>arylbromid>> arylchlorid 98

Sonogashira coupling příklady 99

Sonogashira coupling aplikace 100

Sonogashira coupling aplikace TMS I I TIPS PPh 3 /PdCl 2 (PPh 3 ) 2 CuI/KOH/Et 3 N/THF ~ 71% TIPS TIPS Br O Cl O + H Bu PdCl 2 (PPh 3 ) 2 CuI/Et 3 N ~ 83% Br O O Bu H H + RO I I Pd(PPh 3 ) 4 CuI/iPr 2 NH OR OR OR n diethynylpentatriptycen 101 poly(phenylenethenylen) PPE

Cross-coupling C(sp)-C(sp) Cadiot-Chodkiewicz Jedná se o reakci mezi alkynem a halogenalkynem katalyzovanou měďnými ionty za vzniku but-1,3-diynu. Reakce je opět prováděna v aminech, pomalým přikapáváním halogenalkynu do reakční směsi. Jako aditivum se někdy přidává redukující NH 2 OH.HCl, rozpouštědla podporující rozpustnost (THF, MeOH, DFM, NMP) nebo Pd jako ko-katalyzátor. 102

Symetrický cross-coupling C(sp)-C(sp) Na rozdíl od Cadiot-Chodkiewiczovy reakce se jedná v podstatě o homocoupling, kdy reagují dva totožné alkyny za vzniku but-1,3-diynu - vhodné pro symetrické molekuly. Starší, Glaser coupling (Glaser C., 1869), vycházel z acetylidů měďných, jejich přípravy, izolace a následné reakci za přítomnosti O 2. Moderní Hay coupling dnes potlačil přípravu suchých acetylidů (explosivní!) generací acetylidů in-situ a jejich homocoupling v přítomnosti kyslíku. Reakce může být urychlována přítomností silné báze (DBU). 103

Cross-coupling na C(sp) ostatní Ostatní typy couplingů bývají aplikovány tam, kde Sonogashira selhává nebo se chceme vyhnout protekci/deprotekci alkynů. Prakticky všechny dosud zmiňované CC reakce lze aplikovat i pro tvorbu vazby C(sp)-C(sp 2 ) Stille, Negishi, Suzuki a některé další. 104

Stille cross-coupling na C(sp) - příklady 105

Negishi cross-coupling na C(sp) - příklady 106

Suzuki cross-coupling na C(sp) - příklady Alkynylboráty připravené reakcí 9-OMe-9-BBN s acetylidy efektivně reagují s elektrofily za katalýzy Pd. Obdobný CC lze provést rovněž s alkynyl(trialkoxy)boráty nebo alkynyltrifluoroboráty. 107

Organohořečnaté cross-couplingy na C(sp) - příklady 108

Hiyama cross-coupling Křemík našel své nezastupitelné místo v organické chemii, nicméně jeho aplikace jako coupling partnera byla popsána až zhruba 16 let po publikování první crosscoupling reakce. Díky nízké toxicitě a nízké molekulové hmotnosti je křemík ideálním partnerem pro CC reakce. Přestože leží ve stejné skupině (14) a vykazuje obdobnou elektronegativitu jako cín (1,9 vs. 1,96), přenos organického ligandu z tetrakoordinovaného křemíku na palladium jako v případě tetrakoordinovaného cínu není možný. Řešením této limitace bylo použití pentakoordinovaných sloučenin křemíku, které jsou generovány in-situ přídavkem vhodného nukleofilu (tzv. silikofilní nukleofil). 109

Hiyama cross-coupling 110

Hiyama cross-coupling - organosiletany Organosiletany jedná se o silacyklobutany, které lze využít jako nukleofilního partnera v Hiyama CC reakci. Příprava z komerčně dostupného 1-chlor-1-methylsiletanu. 111

Organosilanoly - příprava Organosilanoly alkoholy obecného vzorce R 3 SiOH jako jednoduché, stabilní a jednoduše připravitelné sloučeniny našly uplatnění v Hiyama CC reakci. 112

Hiyama cross-coupling organosilanoly (TBAF) 113

Hiyama cross-coupling organosilanoly (ostatní) Aktivace organokřemičité sloučeniny (vznik pentakoordinovaného Si) pomocí TBAF může být někdy komplikovaná přítomností silyl chránících skupin (deprotekce během CC). Z tohoto důvodu byly zavedeny i jiné způsoby aktivace (Ag 2 O, KOSi(CH 3 ) 3,Cs 2 CO 3 ). 114

Hiyama cross-coupling organosiloxany Di- nebo polysiloxany jsou dalším levným partnerem pro Hiyama CC reakci. Velice často je využívána one pot reakční sekvence hydrosilylace/hiyama CC reakce vycházející z alkynů. Poly(fenylmethylsiloxan) lze aplikovat jako fenylační činidlo. 115

Hiyama cross-coupling organosilyl ethery 116

Organopyridylsilany - reaktivita Heckova reakce 117

Hiyama cross-coupling organopyridyl- a organothiofenylsilany 118

Buchwald-Hartwig C-N cross-coupling Jedná se o jeden z nejmladších Pd-katalyzovaných cross-couplingů, kdy reaguje amin s halogenderiváty za vzniku aromatické vazby C-N. Teprve experimenty publikováné nezávisle Hartwigem a Buchwaldem (1995) znamenaly popularizaci této reakce, která je dnes užívána obdobně často jako např. Suzuki CC. X ArNR(R') red. eliminace n oxidativní adice X n n n 119

Buchwald-Hartwig coupling reakční podmínky Reakce je nejčastěji katalyzována prekurzory Pd Pd(OAc) 2 a Pd(dba) 2.Prvně jmenovaný vyžaduje redukci Pd(II) na Pd(0), což je prováděno nejčastěji reagujícím aminem (vyžaduje přítomnost -vodíků). Pro aminy bez -vodíků (aniliny, amidy) je přidáván do reakční směsi alifatický amin (Et 3 N, ipr 2 NH). Nejběžnějšími chelátujícími ligandy jsou opět objemné fosfiny (BINAP, dppf, DPEphos, Xanthpos, (o-tol) 3 P ), kde tvar použitého P-ligandu má významný vliv na rychlost a konverzi reakce!!! 120

Buchwald-Hartwig coupling reakční podmínky Rovněž použití některých jedno-komponentních katalyzátorů, kde je poměr Pd/L striktně dán, se ukázal jako možný. Báze výběr vhodné báze je rovněž významný pro zdárné provedení reakce (tolerance přítomných funkčních skupin). Nejčastěji jsou aplikovány NaOtBu, KOH, Cs 2 CO 3,K 3 PO 4,K 2 CO 3 apod. Rozpouštědla nejběžněji se reakce provádí v toluenu, dále pak rovněž v tbuoh, dioxan, DMF, NMP. Reakční teplota bývá nejčastěji 20 až 120 C. 121

N-Arylace ekvivalent amoniaku Samotný amoniak jako aminační činidlo nebyl zatím použit, nicméně existují způsoby jak zavést volnout NH 2 skupinu a to couplingem benzofenon iminu s aryl halogenidy. 122

N-Arylace ekvivalent amoniaku Obdobně jako benzofenon imin lze využít i LHMDS nebo LiNH 2 (syntetické ekvivalenty amoniaku). LHMDS není aplikovatelný pro přípravu o-substituovaných derivátů (lze použít trifenylsilylamin). 123

N-Arylace primární alifatické aminy 124

N-Arylace cyklické sekundární alifatické aminy 125

N-Arylace sekundární alifatické aminy Necyklické alifatické aminy se zavádějí obtížněji, jelikož jsou stericky náročnější a relativně ochotně podléhají -eliminaci za vzniku iminu. 126

N-Arylace primární aniliny Aniliny kaplují velice ochotně s tolerancí celé řady funkčních skupin. Problém může být dvojnásobná arylace (obdobně jako u prim. alifatických aminů). 127

N-Arylace primární aniliny 128

N-Arylace amidy 129

N-Arylace karbamáty, sulfonamidy, močoviny 130

N-Arylace dusíkaté heterocykly Br CN Br + N H Pd(OAc) 2 /dppf Cs 2 CO 3 /toluen ~ 98% H 3 CO N PhCN Cl OCH 3 + N H Pd(OAc) 2 /dppf NaOtBu/toluen ~74% N CHO N H Pd(OAc) 2 /P(tBu) 3 + N CHO K 2 CO 3 /o-xylen ~ 71% H 3 CO H 3 CO ipr NH 2 N N Cl ipr + HN N Pd(OAc) 2 /L NaOtBu/THF ~ 76% H 3 CO H 3 CO NH 2 N N N N 131 L = N N Cl - ipr ipr

N-Arylace ostatní 132

Direct ortho-metallation (DoM) Přestože selektivní přímá lithiace některých derivátů je v organické syntéze známá již řadu let, boom tato metoda zaznamenala až po spojení s následnou CC reakcí. Jako cross-coupling reakce lze využít téměř všechny metody doposud uvedené (Suzuki, Stille, Negishi, Kumada). Reakční sekvence zahrnuje lithiaci transmetalaci cross-coupling. Nutnost vhodné odstupující skupiny substrátu při DoM reakce tedy odpadá!!! 133

Výměna Li B - Suzuki DoM reakce Nejběžnější one pot metoda, kdy je substrát postupně lithiován, transmetalován na B za vzniku boronové kyseliny (či některého z jejich derivátů) a poté kaplován na vhodný elektrofil. 134 134

Výměna Li Mg Kumada(-Corriu) DoM reakce Obdobná ortho-lithiace následovaná transmetalací na Mg není využívána tak často jako např. při Suzuki CC. Velice často jsou však využívány aromatické karbamáty (jednoduchá příprava z fenolů), kdy proběhně nejprve ortho-lithiace následovaná klasickou S N a poté Kumada CC využívající karbamové funkce jako odstupující skupiny. Synteticky méně významná reakce. 135

Výměna Li Sn (Migita-)Stille DoM reakce OTf OCH 3 OCH 3 H 3 C SnBu 3 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 CH 3 OCH 3 CH 3 1. nbuli 2. ClSnBu 3 LiCl/CuBr ~ 94% I H 3 C PhS N N N MOM 1. nbuli N 2. ClSnBu 3 PhS N MOM EtO 2 C PdCl 2 (PPh 3 ) 2 SnBu 3 DMF ~70% BnO Br CH Sn(CH 3 ) 3 O 2 C CO 2 CH 3 3 OAc O 1. nbuli CO 2 CH 3 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 2. ClSn(CH 3 ) dioxan N 3 N ~ 36% BnO N H O CH 3 PhS O N O N MOM NH CO 2 Et O OAc O CH 3 1. H 2 /Pd/C (65%) 2. H + /MeOH (43%) O CH 3 Isoschumanniophytine (antivirotikum - HIV nebo herpes simplex virus) N OH O 136

Výměna Li Zn Negishi DoM reakce 137

Reakce organokovových sloučenin mědi (Cu-OS) - Cu-OS jsou významné organokovy především pro jejich unikátní reaktivitu a chemoselektivitu - vazba Cu-C v Cu-OS má kovalentní charakter - Cu-OS se vyskytují v různých oxidačních stavech a koordinačních číslech - Cu-OS jsou poměrně inertní k polárním funkčním skupinám ve smyslu 1,2-adice na karbonylové sloučeniny, ale velice ochotně adují ve smyslu 1,4-adice - Cu-OS jsou málo bázické a tudíž prakticky nedochází při jejich použití k vedlejším eliminačním reakcím - dnes existuje celá řada CC reakcí které jsou katalyzovány nebo ko-katalyzovány pomocí Cu sloučenin (Negishi, Sonogashira...) - Cu-OS jsou často generovány in-situ nejčastěji transmetalačními reakcemi za použití dostupných Cu-solí (CuI, CuCN, CuCN.2LiCl apod.) -většina reakcí v nichž vystupují Cu-OS probíhá za velice mírných reakčních podmínek a poskytuje dobré chemické výtěžky 138

Cu-OS - příprava - primární Cu-OS lze připravovat přímou oxidativní adicí za použití Rieke Cu* - nejčastěji za využití CuI.PBu 3, CuCN.2LiCl nebo CuI.LiCl solí a jejich in-situ redukce naftalenidem lithným CuI.PBu 3 PBu 3 /0 C/THF Li + Cu* Br -78 C/1 hod COOtBu Cu COOtBu CuCN.2LiCl -100 C Li + Cu* O O Cl -100 C/THF N Cu O O N CuI.LiCl -78 C/THF Li + Cu* 1. 2. O Cl O 92% 139

Cu-OS - příprava - transmetalační reakce nejčastěji výměna X-Cu na halogenaromátech reakcí s Gilmanovým dialkylkuprátem lithným R 2 CuLi (homokuprát) (CH 3 ) 2 CuLi/Np 2 CuLi nebo Neophyl 2 CuLi 140

Cu-OS - reakce 1. Adiční reakce homokupráty se využívají nejčastěji na 1,4-adice (Michaelova adice), reakce je regioselektivní, prakticky nedochází k 1,2-adici (srovnej s GČ, Li-OS apod.) - nevýhodou reakce je přenos pouze jednoho R z homokuprátu Br O Me 2 CuLi Br O 0 C/1,5 hod O EtO CuLi O 92% 2-78 C/1,5 hod OEt 82% Cu(Neophyl)Li O O 68% TMSCl COCH 3 COCH 3 CHO Bu 2 CuLi THF/TMSCl/-70 C/2,5 hod Bu OTMS 80% (E:Z 98:2) 141

Cu-OS - reakce - generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu* - generace organokuprátů in-situ s využitím transmetalační reakce CuI.SMe 2 1. PhLi/Et 2 O/hexan -50 C/30 min 2. cyklohexenon/ Me 2 S/-75 C/2,5hod O 90% - konjugovaná adice za účasti BF 3 na, -nenasycené karboxylové kyseliny 142

Cu-OS - reakce 2. Reakce Cu-OS s elektrofily typu RX nebo RCOX jedná se o alkylace nebo acylace - alkylace Cu(Neophyl)Li Br 70% COCH 3 COCH 3 O O OTs OTs 2Ph 2 CuLi THF/Et 2 O/25 C/2 hod O O Ph Ph 47% Br Cl CuLi 2 Cl THF/-35 C/1,5 hod 90% O COOEt Neophyl 2 CuLi COOEt I O C 5 H 11 I -78 C/1 hod C 5 H 11 Cu(Neophyl)Li 81% C 5 H 11 EtOOC 143

Cu-OS - reakce - acylace - generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu* s následnou acylací 144

Cu-OS - reakce - sekvenční výměna I-Cu s následnou acylací - výměna I-Cu/acylace následovaná cyklizací za vzniku pyridazinindolu I I 1. Neophyl 2 CuLi/THF O 20 C/30 min I N 2. PhCOCl N Ph SO 2 Ph 84% SO 2 Ph 1. Neophyl 2 CuLi/THF -80 C/30 min 2. COCl 65% O O N Ph SO 2 Ph N H N N Ph NH 2 NH 2 /H 2 O/ EtOH/ /12 hod 88% 145

Cu-OS - reakce 3. Karbokuprace regioselektivní (antimarkovnikovská) adice organokuprátů na alkyny příprava vinylových organokuprátů - aplikace v totální syntéze H 3 CC CH PrCu.MgBr 2.SMe 2 Et 2 O/Me 2 S H 3 C Pr H 3 C H Pr 37% H obaleč jablečný CH 2 OH 1. Cu.MgBr 2 2. H 3 O + 1. CO 2 (s) 2. LiAlH 4 Pr Cu.MgBr 2.SMe 2 OTMS Pr H H 3 C H Pr OH H 1. PrC CLi 2. oxiran Cu.MgBr 2.SMe 2 myrcenol (81%) Pr H 3 C OH H 1. TsCl 2. NaI 3. Mg/Et 2 O 4. CuBr.SMe 2 5. PrC CH 146

Cu-OS - reakce 4. Reakce za účasti Cu + solí řada reakcí OS je dnes (ko)-katalyzována sloučeninami mědi jako jsou CuI (Sonogashira), CuCN.2LiCl (Negishi), CuX.SMe 2 a mnohé další, přidáním Cu-solí do reakce lze velice často změnit regioselektivitu i rychlost dané reakce - díky své rozpustnosti v THF našla sůl CuCN.2LiCl široké uplatnění v organické syntéze, lze ji použít na transmetalační reakce z celé řadyosjakojsouzn-os, GČ nebo Sn-OS a následný produkt poté dále využívat v CC 147

Cu/Zn-OS aplikace - cross-coupling reakce Zn-OS jsou nejběžněji katalyzovány komplexy mědi, palladia či niklu. - jako nejvýhodnější Cu-katalyzátor se ukazuje sůl CuCN.2LiCl. - dochází k transmetalaci ze zinku na měď avznikuzinek-měď organokovové sloučeniny typu RCu(CN)ZnX. 148

Cu/Zn-OS Negishi CC 149

Cu/Zn-OS Negishi CC 150

Cu/Mg-OS Negishi (Kumada) CC -některé GČ vykazují vyšší reaktivitu a selektivitu za použití aditiv jako jsou LiCl apod., transmetalace na organokupráty za použití CuCN.2LiCl znamenala další široké uplatnění Grignardových činidel v organických syntézách, obecně organokupráty tvoří C-C vazbu ochotněji než GČ. - intermolekulární tvorba vazby C-C EtO 2 C N I I CH 3 N COOCH 3 iprmgcl THF, -20 C OTf iprmgbr THF, -20 C EtO 2 C N MgCl EtO 2 C 1. CuCN.2LiCl 2. allylbromid OTf ~78% - intramolekulární tvorba vazby C-C (S N 2 s kompletní inverzí konfigurace) N COOCH 3 CH 3 MgBr 1. CuCN.2LiCl 2. S N2 CO 2 Et ~ 81% Br N COOCH 3 CO 2 Et CH 3 N OTf 151

Cu/Mg-OS Negishi (Kumada) CC - reakce na dvojné vazbě - stereoselektivní metalace (opt. čisté GČ, výjímka) - selektivní výměna Br na imidazolu v pořadí C-2/C-5 (srovnej s thiazolem) Br N Br N MOM Br 1. iprmgbr/et 2 O 25 C, 30 min 2. CuCN.2LiCl allyl bromid ~ 57% Br N N Br MOM 1. iprmgbr/et 2 O -40 C, 1.5 h 2. NC-COOEt -40to25 C,2h ~55% Br N N COOEt MOM 152

Reakce organokovových sloučenin titanu (Ti-OS) -Ti leží ve čtvrté skupině periodické tabulky a je sedmý nejčastěji se vyskytující prvek na zemi - vazba Ti-C není slabá jak se dlouho předpokládalo, použití Ti-OS je spíše limitováno reakcemi jako je -hydridová eliminace - vazba Ti-C je dlouhá zhruba 2.1 Å obdobně jako vazba Li-C nebo Mg-C a kratší v porovnání s vazbou Zn-C (2.2 Å) - na druhou stranu vazba Ti-O (1.7 Å) je kratší než odpovídající vazby Li-O (2.0 Å), Mg-O (2.1 Å) nebo Zn-O (2.2 Å), což znamená, že při adičních reakcí na karbonylové sloučeniny je tranzitní stav více kompaktní v případě Ti než při adicích samotných GČ, Li-OS nebo Zn-OS vyšší chemo(stereo)selektivita - Ti-OS našly své nezaměnitelné postavení v reakcích jako jsou Ziegler-Nattova polymerizace, Friedl-Craftsova nebo Diels-Alderova reakce či transesterifikace - Ti-OS s Ti(IV) zaujímají tetraedr - Ti-OS jsou monomerní nebo dimerní v závislosti na substituentech - Ti-OS jsou obecně silné Lewisovy kyseliny, nicméně acidita klesá s rostoucím donorním charakterem substituentů (modifikace elektronové hustoty na Ti): TiCl 4 >Cl 3 TiOiPr>Cl 2 Ti(OiPr) 2 >ClTi(OiPr) 3 >Ti(OiPr) 4 - Ti-OS nejsou toxické, jsou levné a komerčně dostupné 153

Ti-OS příprava - nejběžnější titanační činidla jsou TiCl 4, ClTi(OiPr) 3, ClTi(NR 2 ) 3 nebo CpTiCl 3 - transmetalační reakce s využitím ClTiX 3 RM + ClTiX 3 RTiX 3 + MCl M=Li,MgX,ZnX X = Cl, OR, NR 2 - methyltitaniumtrichlorid 154

Ti-OS reakce 1. Adiční reakce za účasti Ti-OS organokovy jako jsou Li-OS, GČ apod. adují na karbonylové sloučeniny velice ochotně ale povětšinou neselektivně - aplikací Ti-OS (často generované in-situ) lze docílit chemo- i stereoselektivní adice (Ti-OS jsou obecně méně bázické a reaktivní než odpovídající Li-OS či GČ) - aldehydová funkce bude atakována Ti-OS přednostně před keto funkcí 155

Ti-OS reakce - Zn-OS typu R 2 Zn nebo RZnX obecně neadují na karbonylové sloučeniny, ale v přítomnosti TiCl 4 nebo ClTi(OiPr) 3 dochází k hladké adici - reaktivita Ti-OS vůči karbonylovým sloučeninám roste dramaticky v řadě: CH 3 Ti(OiPr) 3 <(CH 3 ) 2 Ti(OiPr) 2 <(CH 3 ) 4 Ti - Ti-OS na rozdíl od Li-OS/GČ tolerují celou řadu funkčních skupin 156

Ti-OS reakce 2. Stereoselektivní adice nejčastěji jako diastereoselektivní nebo enantioselektivní adice Ti-OS na aldehyd, díky snadné koordinaci Ti na karbonylový kyslík lze dosahovat vysokých ee a de - asymetrické indukce lze dosáhnout použitím Ti-OS typu RTiX 3 s chirálním ligandem R nebo X či chirálním substrátem - Cramova selektivita - chelatační kontrola stereochemického průběhu adice 157