Léãba pokroãilého karcinomu ledviny moïnosti v roce 2011

Léãba pokroãilého karcinomu ledviny moïnosti v roce 2011 MUDr. Šárka Lukešová, Ph.D. Oddûlení klinické onkologie Oblastní nemocnice Náchod a.s.; Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové; Ústav klinické mikrobiologie LF UK, Hradec Králové Souhrn Lukešová Š.. Remedia 2011; 21: 488 493. Světlobuněčný renální karcinom je nejčastěji se vyskytujícím nádorem ledvin; je charakterizován zvyšující se incidencí a špatnou citlivostí na konvenční chemoterapii. Poznání základní molekulární biologie renálního karcinomu (RCC) vedlo k objevu řady patofyziologických cest vzniku světlobuněčného RCC a otvírá prostor pro vývoj nových cílených léčebných molekul. Článek podává přehled o současných doporučených léčebných možnostech pokročilého RCC i o nových molekulách, které jsou ověřovány v klinických studiích. Klíčová slova: renální karcinom terapie cytokiny sunitinib sorafenib bevacizumab temsirolimus everolimus pazopanib. Summary Lukesova S. Treatment of advanced renal cell carcinoma therapeutic options 2011. Remedia 2011; 21: 488 493. Clear cell renal carcinoma is the leading kidney cancer that shows an increasing incidence and poor sensitivity to conventional chemotherapy. Advances in the knowledge of the molecular biology of renal cell carcinoma (RCC) resulted in the discovery of a range of pathophysiological pathways of clear cell RCC development and opened the way to the design of candidate targeted therapeutic molecules. A review is presented of the current therapeutic options in advanced RCC and of the novel molecules tested in recent clinical trials. Key words: renal carcinoma therapy cytokines sunitinib sorafenib bevacizumab temsirolimus everolimus pazopanib. Úvod Renální karcinom je nejãastûji se vyskytujícím nádorem ledviny. Pfiedstavuje pfiibliïnû 3 % v ech karcinomû u dospûl ch a zhruba 90 % v ech zhoubn ch novotvarû ledviny [1]. Jeho incidence v Severní Americe, Evropû a Austrálii stále stoupá, v âeské republice pfiedstavuje pátou nejãastûj í malignitu u muïû a sedmou nejãastûj í malignitu u Ïen [2, 4]. âeská republika spoleãnû s Estonskem a Islandem patfií k zemím s nejvy í incidencí tohoto karcinomu. Základem terapie je léãba chirurgická provedení nefrektomie, parciální resekce ledviny ãi enukleace tumoru, chirurgické odnûtí resekabilních metastáz. Navzdory rostoucímu podílu ãasnûj ích stadií nemoci, coï souvisí pravdûpodobnû s lep í diagnostikou, je 25 30 % pacientû s renálním karcinomem diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u 20 30 % nemocn ch, ktefií podstoupí nefrektomii, dojde k recidivû onemocnûní ãi k rozvoji vzdálen ch metastáz [3]. âetnost pûtiletého pfieïívání v âr v posledních 10 letech dosáhla 60,7 63,8 % u nemocn ch ve stadiu III a 15,3 17,7 % u nemocn ch ve stadiu IV [4]. V voj nov ch úãinn ch léãiv ch pfiípravkû je zaloïen na poznání základních patologick ch mechanismû vedoucích k maligní transformaci, identifikaci esenciálních signálních transdukãních cest, genû, které se podílejí na tomto procesu a jejichï inhibice má zásadní v znam pro dal í Ïivot nádoru [5]. Systémová léãba Metastatick karcinom ledviny je relativnû rezistentní ke konvenãní chemoterapii [1]. Pfied zavedením cílené léãby se uplatàovala imunomodulaãní nebo cytokinová léãba interferonem α (IFN-α), interleukinem (IL-2), zkou ela se alogenní transplantace kmenov ch bunûk po mobilizaci CD34-pozitivních periferních kmenov ch bunûk od vhodného dárce [6]. Léãebn algoritmus u pokroãilého karcinomu ledviny uvádí obr. 1. Cytokinová léãba Interleukin 2 Rekombinantní lidsk IL-2 neovlivàuje nádorov rûst pfiímo, ale prostfiednictvím aktivace lymfoidních bunûk [7, 8]. Monoterapie s vyuïitím vy í intravenózní dávky IL-2 je upfiednostàována více na americkém neï evropském kontinentu, kde je ãastûji vyuïíván IL-2 v niï í dávce aplikované subkutánnû [9]. V nejnovûj í klinické studii SELECT byla opût doloïena úãinnost vysokodávkovaného IL-2 [10]. Vysokodávkovan IL-2 je schopen navodit dlouhotrvající remisi u ménû neï 10 % pacientû [11]. Kombinace vysokodávkovaného IL-2 s bevacizumabem je provûfiována ve studii [12]. Interferon α Úãinnost IFN-α byla potvrzena v Cochranovû metaanal ze z roku 2005, která srovnávala v sledky léãby IFN-α s kontrolní skupinou bez imunoterapie. Na skupinû 376 nemocn ch bylo prokázáno prodlou- Ïení mediánu doby pfieïití o 3,6 mûsíce (p = 0,007) [13]. Jako vhodná dávka IFN-α s maximálním efektem a nízkou toxicitou se jeví dávka 5 20 x 10 6 IU/den, dle doporuãení âos âls JEP (âeská onkologická spoleãnost âeské lékafiské spoleãnosti J. E. Purkynû) 5 10 x 10 6 IU 3krát t dnû [14]. Mnohé studie se pokou ely zv it úãinek IFN-α kombinací s jin mi preparáty. Klinické studie s podáváním kombinace IL-2 a IFN-α vyznûly ve prospûch kombinované léãby, celková doba pfieïití v ak ovlivnûna nebyla [15]. V âeské republice byla velmi oblíbená kombinace IFN-α + IL-2, která vycházela jednak z empirick ch zku eností, jednak z dat Atzpodiena [16]. Tab. 1 PROGNOSTICKY NEP ÍZNIVÉ RIZIKOVÉ FAKTORY (LÉâBA TEMSIROLIMEM) interval < 1 rok od diagnózy do zapoãetí systémové léãby dva a více metastaticky postiïen ch orgánû Karnofského skóre < 80 sérové kalcium > 2,5 mmol/l hemoglobin pod dolní hranicí normy LDH > 1,5násobek horní hranice normy podle [14] âeská onkologická spoleãnost âsl JEP, 2011 488

Nové léãebné moïnosti neznamenají úplné opu tûní terapie cytokiny; tyto látky jsou úãinné u limitované podskupiny nemocn ch s metastazujícím karcinomem ledviny v pfiíznivém v konnostním stavu, s del í dobou bez progrese choroby (> 1 rok) a pfii omezeném rozsahu onemocnûní (plicní metastatick proces jako jediné místo orgánového postiïení) [9]. U nemocn ch patfiících do nepfiíznivé prognostické skupiny (tab. 1) nelze oãekávat pfiínos léãby cytokiny a u intermediární rizikové skupiny není vliv podávání cytokinû jednoznaãn [17]. Nemyeloablativní alogenní transplantace kmenov ch bunûk Vzhledem k urãitému úãinku imunomodulaãní léãby cytokiny byla (spí e v zkumnû) ovûfiována moïnost ovlivnûní metastatického renálního karcinomu vyuïitím tzv. graft-versus-tumor (GVT reakce tûpu proti nádoru) efektu pfii alogenní transplantaci T lymfocytû od zdravého dárce [18]. Artz a kol. demonstrovali u minoritního poãtu pacientû trvalé odpovûdi po nemyeloablativní alogenní transplantaci kmenov ch bunûk [19]. Evropská pracovní skupina pro transplantace kostní dfienû u solidních nádorû uvedla, Ïe prodlou- Ïené pfieïití u pacientû s metastatick m renálním karcinomem je prokázáno, jestli- Ïe má pacient dobr performance status (informace o celkovém stavu nemocného, komorbiditách a pokroãilosti nemoci; Karnofského skóre > 70; 70 % znamená: sobûstaãn, neschopen normálních aktivit ãi práce), je pfiítomna chronická reakce tûpu proti hostiteli, opakují se posttransplantaãní infuze dárcovsk ch lymfocytû a poãet metastatick ch loïisek je limitován (< 3) [20]. Vzhledem k dostupnosti cílené léãby zûstává tento zpûsob léãby metastatického renálního karcinomu otázkou v zkumnou. neze a za základní kroky v nádorové proliferaci, progresi a metastazování [23]. Aktivace dal í klíãové molekuly mammalian target of rapamycin (mtor) také vede ke zv ené expresi HIF-α a následnû k tumorigenezi stejnou angiogenní cestou [24]. Multifunkãní tyrozinkinázové inhibitory Sunitinib Sunitinib je perorální inhibitor mnoha receptorov ch kináz. Jeho mechanismus úãinku spoãívá ve víceãetném zásahu signálních struktur. Mezi cílové struktury patfií jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy receptory pro destiãkov rûstov faktor (PDGFR-α a PDGFR-β), receptory pro vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3), receptory faktoru kmenov ch bunûk (KIT), Fms podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3), receptory kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro neurotrofick faktor odvozen od gliálních bunûk (RET rearranged during transfection) [25]. Léãiv pfiípravek se podává ve formû perorálních tablet v dávce 50 mg 1krát dennû po dobu 4 t dnû, následuje dvout denní pauza, po jejímï uplynutí se cyklus opakuje [26]. Úãinek sunitinibu byl porovnáván s interferonem α v multicentrické randomizované studii fáze III u 750 nepfiedléãen ch pacientû s metastatick m renálním karcinomem [27]. Míra odpovûdi na léãbu byla 47 % vs. 12 % ve prospûch sunitinibu, ãas do progrese byl pfii podávání sunitinibu prodlouïen z 5 mûsícû pfii léãbû IFN-α na 11 mûsícû. Pokud bylo Cílená léãba Poznání základní molekulární biologie RCC vedlo k objevu fiady patofyziologick ch cest vzniku svûtlobunûãného RCC. U vût iny sporadick ch svûtlobunûãn ch RCC byly pozorovány inaktivující mutace von Hippelova-Lindauova genu (VHL) nebo jeho metylace [21]. Mutovan VHL protein nedokáïe regulovat podjednotku HIF-α (hypoxií indukovan faktor, hypoxia- -inducible factor). V sledná konstituãní aktivace hypoxické odpovûdi vede ke zv ení exprese genû dûleïit ch pro nádorovou angiogenezi, jako je vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGF vascular endothelial growth factor), destiãkov rûstov faktor (PDGF platelet derived growth factor), transformující rûstov faktor α (TGF-α transforming growth factor α) [22]. Tyto faktory jsou zodpovûdné za rozvoj angioge- Obr. 1 Léčebný algoritmus u pokročilého karcinomu ledviny [podle 82 ČOS ČLS JEP, 2011]. * O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 31. 7. 2011 rozhodnuto. ** Sorafenib je v 1. linii terapie mrcc hrazen u pacientů, u kterých je prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně kontraindikována. *** Úhrada bevacizumabu spadá do celkového paušálu zdravotnického zařízení. 489

porovnání v sledkû studie omezeno na pacienty, ktefií po ukonãení protokolu nedostali Ïádnou dal í léãbu, celkové pfie- Ïití bylo v znamnû del í v rameni se sunitinibem (28,1 mûsíce vs. 14,1 mûsíce). Pacienti s IFN-α, ktefií ukonãili studii, byli nadále léãeni 33 % z nich dostalo sunitinib, 32 % jiné inhibitory VEGF. To se zfiejmû podílelo na relativnû dlouhém celkovém pfieïití ve skupinû s IFN-α (medián 21,8 mûsíce byl v raznû del í neï v pfiedchozích studiích s IFN-α). Sorafenib Sorafenib je multikinázov inhibitor, kter má jak antiproliferaãní, tak antiangiogenní vlastnosti. Inhibuje kinázovou aktivitu serin- -threonin kinázy (Raf), a to Raf-1 a b-raf, stejnû jako fosforylaci MEK a ERK (extracellular signal-regulated kinase) v rûzn ch liniích nádorû. PÛsobí inhibiãnû na receptorové kinázy receptorû pro endotelov rûstov faktor (VEGFR-1 3), destiãkov rûstov faktor, c-kit a Flt-3 [28]. Pfiípravek se podává ve formû perorálních tablet v dávce 400 mg (tj. 2 tbl.) 2krát dennû, kontinuálnû do progrese ãi toxicity. Úãinek sorafenibu ve srovnání s placebem u pacientû pfiedléãen ch cytokiny zkoumala studie fáze III TARGET. Sorafenib prodlouïil ãas do progrese onemocnûní (medián 5,5 mûsíce vs. 2,8 mûsíce). Celkové pfieïití se v znamnû neli ilo. Pazopanib Pazopanib je perorální víceterãov kinázov inhibitor s obdobn m mechanismem zásahu jako sunitinib a sorafenib (bez zásahu Raf) inhibující VEGFR-1 3 a PDGFRα/β a c-kit. Léãiv pfiípravek se podává perorálnû v tabletách v dávce 800 mg dennû [29, 30]. Úãinek pazopanibu byl prokázán v randomizované studii fáze III u 435 pfiedléãen ch i nepfiedléãen ch pacientû, kde v porovnání s placebem prodlouïil pfieïití bez progrese (medián 9,2 mûsíce vs. 4,2 mûsíce). U nepfiedléãen ch pacientû byl medián doby do progrese 11,2 mûsíce vs. 2,8 mûsíce, u pfiedléãen ch 7,4 mûsíce vs. 4,2 mûsíce. Vliv léãby na celkové pfieïití nebyl prokázán, ale anal za odhalila, Ïe 48 % pacientû v placebové vûtvi bylo pfievedeno po zji tûní progrese na pazopanib, coï pravdûpodobnû sníïilo statistick rozdíl v mediánu pfieïití (21,1 mûsíce vs. 18,7 mûsíce) [31]. Inhibitory mtor Temsirolimus Temsirolimus je inhibitor aktivity polypeptidové kinázy tzv. savãího receptoru pro rapamycin (mtor), coï je bioregulaãní cílová struktura u renálního karcinomu. Je souãástí mnoha intracelulárních signálních drah podporujících nádorov rûst, mimo jiné také transkripci HIF [32]. Temsirolimus se podává intravenóznû v 30 60minutové infuzi, 25 mg jednou t dnû. Jeho úãinek byl prokázán v porovnání s IFN-α v randomizované studii fáze III s názvem ARCC (Advanced Renal-Cell Carcinoma) u 626 nepfiedléãen ch pacientû s generalizovan m renálním karcinomem, ktefií splàovali alespoà tfii ze esti kritérií urãujících patnou prognózu (tab. 1) [33]. Celkové pfieïití bylo v znamnû del í ve skupinû s temsirolimem oproti IFN-α medián 10,9 mûsíce vs.7,3 mûsíce (p = 0,008). Everolimus Everolimus je perorální analog rapamycinu. Jedná se o inhibitor mtor, proto má obdobn úãinek jako temsirolimus. Podává se perorálnû v tabletách v dávce 10 mg dennû [34]. Úãinek everolimu byl sledován v porovnání s placebem v randomizované studii fáze III s názvem RECORD-1, kam bylo zafiazeno 410 pacientû s metastazujícím svûtlobunûãn m renálním karcinomem s progresí pfii podávání anti-vegf léãby [24, 35, 36]. Bylo prokázáno del í pfieïití bez progrese (medián 4,9 mûsíce vs. 1,9 mûsíce; p < 0,0001), ale nebyl prokázán rozdíl v celkovém pfieïití. Monoklonální protilátky Bevacizumab Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka s vazbou na v echny izoformy VEGF. Inhibuje vazbu VEGF na receptory, ãímï omezuje tvorbu nádorové cévní sítû, vede k její regresi a normalizuje pfietrvávající cévní síè, ãímï inhibuje rûst nádoru [37]. Úãinek bevacizumabu v léãbû metastatického renálního karcinomu po selhání léãby IL-2 sledovala randomizovaná studie fáze II, kam bylo zafiazeno 116 pacientû [38]. Byla prokázána del í doba do progrese. Rozdíly v dobû pfieïití nebyly statisticky signifikantní. Bylo také zkoumáno pfiidání antiangiogenního léãivého pfiípravku ke standardním cytokinûm. Do randomizované, dvojitû zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III AVOREN bylo zafiazeno celkem 649 pacientû s metastazujícím konvenãním renálním karcinomem. Finální v sledky prokázaly del í období bez progrese i poãet objektivních odpovûdí v rameni s kombinovanou léãbou. Rozdíly v celkové dobû pfieïití nebyly signifikantní [39]. Bylo také prokázáno, Ïe sníïení dávky IFN-α pro neïádoucí úãinky neovlivnilo délku intervalu do progrese [40]. Dle doporuãení âos âls JEP je kombinace bevacizumab/ifn-α indikována v 1. linii léãby pokroãilého ãi metastatického renálního karcinomu u pacientû s dobrou ãi stfiední prognózou. Dávkování je 10 mg/kg tûlesné hmotnosti po 14 dnech v kombinaci s interferonem α podávan m 3krát t dnû v dávce 9 MIU s.c. Nové látky v klinick ch studiích Axitinib (AG-013736) Axitinib je perorální multikinázov inhibitor proti VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β a c-kit [41, 42]. Otevfiená studie fáze II u metastatického renálního karcinomu ledviny rezistentního na cytokiny pfiinesla tyto v sledky: objektivní odpovûì u 44,2 % léãen ch s mediánem trvání 23 mûsícû. Medián ãasu do progrese byl 15,7 mûsíce a medián celkového pfieïití 29,9 mûsíce [43]. Tyto povzbudivé v sledky vedly k mezinárodní studii fáze III porovnávající axitinib a sorafenib u pacientû ve druhé linii léãby, jejichï onemocnûní progredovalo pfii podávání sunitinibu. Do studie bylo randomizováno 723 pacientû. Pacienti léãení axitinibem mûli lep í medián intervalu do progrese (6,7 mûsíce vs. 4,7 mûsíce) [44]. V souãasné dobû probíhají dvû randomizované studie fáze III ovûfiující úãinnost axitinibu u pacientû s metastazujícím renálním svûtlobunûãn m karcinomem (mrcc metastatic renal cell carcinoma) v první a druhé linii podání [45]. Tivozanib (AV-951) Tivozanib je tyrozinkinázov inhibitor s aktivitou proti kinázám VEGFR-1 3, kter selektivnû blokuje pfiedev ím kinázu VEGFR-2 [46]. Úãinek byl sledován v randomizované studii fáze II u celkem 245 pacientû s vyuïitím denní dávky 1,5 mg (3 t dny, t den pauza), která byla podávána celkem 16 t dnû, následovalo první hodnocení léãby a byli vyfiazeni pacienti, u nichï zmen ení tumoru nedosáhlo 25 %. Celkem 91 % pacientû (z toho 92 % mûlo svûtlobunûãn RCC) vykázalo po 16 t dnech léãby odpovûì na terapii, celkem 28 % pacientû dosáhlo kompletní nebo parciální remise [47]. Ramucirumab (IMC-1121B) Ramucirumab je plnû humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGFR-2 s antiangiogenním úãinkem. Blokuje extracelulární receptorovou doménu. Ve studiích je sledován jeho vliv na rûzné tumory, vãetnû renálního karcinomu [48, 49]. Perifosin Perifosin je víceterãov inhibitor se spektrem zásahové aktivity zahrnující Akt kinázu (proteinkináza B), MAP kinázu (mitogen-activated protein kinase mitogenem aktivovaná proteinkináza) a JNK kinázu (c-jun NH2-terminální kináza). MÛÏe zvy- 490

ovat protinádorovou aktivitu inhibitorû VEGF, PDGFR a mtor [50]. Ve studii fáze II u 44 pacientû s mrcc, u nichï do lo k progresi onemocnûní po pfiedchozí léãbû inhibitorem anti-vegf nebo mtor, byla prokázána parciální remise u 5 %, stabilizace choroby u 43 % pacientû a medián doby pfieïití bez progrese (PFS progression free survival) 15 t dnû [51]. Cediranib (AZD 2171) Cediranib je orální selektivní multikinázov inhibitor VEGFR-1 a VEGFR-2, PDGFR-β, c-kit a Flt-4 (fms-like tyrosine kinase 4). Ve studii fáze II u 43 dosud neléãen ch pacientû s pokroãil m RCC bylo podáváno 45 mg dennû. Parciální remise byla pozorována u 38 % pacientû, stabilizace choroby u 47 % pacientû, medián PFS ãinil 8,7 mûsíce [52]. Linifanib Linifanib (ABT-869) je perorální inhibitor v ech receptorov ch tyrozinov ch kináz VEGF a PDGF. Ve studii fáze II u 53 pacientû s mrcc, u nichï selhala pfiedchozí léãba sunitinibem, bylo podáváno 0,25 mg/kg ABT-869 dennû (maximálnû 25 mg). Parciální remise byla pozorována u 18,1 % léãen ch, stabilizace choroby u 54,5 % pacientû, medián PFS byl 4,9 mûsíce [53]. VEGF-Trap VEGF-Trap (aflibercept neboli AVE0005) je fúzní protein, kter se chová jako receptor VEGFR-1 a VEGFR-2, s velkou afinitou váïe VEGF a poru uje tak VEGF signalizaci. Úãinnost prokázanou na my ím modelu i ve studii fáze I bude nutno dále provûfiit [54, 55]. Regorafenib (BAY 73-4506) Regorafenib je potentní inhibitor tyrozinkináz receptorû VEGFR-1 3, KIT, RET, FGFR (fibroblastov rûstov faktor), PDGFR-β a serin-threoninov ch kináz (b-raf a p38mapk mitogenem aktivovaná proteinkináza, mitogen-activated protein kinase). Ve studii fáze II byla prokázána parciální odpovûì na léãbu u 27 % pacientû a stabilizace choroby u 42 % pacientû [56]. AMG 386 AMG 386 je fúzní protein, kter inhibuje vazbu angiopoetinu 2, ménû i vazbu angiopoetinu 1, k receptoru tyrozinkinázy Tie 2. Angiopoetin 2, rûstov faktor pro angiogenezi, b vá u svûtlobunûãn ch renálních karcinomû deregulován [57]. Úãinnost léãby se ovûfiuje ve studii fáze II u rûzn ch solidních tumorû, vãetnû RCC [58]. Vorinostat Vorinostat je inhibitor histondeacetylázy (HDAC). V sledky studií naznaãují, Ïe inhibitory HDAC indukují degradaci HIF-1α. Na bunûãn ch liniích renálního karcinomu in vitro i na xenograftov ch modelech in vivo byla prokázána vzájemná potenciace s temsirolimem v protinádorovém pûsobení [59]. Na Univerzitû Johnsea Hopkinse v USA probíhá studie sledující léãebnou kombinaci bevacizumabu a vorinostatu u pacientû s mrcc [60]. Ipilimumab Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se selektivnû váïe na antigen CTLA-4 nacházející se na povrchu T lymfocytû (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), ãímï ovlivàuje pfiirozenou funkci imunitního systému ve smyslu podpory protinádorové aktivity T bunûk. V souãasnosti probíhají studie t kající se léãby pfiedev ím maligního melanomu, nadûjné se v ak jeví i pouïití ipilimumabu v léãbû renálního karcinomu. Ve studii fáze II, do níï bylo zafiazeno 61 pacientû s mrcc, indukovalo podání ipilimumabu u ãásti pacientû regresi tumoru, i kdyï pfiedtím neodpovídali na jinou imunoterapii [61]. Volociximab Volociximab je chimérická monoklonální protilátka proti integrinu α 5 β 1. Tato molekula blokuje vazbu fibronektinu z extracelulární matrix na integrin α 5 β 1, coï indukuje apoptózu proliferujících endoteliálních bunûk. Volociximab byl sledován ve studii fáze II u pacientû s mrcc v dávkování 10 mg/kg i.v. kaïdé 2 t dny. Z celkového poãtu 40 pacientû byla u jednoho pacienta prokázána parciální odpovûì a u 32 stabilizace choroby [62]. Sekvenãní léãba mrcc Sekvenãní léãba cílená na rozdílné zpûsoby aktivace nádorov ch bunûk ãi alternativnû zamífiená na tent Ï cíl je jednou z moïností, jak zlep it úãinnost terapie mrcc. Léãba nûkolika léãiv mi látkami v sekvenci vede v koneãném dûsledku k prodlouïení intervalu do progrese a nedochází ke kumulaci toxicity jednotliv ch látek. Sekvence inhibitor VEGF vyšší dávky téhož inhibitoru VEGF Z metaanal zy dat studií se sunitinibem vypl vá, Ïe expozice vy ím koncentracím (mûfiená farmakokinetick mi parametry) vedla k vy ímu poãtu léãebn ch odpovûdí, k prodlouïení doby do progrese i ke zlep ení celkového pfieïití [63]. Úãinky vy - í intenzity léãby sorafenibem podpofiila studie fáze II u 44 pacientû s pokroãil m renálním karcinomem, kde pfii podávání dávky 1600 mg/den byla pozorována objektivní odpovûì u 55 % pacientû, z toho 7 odpovûdí bylo kompletních a medián intervalu do progrese byl 8,4 mûsíce [64]. Tuto problematiku dále sleduje multicentrická studie fáze II. Sekvence inhibitor VEGF alternativní inhibitor VEGF Z dosavadních zku eností vypl vá, Ïe nádory léãené jedním typem inhibitoru zûstávají citlivé vûãi jinému typu inhibitoru. V retrospektivní studii byla zji tûna úãinnost sunitinibu po podávání sorafenibu a opaãnû, rovnûï sekvenãní podání se ukázalo pfiínosné [65, 66]. Tuto skuteãnost zkoumá v souãasnosti studie fáze III SWITCH. Ve studii s 61 pacienty pfiedléãen mi bevacizumabem a rezistentními vûãi této léãbû byla zji tûna objektivní odpovûì na léãbu sunitinibem u 23 % osob, medián intervalu do progrese byl 30,4 t dne [67]. Úãinnost axitinibu byla sledována ve studii se sorafenibem, IFN-α a sorafenibem nebo pouze sorafenibem. Mediány intervalu do progrese byly 7,1, 9,0 a 7,7 mûsíce pro jednotlivé skupiny [68]. Studie fáze III AXIS porovnávala axitinib a sorafenib u 540 pacientû po progresi pfii pouïití léãby 1. linie (sunitinib, bevacizumab + IFN-α, temsirolimus nebo cytokiny). Rezistence vûãi inhibitoru VEGF mûïe b t tranzientní. Clearly a kol. analyzovali retrospektivnû skupinu 23 pacientû rezistentních vûãi sunitinibu, u kter ch po opakovaném podání sunitinibu po urãité dobû do lo ve 22 % k objektivní odpovûdi a v 74 % ke stabilizaci onemocnûní. Signifikantnû del í interval do progrese byl sledován u pacientû, ktefií mûli prodlevu mezi prvním a druh m podáním sunitinibu více neï 6 mûsícû [69]. Tyto v sledky naznaãují moïnost opakovaného podání cílené léãivé látky po urãité dobû i v pfiípadû vyvinutí primární rezistence. Sekvence inhibitor VEGF inhibitor mtor Dle v e zmínûné studie RECORD-1 u pacientû refrakterních na léãbu sunitinibem, sorafenibem nebo obûma inhibitory bylo prokázáno prodlouïení mediánu intervalu do progrese na 4,9 mûsíce pfii léãbû everolimem vs. 1,9 mûsíce v placebové skupinû [70]. Pacienti s pfiedchozí léãbou jedním VEGFR-TKI (inhibitory tyrozinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního rûstového faktoru) mûli del í medián doby do progrese (5,4 mûsíce pfii léãbû everolimem vs. 1,9 mûsíce pfii léãbû placebem) neï pacienti s pfiedchozí léãbou dvûma VEGFR-TKI (4,0 mûsíce pfii léãbû everolimem vs. 1,8 mûsíce pfii léãbû placebem) [81]. Zatím nepfiímé porovnání v sledkû léãby sorafenibem ãi everolimem ve 2. linii naznaãuje vût í úãinek everolimu v této sekvenci [71]. âos âls JEP doporuãuje v souladu s v sledky studie RECORD-1 491

podávat everolimus po selhání jednoho VEGFR-TKI (sunitinibu, popfi. sorafenibu u pacientû refrakterních na cytokiny) [82]. Úãinnost everolimu v 1. linii léãby mrcc je zkoumána ve studii RECORD-3, kde bude porovnán interval do progrese pfii pouïití sekvence sunitinib everolimus a opaãnû. Dal í studie fáze III bude tent Ï parametr sledovat u pacientû léãen ch buì sorafenibem nebo temsirolimem po pouïití sunitinibu. V souãasné dobû je jedinou sekvencí dvou cílen ch léãiv ch látek, která je podloïena relevantními klinick mi daty, právû sekvence inhibitor VEGF everolimus [72]. Kombinovaná léãba Kombinace s cytokiny Kombinovaná léãba bevacizumabem s IFN-α, jeï vyplynula ze studie AVOREN a vedla k zavedení této kombinace do léãebn ch standardû, byla zmínûna jiï v kapitole o bevacizumabu [73]. Gollob a kol. sledovali ve studii fáze II u 31 neléãen ch pacientû s mrcc vliv pfiidání sorafenibu k léãbû IFN-α. Bylo zaznamenáno 38 % ãásteãn ch odpovûdí, 4 % kompletních odpovûdí a dal ích 46 % pacientû mûlo po dobu nejménû 1 cyklu léãby stabilní onemocnûní [74]. Dal í zkoumanou nadûjnou kombinací se jeví konkomitantní terapie sorafenib + ril-21 [75]. K prokázání klinického pfiínosu tûchto kombinací bude tfieba dal ích v zkumû. Kombinace temsirolimus a IFN-α neprokázala zlep ení v celkovém pfieïití [76]. Kombinace dvou inhibitorů VEGF V souãasné dobû se zkou í léãba cílená na dva kroky aktivace VEGF (tj. pouïití léãivé látky vázající ligand a inhibitoru tyrozinkinázy s malou molekulou). Byla zkou ena kombinace bevacizumab/sunitinib, bevacizumab/sorafenib. Tûmito kombinacemi je dosahováno lep í objektivní odpovûdi za cenu zv ené toxicity [77, 78]. Kombinace inhibitoru VEGF a inhibitoru mtor Ve dvou studiích fáze II byla zkou ena kombinace bevacizumab/everolimus, resp. bevacizumab/temsirolimus [79, 80]. Tyto kombinace nepotvrdily lep í v sledky, navíc byly zatíïeny zv enou toxicitou. Závûr Protinádorové pûsobení a pomûrnû pfiízniv profil toxicity nov ch léãiv ch látek vedou ke zkoumání jejich v znamu v rámci neadjuvantní a adjuvantní léãby u pacientû s vysoce rizikov m lokálnû pokroãil m renálním karcinomem. Dále je nezbytné zkoumat jiné léãebné cíle neï VEGF. I kdyï terapie cílená proti VEGF radikálnû zmûnila léãbu pokroãilého renálního karcinomu, nepodafiilo se zatím dosáhnout kompletní a trvalé odpovûdi u vût iny pacientû. Redundantní molekulární dráhy v rûstu nádorov ch bunûk ve spojení s moïností vzájemn ch vazeb mezi sloïkami tûchto drah naznaãují, Ïe inhibice VEGF a jeho drah jako jediného cíle nemusí b t pro navození trval ch protinádorov ch úãinkû u v ech pacientû dostateãná. Je tfieba navrhnout klinické studie, které posoudí souãasnou inhibici relevantních drah, jeï se v patogenezi renálního karcinomu uplatàují [72]. Literatura [1] Cohen HT, Mc Govern FJ. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2005; 353: 2477 2490. [2] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74 108. [3] Escudier B, Gore M. Renal carcinoma. First publishing, London: Case Publishing 2010. [4] SVOD anal za, http://www.svod.cz/ [5] Kubáãková K. Renální karcinom. Jak dále po selhání léãby inhibitory angiogeneze? Remedia, Onkologie V; 2011: V191 198. [6] Gommersall L, Hayne D, Lunch C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation for renal-cell cancer. Lancet Oncol 2004; 5: 561 567. [7] Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal cell carcinoma medical progress. N Engl J Med 1996; 335: 865 875. [8] Luke ová, Kopeck O. Interleukin-2 v léãbû renálního karcinomu. Farmakoterapie 2008; 5: 523 528. [9] PetruÏelka L, Babjuk M, et al. Léãba metastatick ch nádorû ledvin. Praha: Galén 2011. [10] Mc Dermott DF, Ghebremichael MS, Signoretti S, et al.the high-dose aldesleukin SELECT trial in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl): Abstract 4514. [11] Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127 3132. [12] Dandamudi UB, Ghebremichael MS, Sosman JA. A phase II study of bevacizumab and high-dose aldesleukin in patients with metastatic renal cell carcinoma: A Cytokine Working Group Study. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl): Abstract 4530. [13] Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005. [14] Zásady cytostatické léãby maligních onkologick ch onemocnûní. 2011; 13. vydání: 83 89. (âeská onkologická spoleãnost âsl JEP) [15] Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon-α2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 1273 1278. [16] Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U, et al. Interleukin-2- and interferon α-2a- based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004; 22: 1188 1194. [17] Motzer RJ, Bacik J, Schwarz H, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 454 463. [18] Child R, Chernoff A, Contentin N, et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000; 343: 750 758. [19] Artz AS, Van Besien K, Zimmermann T, et al. Long-term follow-up of nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for renal cell carcinoma. the University of Chicago experience. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 253 260. [20] Barkholt L, Brehmi M, Remberger M, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for metastatic renal carcinoma in Europe. Ann Oncol 2006; 17: 1134 1140. [21] Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 1028 1043. [22] Kaelin WG Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 6290S 6295S. [23] Heng D, Kollmannsberger Ch, Chi KN. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: current treatment and future directions. Ther Adv Med Oncol 2010; 2: 39 49. [24] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449 456. [25] PetruÏelka L. Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny. Remedia 2007; 17: 211 215. [26] OdráÏka K, VaÀásek J, efrová J, et al. Systémová léãba. In: Kolombo I, Hanu T, OdráÏka K, et al. Karcinom ledviny. Praha: Mladá fronta 2010. [27] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib with interferon α in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584 3590. [28] Ahmad T, Eisen T. Kinase inhibition with BAY 43-9006 in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 6388 6392. [29] Zemanová M. Pazopanib. Remedia, Onkologie V; 2011: V184 190. [30] Nosek M. Votrient: nov multikinázov inhibitor v léãbû renálního karcinomu. Nové léky v onkologické praxi, 2011: 47 54. [31] Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061 1068. [32] Hudson CC, Liu M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and fiction by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002; 22: 7004 7014. [33] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon α, or both for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271 2281. [34] VoÏenílková K. Afinitor v léãbû metastatického renálního karcinomu a pokroãil ch pankreatic- 492

k ch neuroendokrinních tumorû. Nové léky v onkologické praxi, 2011: 11 17. [35] Escudier B, Ravaud A, Oudard S, et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008; 19 (8 Suppl.): Abstract 720. [36] Calvo E, et al. Phase 3 RECORD-1 study of everolimus in mrcc: subgroup analysis of patients with 1 versus 2 prior VEGFR-TKI therapies. Switzerland: 35th ESMO Congress 2011; Abstract 911. [37] Presta LG, Chen H, O'Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997; 57: 4593 4599. [38] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427 434. [39] Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S, et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-945;2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mrcc) (Abstract 5020). J Clin Oncol 2009; 27: 239. [40] Melichar B, Koralewski P, Ravaud A, et al. First- -line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008; 19: 1470 1475. [41] Ansari J, Glaholm J, McMenemin R, et al. Recent advances and future directions in the management of metastatic renal cell carcinoma. Anti- -Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2010; 10: 225 235. [42] Goldstein R, Pickering L, Larkin J. Does axitinib (AG-01376) have a future role in metastatic renal cell carcinoma and other malignancies? Expert review of anticancer therapy 2010; 10: 1545 1557. [43] Rixie O, Bukowski RM, Michalson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007; 8: 975 984. [44] Cella D, Escudier B, Rini B, et al. Time to deterioration in patient-reported outcomes in phase 3 axis trial of Axitinib vs Sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma. Abstract boo ECCO-ESMO36-ESTRO30: 2011; S224. [45] Escudier B, Gore M. Axitinib for the management of metastatic renal cell carcinoma. Drugs R D 2011; 11: 113 126. [46] De Luca A, Normanko N. Tivozanib. IDrugs 2010; 13: 636 645. [47] Bhargava P, Esteves B, Lipatov ON, et al. Activity and safety of AV-951, a potent and selective VEGFR1, 2 and 3 kinase inhibitor, in patients with renal cell carcinoma: interim results of a Phase II randomized discontinuation trial. Genitourinary Cancers Symposium Orlando, FL, USA, 2009; 283: February 26 28. Abstract. [48] Garcia JA, Hudes GR, Choueiri TK, et al. Phase II study of IMC-1121B in patients with metastatic renal cancer following VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor therapy (IMCL CP12- -0605/NCT00515697). Program and abstracts of the 2010 Genitourinary Cancers Symposium; March 5 7: 2010; San Francisco, California, Abstract 326. [49] Spratlin J. Ramucirumab. Current Oncology Reports 2011; 13: 97 102. [50] Stephenson J, Schreeder M, Waples J, et al. Perifosine (P) active as a single agent for renal cell carcinoma (RCC), now in phase I trials combined with tyrosine kinase inhibitors (TKI). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25 (Suppl): Abstract 15622. [51] Vogelzang NJ, Hutson TE, Samlowski W, et al. Phase II study of perifosine in metastatic renal cell carcinoma progressing after prior therapy with a VEGF receptor inhibitor. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl, ANSI.5034): 15 s. [52] Sridhar SS, Mackenzie MJ, Hone SJ, et al. Activity of cediranib (AZD2171) in patients with previously untreated metastatic renal cell cancer. A phase II trial of the PMH Consortium. J Clin Oncol 2008; 26: (Suppl; abstr. 5047). [53] Tannir N, Wong Y, Kollmannsberger C, et al. Phase II trial of ABT-869 in advanced renal cell cancer after sunitinib silure: efficacy and safety results. J Clin Oncol 2009; 27: 15 s (abstract 5036). [54] Verheul HM, Hammers H, van Erp K,et al. Vascular endothelial growth factor trap blocks tumor growth, metastasis formativ, and vascular leakage in an orthotopic murine renal cell cancer model. Clin Cancer Res 2007; 13: 4201 4208. [55] Dupont J, Schwartz L, Koutcher J, et al. Phase I and pharmacokinetic study of VEGF trap administered subcutaneously to patients with advanced solid malingnancies. ASCO 2004. J Clin Oncol 2004; 22: 3009. [56] Eisen T, Joensuu H, Nathan P, et al. Phase II study of BAY 73-4506, a multikinase inhibitor, in previously untreated patients with metastatic or unresectable renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 15 s (Abstract 5033). [57] Currie MJ, Gunningham SP, Turner K, et al. Expression of the angiopoietins and thein receptors Tie2 in human renal clear cell carcinomas; regulation by the von Hippel-Lindau gene and hypoxia. J Pathol 2002; 198: 502 510. [58] Neal J, Wakelee H. AMG-386, a selective angiopoietin-1/-2-neutralizing peptibody for the potential treatment of cancer. Curr Opin Mol Ther 2010; 12: 487 495. [59] Mahalingam D, Medina EC, Esquivel JA 2nd, et al. Vorinostat enhances the activity of temsirolimus in renal cell carcinoma through suppression of survivin levels. Clin Cancer Res 2010; 16: 141 153. [60] Tamaskar I, Pili R. Update in novel agents in renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 1817 1827. [61] Yang JC, Hughes M, Kammula U, et al. Ipilimumab (Anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis. J Immunother 2007; 30: 825 830. [62] Yazji S, Bukowski RM, Kondagunta V, et al. Final results from phase II study volociximab, an a5b1 anti-integrin antibody, in refractory or relapsed metastatic clear cell carcinoma (mccrcc). J Clin Oncol 2007; 25: 5094. [63] Houk BE, Bello CL, Poland B, et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/ pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: 357 371. [64] Amato RJ, Harris P, Dalton M, et al. A phase II trial of intra-patient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: 241 s. [65] Tamaskar I, Shaheen P, Wood L. Antitumor effects of sorafenib and sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma who had prior therapy with anti-angiogenic agents. J Clin Oncol 2006; 24: 4597. [66] Sabklin M, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients. J Clin Oncol 2007; 25 (185): Abstract 5038. [67] Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 3743 3748. [68] Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4462 4468. [69] Clearly JM, Choueiri TK, Heng DYC, et al. Sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010; 116: 5400 5406. [70] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116: 4256 4265. [71] Casciano R, Malangone E, Sherman S, et al. An indirect comparison of everolimus and sorafenib therapy in sunitinib-refractory mrcc patients. J Clin Oncol 2010, 28 (15 suppl): Abstract 4611. [72] Puzanov I. Sekvenãní terapie renálního karcinomu. Farmakoterapie 2011; 2: 192 199. [73] Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon α-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010; 28: 2144 2150. [74] Gollob J, Rathmell K, Richmond T, et al. Phase II trial of sorafenib plus interferon α-2b as firstor second-line therapy in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3288 3295. [75] Bhatia S, Heath E, Puzanov I, et al. Phase 2 study of recombinant IL-21 plus sorafenib as second or third-line therapy for metastatic renal cell cancer: Final reset. J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): Abstract 3023. [76] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Global ARCC trial. Temsirolimus, interferon α, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271 2281. [77] Feldman DR, Baum MS, Ginsberg MS, et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 1432 1439. [78] Sosman JA, Flaherty KT, Atkins MB, et al. Updated results of phase I trial of sorafenib and bevacizumab in patients with metastatic renal cell cancer [abstract]. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl): Abstract 5011. [79] Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA, 3rd, et al. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 2131 2136. [80] Escudier BI, Negrier S, Gravis G, et al. Can the combination of temsirolimus and bevacizumab improve the treatment of metastatic renal cell carcinoma? Results of the randomized TORAVA phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28 (15 suppl): Abstract 4516. [81] Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Article in Press. [82] Doporuãení âos âls JEP; 2011. 493