Nejnovější poznatky v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu.

Transkript

1 Nejnovější poznatky v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu. prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1. LF UK a TN Vedoucí KOC (NNB, VFN, TN)

2 Incidence HCC standardizováno dle věku Copyright 2005 American Cancer Society, From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:

3 HCV: primární příčina HCC v Evropě/USA 70% Asie/Afrika* Hepatitis B 10%-20% 10 20% 10 20% 20% Evropa/Severní Amerika Japonsko Asie/Afrika* Hepatitis C 50 70% 70% Evropa/Severní Amerika Japonsko Alkohol 10 20% všichni Ostatní 10% všichni *krom Japonska Případy (%) Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet Dec 6;362(9399):

4

5 C 22.0 Hepatocelulární karcinom C 22.1 Karcinom intrahepatálních žlučových cest

6 Child Pugh skóre parametr 1 bod 2 body 3 body bilirubin (µmol/l) < > 50 albumin (g/l) > < 28 ascites 0 reverzibilní ireverzibilní encefalopatie 0 mírná zřetelná INR > 6 Body Child-Pugh Přežití 1 rok Přežití 2 roky 5-6 A 100% 85% 7-9 B 81% 57% C 45% 35% Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění

7 Skórovací systém BCLC* - rozhodující pro algoritmus terapie HCC Stádium 0 Stádium A - C Stádium D PST 0, Child-Pugh A PST 0-2, Child-Pugh A - B PST > 2, Child-Pugh C velmi včasné (0) asné stádium (A) intermitentní stádium (B) pokročilé stádium (C) terminálníl stádium (D) jeden uzel <2cm karcinom in-situ portální tlak/bilirubin zvýšení 3 uzly 3cm přidružená onemocnění multinodulární, PST 0 portální invaze, N1, M1, PST 1-2 normální ne ano resekce transplantace jater PEI/RFA TACE Sorafenib kurativní terapie (40 %) 5-leté přežití: 50 70% klinické zkoušky, paliace (30 %) Medián přežití: měsíců symptomatická léčba (30 %) 5-leté přežití: 10% Skórovací systém BCLC byl použit ve studii SHARP *Skórovací systém navržený Barcelonskou skupinou (BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer) Pevzato od: Forner A, Llovet JM et al. Med Clin (Barc) Feb 28;132(7): Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění

8 Chemotherapie u HCC = velmi špatná léčebná odpověď (0 25%) Systémová chemoterapie nikdy neprokázala prodloužení celkového přežití pacientů s HCC Thomas MB, Zhu AX. J Clin Oncol 2005;23:2892 9

9 SHARP studie design Stratifikace pokročilý HCC ECOG 0-2 Child-Pugh A bez předchozí systémové terapie alespoň 1 měřitelná neléčitelná léze 1:1 randomizace N=602 Sorafenib (n=299) 400 mg po bid kontinuálně Placebo (n=303) 2 tablety po bid kontinuálně Léčba trvala do radiologicky potvrzené nebo symptomatické progrese nebo do výskytu NÚ, které vyžadovaly ukončení léčby. Jeden léčebný cyklus zahrnoval 6 týdnů. 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378 90; 2. Galle P et al. EASL 2008, Milan, Italy 3. Bolondi L, et al. ASCO-GI 2008, Orlando, FL, USA; 4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA

10 ASIA - PACIFIC studie design Vstupní kritéria pokročilý HCC ECOG 0-2 Child-Pugh A bez předchozí systémové terapie Stratifikace makroskopická vaskulární invaze (portální žíla) a/nebo extrahepatální šíření ECOG PS geografický region R A N D O M I Z A C E 2:1 n=150 n=76 Sorafenib 400 mg 2 x denně Placebo cílové ukazatele: celková doba přežití (OS), doba do symptomatické progrese (FSHI8-TSP), odpověď na léčbu (RECIST), bezpečnost nebyl přímo definován primární end-point Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.

11 Sorafenib u HCC fáze III 2 shodné studie!!! potvrzena shodná účinnost u > 800 pacientů ASIA-PACIFIC Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Oncol Jan; 10(1): SHARP Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med Jul 24;359(4):

12 Nexavar prodlužuje život u pokročilého HCC bez ohledu na charakteristiku pacienta nebo rozsah onemocnění SHARP analýza podskupin Nexavar 16 Placebo celkové přežití (medián, měsíce) HR = 0.69 (95% CI: ) p<0.001 Celá populace 1 n=602 HR=0.79 Předchozí kurativní terapie 2 n=158 HR=0.75 HR=0.58 HR=0.76 HR=0.68 HR=0.71 Předchozí TACE 2 n=176 HCV 3 n=178 Alkohol. cirhóza 4 n=159 ECOG PS 0 5 n=325 ECOG PS n=277 HR=0.77 MVI a/nebo EHS 6 n=421 HR=0.52 Bez MVI a/nebo EHS 6 n=181 MVI = macroscopic vascular invasion EHS = extrahepatic spread 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378 90; 2. Galle P et al. EASL 2008, Milan, Italy 3. Bolondi L, et al. ASCO-GI 2008, Orlando, FL, USA; 4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA

13 Nexavar HCC registrace EMEA v roce

14 GIDEON - Mezinárodní neintervenční studie: sledování léčebných postupů a bezpečnosti u pacientů s HCC léčených přípravkem Nexavar Cíl: zmapovat reálné údaje o bezpečnosti a účinnosti terapie HCC s ohledem na regionální i globální přístupy v léčbě tohoto onemocnění u různých podskupin pacientů Neresekovatelný HCC Plánována terapie přípravkem Nexavar N = 3000 Sorafenib 400mg b.i.d. Primární endpoint Bezpečnost sorafenibu NCT

15 GIDEON výsledky první interim analýzy Celkem Asie- Pacifik Evropa USA Latinská Amerika Japonsko Patienti, n (% z celku) 479 (100) 167 (35) 143 (30) 116 (24) 32 (7) 21 (4) Medián, věk, roky 61 (18-89) 55 (20-86) 67 (23-88) 63 (31-84) 65 (18-87) 70 (57-89) ECOG PS 1, n (%) 199 (42) 78 (47) 50 (35) 43 (37) 22 (69) 6 (29) TNM stádium IV, n (%) 167 (35) 83 (50) 40 (28) 31 (27) 4 (13) 9 (43) BCLC stádium C, n (%) 253 (53) 123 (74) 73 (51) 43 (37) 9 (28) 5 (24) Child Pugh status A, n (%) 278 (58) 101 (61) 100 (70) 47 (41) 14 (44) 16 (76) Hepatitis B n (%) 194 (41) 140 (84) 25 (18) 23 (20) 1 (3) 5 (24) Předchozí TACE, n (%) 212 (44) 104 (62) 39 (27) 43 (37) 7 (22) 19 (91) Yoon, SK, Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafenib) interim results: regional subgroup analysis. Hepatol Int (2011) 5:3-558, FC02-05

16 GIDEON výsledky první interim analýzy Bezpečnost sorafenibu, n (%) Celkem N = 479 Asie- Pacifik n = 167 Evropa n = 143 USA n= 116 Latinská Amerika n = 32 Japonsko n = 21 AEs 415 (87) 139 (83) 123 (86) 111 (96) 21 (66) 21 (100) AEs vztažené k léčbě 319 (67) 108 (65) 93 (65) 85 (73) 16 (50) 17 (81) SAEs 14 (44) 74 (44) 50 (35) 54 (47) 14 (44) 9 (43) SAEs vztažené k léčbě 51 (11) 13 (8) 17 (12) 13 (11) 4 (13) 4 (19) Medián denní léčebné dávky sorafenibu Yoon, SK, Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafenib) interim results: regional subgroup analysis. Hepatol Int (2011)5:3-558, FC02-05

17 GIDEON výsledky první interim analýzy Adverse Events, n (%) Celkem (N = 479) Child Pugh A (58%) (n = 278) Child Pugh B (28%) (n =134) Všechny stupně: všechny AE/související s léčbou Stupeň 3/4: všechny AE/související s léčbou Závažné AE: všechny AE/související s léčbou Přerušení léčby sorafenibem z důvodu výskytu AEs Úmrtí během terapie Sorafenibem nebo do 30 dní po poslední dávce 319 (67) 193 (69)/ 122 (91) 84 (63)/415 (87) 109 (23) 65 (23)/52 (39) 31 (23)/161 (34) 51 (11) 28 (10)/80 (60) 22 (16)/201 (42) 53 (40) 133 (28) 50 (37) 114 (24) Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafenib) interim results: Child-Pugh Status Subgroup Analysis. Hepatol Int (2011)5:3-558, PP34-25.

18 GIDEON - souhrn GIDEON největší prospektivní studie s pacienty s neresekovatelným HCC, která poskytuje věrohodné informace o pacientech s jaterními dysfunkcemi a o managementu jejich léčby Z výsledků první interim vyplývá, že u pacientů s Child Pugh B není přítomna vyšší incidence AEs spojených s terapií v porovnání s pacienty s Child Pugh A Tato interim analýza také naznačuje, že všechny AEs a AEs spojené s léčbou jsou obecně podobně stejně časté u pacientů s Child Pugh A a Child Pugh B Incidence kožní toxicity se zdá být nižší u pacientů s Child Pugh, B než u pacientů s Child Pugh A. Yoon, SK, Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafenib) interim results: regional subgroup analysis. Hepatol Int (2011) 5:3-558, FC02-05 Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafenib) interim results: Child-Pugh Status Subgroup Analysis. Hepatol Int (2011)5:3-558, PP34-25.

19 Populace (N=1571) GIDEON 2. interim analýza rozdíly mezi asijskou a bílou populací (Furuse J. et al.,apasl 2012) Asijská bílá Počet % 42% 40% Věkový medián (roků) Child-Pugh B% BCLC stage C/D% Předchozí chirurgie % TACE % Sorafenib 800mg % Délka léčby (týdny) 9,6 14,1 AEs Serious AEs% 7 10 Druhá IA bezpečnost léčby není etnicky podmíněna AEs rozdíly jsou patrné mezi etniky

20 GIDEON 2. interim analýza regionální distribuce (ASCO, GCS 2012) - 20% - 37% - 29%

21 GIDEON 2. interim analýza USA versus globální populace CP status

22 GIDEON 2. interim analýza Předchozí léčba

23 GIDEON 2.interim analýza (USA x global) 1650 globálně zařazených pts 1571 hodnocených pts 313 pts US (20%) 1258 pts (80%) bez US pts 106 pts (34%) Sorafenib 400 mg/ den 177 pts (57%) Sorafenib 800 mg/ den

24 GIDEON 2.interim analýza Rozdíly mezi populací s počáteční dávkou 800 versus 400 mg Iniciální dávka 800mg/den je častější u: bílé populace u nemocných s PS (ECOG) 0 u nemocných s CP A Iniciální dávka 400 mg je častější u: asijských pts pts s PS (ECOG) 1 pts s CP-B pts s hodnotami bilirubinu v séru mg/cl či albuminu 2,8 3,5 g/dl pts s předchozí lokoregionální léčbou pts s ascitem

25 GIDEON 2. interim analýza Délka trvání léčby, Sorafenibem podle iniciální dávky

26 GIDEON 2. interim analýza Modifikace dávky Sorafenibu podle výše iniciální dávky

27 1650 globálně zařazených pts 1571 hodnocených pts 313 US pts (20%) 1258 pts (80%) bez US pts Child-Pugh A n=119 Child-Pugh B n=100 Child Pugh C n=19 Not evaluable n=72 Missing n=3

28 Expozice Sorafenibu podle CP statusu Initial sorafenib dose, % Child-Pugh A (n=119) Child-Pugh (n=100) 400 mg/d mg/d Other / missing a 8 11 Median average daily dose (range), mg bc 580 ( ) Median days in study (range) c 78 (1-346) Treatment duration 577 (92-800) 61,5 (7-441) Median, weeks 14,4 10,1 4 weeks, % >4-12 weeks, % >12 weeks, % Missing 0 3 a Other doses include 100 mg/d, 200 mg/d, and 600 mg/d. b The median of the average daily dose for each patient. c Excludes off days and interruptions.

29 Modifikace dávky podle CP - statusu

30 GIDEON 2. interim analýza US data 1. Ve srovnání s globální populací je v US skupině větší procento pts s nižší iniciální dávkou Sorafenibu a vyšší procento přerušení léčby. 2. Celková časová délka užívání Sorafenibu je podobná (US x global) 3. Nehledě na FDA schválenou dávku Sorafenibu 800 mg/ d, velká část US pts (34%), začala s dávkou 400 mg. 4. Profil AE byl podobný nezávisle na dávce 5. Dávku 400 mg/d v US dostávali zejména nemocní s PS (ECOG) -1, CP-B, bilirubin s ascitem

31 6. Pts s dávkou 400 mg přerušovali léčbu častěji než ti s vyšší dávkou. 7. Sorafenib je dobře tolerován pts s CP-B. 8. Průměrná dávka Sorafenibu byla u CP-A a CP-B podobná. Medián délky trvání léčby byl kratší u CP-B. 9. Pts s CP-B vykázali větší procento nemocných s redukcí dávky, přerušení léčby způsobené AEs. 10. Větší procento závažných AEs bylo u CP-B navzdory nižší expozici sorafenibem.

32