Strategie léčby neseminomů Marek Schmidt Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha
Neseminomy všechny germinální nádory varlete kromě seminomů Embryonální karcinom 20% Yolk sac tumor většinou ve smíšených nádorech Choriokarcinom 1% Teratom (zralý, nezralý, s maligní komponentou) 7% Smíšené nádory 60% Česká republika Incidence 8,9/100 000 5. místo na světě Nejvyšší incidence - Vysočina
Staging
Prognostické skupiny IGCCCG Skupina s dobrou prognózou Skupina se středně dobrou prognózou Skupina se špatnou prognózou 56% 5-leté přežití bez progrese 89% 5-leté přežití 92% 28% 5-leté přežití bez progrese 75% 5-leté přežití 80% 16% 5-leté přežití bez progrese 41% 5-leté přežití 48% Primární lokalizace: varle/retroperitoneum žádné mimoplicní viscerální metastázy Primární lokalizace: varle/retroperitoneum žádné mimoplicní viscerální metastázy Primární lokalizace: mediastinum mimoplicní viscerální metastázy Markery: AFP < 1,000 ng/ml hcg < 5,000 IU/L (1,000 ng/ml) LDH < 1.5 x ULN Markery: AFP 1,000-10,000 ng/ml nebo hcg 5,000-50,000 IU/L nebo LDH 1.5-10 x ULN Markery: AFP > 10,000 ng/ml nebo hcg > 50,000 IU/L nebo LDH > 10 x ULN IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)
Prognostické faktory Stádium I vaskulární nebo lymfatická invaze primárního nádoru nejdůležitější prediktor metastatického onemocněni proliferation rate > 70% procento embryonálního karcinomu > 50% doplňkové faktory zlepšující prediktivní hodnotu vaskulární invaze Bokemeyer C, Schmoll HJ. J Cancer Res Clin Oncol 1996;122(10):575-84. Albers P, Siener R, Kliesch S, et al. J Clin Oncol 2003 Apr;21(8):1505-12. Metastatické nádory primární lokalizace elevace nádorových markerů přítomnost mimoplicních viscerálních metastáz
Neseminomy stádium I Risk-adapted treatment 30% pacientů má okultní metastázy relaps 80% relaps během prvních 12ti měsíců 12% během 2. roku 6% během 3. roku Rozdělení pacientů do skupin podle rizika (vaskulární/lymfatická invaze) Pokud pacient nesouhlasí s riziky jednotlivých procedur nebo není schopen kooperovat jiná léčebná modalita SWENOTECA Švédsko, Norsko léčba přizpůsobená riziku 300 pacientů, medián sledování 4.7 let relaps 3.2% probíhající randomizovaná studie porovnávající 1 vs. 2 cykly chemoterapie
Neseminomy stádium I Surveillance Neseminomy stádia I s nízkým rizikem riziko relapsu 15-20% Zlepšení stagingových metod a efektivní salvage chemoterapie a chirurgie 60% relaps v retroperitoneu 32% pacientů relapsu normální markery 11% velkoobjemový relaps i při pečlivém sledování Informovaný a kooperující pacient
Neseminomy stádium I Primární chemoterapie Neseminomy stádia I s vysokým rizikem - riziko relapsu 50% 2 cykly BEP (Bleomycin, Etoposid, Cis-platina) Při 8 letém sledování riziko relapsu 2,7%, velmi nízká dlouhodobá toxicita Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al, J Clin Oncol 1996 Apr;14(4):1106-13. Chevreau C, Mazerolles C, Soulié M, et al, Eur Urol 2004 Aug;46(2):209-14. 2 cykly významně neovlivňují fertilitu a sexuální aktivitu Böhlen D, Burkhard FC, Mills R, et al. J Urol 2001 Feb;165(2): 441-4. Velmi dlouhodobá toxicita (>20 let) nejsou data kardiovaskulární toxicita, sekundární malignity Pomalu rostoucí retroperitoneální teratom po chemoterapii!
Retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) 30% pacientů ve stadiu I - postižení retroperitoneálních mízních uzlin patologické stádium II (PS2) Pacienti po RPLND PS1 10% riziko relapsu mimo retroperitoneum Pacienti po RPLND PS2 riziko relapsu v retroperitoneu < 2% riziko vzdáleného relapsu 30% Adjuvantní chemoterapie 2 cykly BEP snižuje riziko relapsu na 2% včetně teratomů RPLND + 1 cyklus BEP 2 letý interval bez progrese 99.41% RPLND bez adjuvance 2 letý interval bez progrese 92.37% Albers P, Siener R, Krege S, et al. German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008 Jun 20;26(18):2966-72. 1 cyklus BEP riziko relapsu 3.2% při vysokém riziku, 1.4% při nízkém riziku (SWENOTECA) Riziko anejakulace a dalších nežádoucích účinků < 2% Follow up po RPLND je jednodušší a vyžaduje méně CT
Nádory CS1S1 Přetrvávající zvýšené sérové markery po radikální orchiektomii při nezvětšených mízních uzlinách v retroperitoneu Zvyšující se sérové markery reziduální onemocnění RPLND 87% pozitivní uzliny Sonografické vyšetření kontralaterálního varlete Léčba : 1) chemoterapie 3 cykly BEP a sledování jako skupina s vysokým rizikem follow-up jako u vysokého rizika (CS1B) zejména při vaskulární invazi nebo 2) RPLND
Léčba neseminomů stádia I PEB = cisplatin, etoposide, bleomycin; CS = clinical stage; IGCCCG = International Germ Cell Cancer Collaborative Group; RLNPD = retroperitoneal lymph node dissection; VIP = etoposide, cisplatin, ifosfamide
Neseminomy stádium IIA/B Pacienti s elevací markerů primární chemoterapie 3 cykly BEP alternativně RPLND + 2 cykly BEP při pozitivním nálezu srovnatelné výsledky 98% Pacienti bez zvýšených markerů RPLND nebo Surveillance restaging za 6 měsíců Zmenšující se léze sledování Identická léze - RPLND Zvětšující se léze bez současného vzestupu markerů RPLND Zvětšující se léze se současným vzestupem markerů 3 cykly BEP PET nedostatečná data Biopsie pod CT kontrolou?
Neseminomy stádium IIA PEB = cisplatin, etoposide, bleomycin; NS = nerve sparing; RLNPD = retroperitoneal lymph node dissection; PS = pathologic stage; PD = progressive disease; NC = no change
Pokročilá metastatická stádia Primární chemoterapie 3-4 cykly BEP 3 denní cyklus srovnatelný s 5 denním ale toxičtější při 4 cyklech Skupina dobrou prognózou 3 cykly, při kontraindikaci Bleomycinu 4 cykly EP léčba v 21 denních intervalech odklad pouze při febriliích nebo granulocytopenii (1000/mm3) nebo trombocytopenii (< 100,000/IU) Skupina se střední a špatnou prognózou 4 cykly BEP PEI (Cisplatina, Etoposid, Ifosfamid) stejně účinná ale více myelotoxická Vysokodávkovaná chemoterapie žádný benefit Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. J Clin Oncol 2007 Jan;25(3):247-56 Droz JP, Kramar A, Biron P, et al. (GETUG). Eur Urol 2007 Mar;51(3):739-46 Daugaard G, Skoneczna I, Aass N, et al. (EORTC 30974). Ann Oncol 2011 May;22(5):1054-61
Pokročilá metastatická stádia Intenzivnější chemoterapie neadekvátní pokles markerů po 1. resp. 2 cyklu velmi špatná prognóza (mediastinální metastázy primárně, synchronní mozkové metastázy) klinické studie (dose intensified vs. high dose CHT) high-volume centra Pacienti s rozsáhlým plicním postižením přizpůsobení dávky při prvním cyklu (např. EP) zřejmě snižuje riziko úmrtí Restaging po dvou cyklech chemoterapie při poklesu markerů a regresi metastáz dokončení chemoterapie při poklesu markerů ale rostoucím objemu metastáz chirurgická exstirpace při rostoucích markerech změna chemoterapie Při progresi metastáz a/nebo markerů salvage terapie
Resekce reziduálního nádoru Pouze 10% reziduální masy obsahuje viabilní nádor neexistuje vyšetření identifikující histologickou diferenciaci reziduální masy postchemoterapeutická resekce všech lézí nad 1 cm PET poskytuje informace i viabilitě reziduální masy problémem jsou falešně negativní nálezy nejdříve 2 měsíce po CHT Při kompletní remisi (reziduální tumor není detekovatelný) postchemoterapeutická resekce není indikovaná procento relapsů 6-9%, při relapsu 30% nepřežije Ehrlich Y, Brames MJ, Beck SD, et al. J Clin Oncol 2010 Feb 1;28(4):531-6. Reziduální masa + normalizace markerů RPLND během 4-6 týdnů po dokončení chemoterapie
Resekce reziduálního nádoru Pokud je technicky možná nervy šetřící RPLND RPLND v modifikovaném templátu má zřejmě stejné dlouhodobé výsledky jako bilaterální RPLND Steiner H, Peschel R, Bartsch G. BJU Int 2008 Aug;102(3):310-4. Heidenreich A, Pfister D, Witthuhn R, et al. Eur Urol 2009 Jan;55(1):217-24. Operace v high volume centrech redukce peroperační mortality 6% 0,8% redukce incidence lokální recidivy 16% 3% Konzolidační CHT po sekundární RPLND po kompletní resekci nekrózy nebo teratomu bez další léčby po inkompletní resekci a vitálním nádoru další dva cykly CHT při kompletní resekci tkáně s vitálním nádorem (< 10% celkového objemu) a dobré prognóze další chemoterapie nepřináší benefit
Laparoskopická RPLND
Laparoskopická RPLND
ureter VCI vena renalis dx vena renalis dx VCI vena renalis sin
VCI VCI metastáza
VCI ureter obratle v.iliaca comm. aorta metastáza
Laparoskopická modifikovaná RPLND
Salvage terapie Salvage chemoterapie po selhání CHT 1. linie dlouhodobá remise v 50% 4 cykly PEI/VIP (Etopozid, Ifosfamid, Cis-Platina); TIP (Paclitaxel, Ifosfamid, Cis-platina); VeIP (Vinblastin, Ifosfamid, Cis-platina) Žádný benefit při začlenění high-dose CHT (3 VeIP +1 HD vs 4 cykly VeIP) randomizované studie benefit u skupiny se špatnou prognózou (?) Pico JL, Rosti G, Kramar A et al. (GETUG-FNCLCC) Ann Oncol 2005 Jul;16(7):1152-9. Pozdní relaps více než 2 roky po CHT chirurgická exstirpace, kromě pacientů rychle rostoucím HCG salvage CHT při inkompletní resekci biopsie a salvage CHT s následnou chirurgickou exstirpací Léčba mozkových metastáz většinou při systémovém relapsu 5leté přežití 2-5% iniciální CHT s konzolidační radioterapií i při kompletní odpovědi chirurgická exstirpace pouze solitární metastázy
Follow up stádium I Surveillance Vyšetření Rok Kumulativní riziko recidivy 30% 80% během prvního roku 12% během druhého roku relaps během 3-5 roku roční incidence 4% 70% relapsů v retroperitoneu 10% plíce a mediastinum Fyzikální vyšetření 1 2 3-5 6-10 4x 4x 1x 1x Markery 4x 4x 1x 1x RTG plic 2x 2x CT 2x (3 a 12 měsíc) Guidelines on Testicular cancer EAU 2012
Follow up stádium I Primární RPLND pouze 2% recidiv v retroperitoneu Vyšetření Fyzikální vyšetření Rok 1 2 3-5 6-10 4x 4x 1x 1x většina recidiv plíce, mediastinum 10-12% 90% během prvních dvou let (SWENOTECA) Markery 4x 4x 1x 1x RTG plic 2x 2x CT 1x 1x Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012
Follow up stádium I Primární chemoterapie Vyšetření Rok nízké riziko relapsu 1-3% 1 2 3-5 6-10 Albers P, Siener R, Krege S, et al. J Clin Oncol 2008 Jun 20;26(18):2966-72. pomalu rostoucí teratom v retroperitoneu Fyzikální vyšetření 4x 4x 1x 1x Markery 4x 4x 1x 1x RTG plic 2x 2x CT 1x 1x Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012
Follow up stádium II Kombinace chemoterapie a chirurgické léčby 65 85 % vyléčení v závislosti na rozsahu primárního postižení chemoterapie 50 60% kompletních odpovědí dalších 20 30% postchemoterapeutická chirurgická exstirpace Vyšetření Fyzikální vyšetření Rok 1 2 3-5 6-4x 4x 2x 1x Nejčastější příčiny selhání nekompletní odpověď na chemoterapii, neresekovatelný reziduální teratom po chemoterapii přítomnost nebo vznik chemorezistentních buněk * při teratomu v retroperitoneu # při patologickém nálezu na RTG plic a po resekci plicních metastáz + bolesti hlavy, neurologické příznaky, fokální neurologický nález Markery 4x 4x 2x 1x RTG plic 4x 4x 2x 1x CT abdomin ální CT hrudníku CT mozku 1x 1x *1x *1x 1x 1x # # + + + + Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012