Sympatoadrenergní blokáda v léãbû hypertenze

Sympatoadrenergní blokáda v léãbû hypertenze Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc. I. interní klinika kardioangiologická, FN u sv. Anny, Brno Souhrn Souček M. Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze. Remedia 2002;12:133 140. Autonomní nervový systém je hlavním řídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulační (reguluje činnost jednotlivých orgánů), jednak funkci integrační (koordinuje činnost jednotlivých orgánů navzájem). Je tvořen třemi základními částmi: sympatickým nervovým systémem, parasympatickým a nonadrenergním, noncholinergním autonomním nervovým systémem. Vzhledem k nutnosti snížit zvýšenou sympatickou aktivitu u pacientů s esenciální hypertenzí je vhodné preferovat léčiva, která dobře kontrolují jak krevní tlak, tak i srdeční frekvenci a mají navíc dlouhodobý a stabilní účinek. Výhodou se zdá být centrální forma působení. Mezi léčiva, jejichž místem působení jsou jednotlivé části sympatického nervového systému, řadíme α-blokátory, β-blokátory, non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, dále též inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a centrálně působící antihypertenziva. Klíčová slova: sympatický nervový systém hypertenze α-blokátory β-blokátory blokátory kalciového kanálu inhibitory ACE centrálně působící antihypertenziva. Summary Souček M. Sympathetic-adrenergic blockade in hypertension therapy. Remedia 2002; 12:133 140. The autonomic nervous system (ANS) is the major control system of the organism where it performs control activities (controls functions of individual organs) as well as integrating activities (coordinates mutual activities of various organs). It comprises three fundamental parts: the sympathetic nervous system, the parasympathetic nervous system and the non-adrenergic, non-cholinergic autonomic nervous system. Regarding the necessity to reduce the increased sympathetic activity in patients with essential hypertension, it is advisable to prefer drugs which control the blood pressure as well as the heart rate and, in addition, show a long-term and stable efficacy. Their central effect appears to be an advantage. Drugs whose target performance locations are various parts of the sympathetic nervous system, include the following: α-blockers, β-blockers, non-hydropyridine blockers of the calcium channel as well as inhibitors of the angiotensin-converting enzyme and other centrally acting antihypertensives. Key words: sympathetic nervous system hypertension α-blockers β-blockers blockers of the calcium channel inhibitors of the angiotensin-converting enzyme centrally acting antihypertensives. Úvod Autonomní nervov systém (ANS) je hlavním fiídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulaãní (reguluje ãinnost jednotliv ch orgánû), jednak funkci integraãní (koordinuje ãinnost jednotliv ch orgánû navzájem). Kombinací regulaãních a integraãních funkcí ANS pfiedstavuje hlavní regulaãní mechanismus, kter udrïuje integritu organismu jako celku. Poru ení rovnováhy ANS hraje dûleïitou, ãasto klíãovou, roli u mnoha kardiovaskulárních onemocnûní [1 4] obr. 1. Struktura autonomního nervového systému ANS je tvofien tfiemi základními ãástmi: sympatick m adrenergním nervov m systémem (SANS), parasympatick m a nonadrenergním, noncholinergním autonomním nervov m systémem. Sympatick nervov systém se dûlí na dal ích pût podskupin (tab. 1, 2). Parasympatick nervov systém tvofií funkãní protiváhu sympatiku a ãásteãnû i cirkulujícím katecholaminûm. Z hlediska patofyziologie hypertenze je jedním z nejdûleïitej ích úãinkû parasympatiku baroreflexní regulace krevního tlaku. Vysokotlaké baroreceptory jsou uloïeny v aortû a v sinus caroticus, nízkotlaké baroreceptory v oblasti pravé sínû a plicnice. Vysokotlaké baroreceptory reagují zejména na zmûnu tlaku, nízkotlaké na zmûnu objemu. Z oblasti vysokotlak ch baroreceptorû jsou informace pfiivádûny cestou IX. a X. hlavového nervu do CNS, kde se zakonãují zejména u neuronû nucleus tractus solitarii, ãást také v hypotalamu. PodráÏdûní vysokotlak ch baroreceptorû vede jednak k oslabení v stupû z tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF), jednak dochází ke stimulaci nucleus ambiguus, coï je hlavní jádro nervus vagus regulující ãinnost srdce. V sledkem stimulace baroreceptorû je tedy vzestup aktivity parasympatiku a pokles aktivity sympatiku, ãímï se vrací krevní tlak k normû (obr. 2). Z klinického hlediska je dûleïité, Ïe vlákna parasympatiku jdou pouze k srdci, av ak nikoliv k cévám [5]. Na srdci se vyskytují pouze v síních a v oblasti AV junkce. Na srdeãních komorách a cévách tak mûïe b t zprostfiedkován úãinek parasympatiku pouze nepfiímo, a to oslabením tonu sympatiku. Nonadrenergní, noncholinergní autonomní nervov systém má jako mediátor vazoaktivní intestinální Obr. 1 Autonomní nervov systém autonomní nervový systém sympatikus + parasympatikus funkce: regulace + integrace význam: stabilita organismu polypeptid, jehoï hlavním úãinkem je bronchodilatace. ANS je mimo jiné unikátní svou schopností jak okamïité (vtefiiny aï minuty), tak i trvalé (dny a roky) kontroly krevního tlaku (obr. 3). Hypertenze a ANS Pokud pfiestaneme nahlíïet na hypertenzi pouze jako na zv en krevní tlak", ujasní se nám, Ïe zv ení krevního tlaku jak u primární, tak u sekundární hypertenze je pouh m projevem Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze 133

Obr. 2 mnoha systémov ch procesû s pfiidru- Ïen mi nervov mi, obûhov mi a metabolick mi abnormalitami. Opakovanû bylo prokázáno, Ïe dlouhodobû pûsobící stres vede ke zv ené stimulaci autonomních nervov ch center v oblasti hypotalamu. Dochází k poru e rovnováhy mezi tonem sympatiku a parasympatiku, v raznû se zvy uje aktivita sympatiku. Odtud je nadmûrná aktivita sympatiku pfiená ena do periferie prostfiednictvím tfií základních os (obr. 4). V echny tfii osy se podílejí na patofyziologii vysokého krevního tlaku (TK). Obr. 3 baroreceptory Baroreflex a regulace krevního tlaku sympatický tonus rostrální mícha kaudální mícha spinální mícha Kombinací vazokonstrikce, poruchy endoteliální funkce a hypertrofie stûny cévní dochází ke zv ení periferní rezistence, která se zv en m minutov m objemem vede k vzestupu klidov ch i zátûïov ch hodnot TK. Na tyto zmûny mûïe organismus krátkodobû reagovat pomocí baroreceptorû. Trvá-li nadmûrné dráïdûní baroreceptorû del í dobu, dojde ke zmen ení jejich citlivosti. Cel systém se nastaví na vy í úroveà hodnot krevního tlaku, coï je jeden z prvních krokû, ke kterému dochází pfii fixaci hypertenze. Dále se v regulaci TK uplatàuje vztah vazokonstrikãních Regulaãní mechanismy krevního tlaku zvýšená aktivita sympatiku narušuje všechny hlavní regulační mechanismy TK krátkodobé baroreceptory střednědobé neurohumorální působky dlouhodobé renální regulační systém sekundy minuty hodiny a vazodilataãních pûsobkû [6]. Jako poslední moïnost úãinné regulace je regulace ledvinami. Zv ená stimulace sympatick ch receptorû v ledvinách vede ke zv enému uvolàování reninu, jehoï v sledkem je mimo jiné vzestup hladiny angiotenzinu II a aldosteronu. Dochází k dal ímu prohloubení vazokonstrikce a k retenci tekutin. Porucha funkce ledvin pak znamená selhání nejdûleïitûj ího dlouhodobého regulaãního faktoru, kter udrïuje pfiimûfiené hodnoty TK, ãímï se bludn kruh uzavírá a vznik hypertenze bez úãinné intervence je nezvratn. Zv ená aktivita sympatického nervového systému se uplatàuje rovnûï ve v voji poruch glukózového a lipidového metabolismu [7 9] obr. 5. Poznání vlivu zv ené aktivace SANS v patofyziologii vzniku esenciální hypertenze a kardiovaskulárních chorob vûbec zákonitû vedlo k vyvinutí metod a diagnostick ch postupû, které by dokázaly v znam této poruchy relativnû spolehlivû hodnotit. Metody hodnocení (dys)funkce autonomního nervového systému je moïné dûlit na základní, které lze bûïnû provádût v ambulantní praxi, a na speciální, které vyïadují speciální pfiístrojové vybavení (tab. 3, 4). Nejpfiesnûj í metodou hodnocení aktivity sympatického adrenergního nervového systému a jeho ovlivnûní léãbou pfiedstavuje tzv. mikroneurografie, která umoïàuje pfiímé mûfiení aktivity sympatick ch vláken jdoucích ke kosterním svalûm (tzv. MSNA muscle sympathetic nerve activity) nebo ke kûïi (tzv. SSNA skin sympathetic nerve activity). Jde v ak o metodu vysoce nároãnou na vybavení a zku enosti pracovi - tû obr. 6. Existuje i fiada ménû pfiesn ch, av ak relativnû jednoduch ch metod, kter ch lze vyuïít v ambulantní i klinické praxi. Vzhledem k tomu, Ïe autonomní nervov systém v znamnû ovlivàuje kolísání krevního tlaku a srdeãní frekvence, je vût ina z nich zaloïena právû na sledování tûchto dvou veliãin. Stále vût í pozornost se v poslední dobû vûnuje klidovému mûfiení srdeãní frekvence a krevního tlaku, které patfií zcela neprávem mezi podceàované diagnostické metody. Zv ená klidová srdeãní frekvence, která je dána prakticky pouze zv ením sympatické aktivity, se tak jeví dûleïit m indikátorem nejen tonu sympatiku, ale i stupnû metabolicko-endokrinní rozlady vûbec, a to se v emi dûsledky, které z toho pro kardiovaskulární systém a prognózu pacienta vypl vají. Nízká hodnota srdeãní frekvence je proto podle nûkter ch autorû povaïována za moïn ukazatel dlouhovûkosti [3]. Lze tedy konstatovat, Ïe hodnocení reakce srdeãní frekvence a krevního tlaku na klid a na statickou, dynamickou a ortostatickou zátûï pfiedstavují jednoduché, ale pfiitom velmi cenné ukazate- 134 Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze

Obr. 4 metabolickoendokrinní le stavu sympatické tonizace, které lze provádût i v bûïné ambulantní praxi. Tyto parametry mohou poskytnout informace napfiíklad o úãinném nastavení léãby. Mûfiení srdeãní frekvence v klidu a po zátûïi navíc zvládne i vût ina pacientû v rámci automonitoringu. Sympatick nervov systém ovlivàuje mnoho regulaãních mechanismû a zároveà jeho aktivita mûïe b t modifikována fiadou fyziologick ch, patologick ch ãi léãebn ch faktorû. Základní a v podstatû jedinou opravdu kauzální léãbou je dûsledné dodrïování reïimov ch opatfiení, která zamezí stimulaci hypotalamus-hypof za a hypotalamuskmen. Mezi základní reïimová opatfiení patfií pfiedev ím pravidelná Ïivotospráva, dodrïování biorytmû, stfiídmá strava, vyh bání se stresu a dostatek dynamické pohybové aktivity (plavání, rychlá chûze, bûh, cyklistika, v zimû bûïky a to alespoà 3x t dnû 30 minut). Zajímav se zdá b t úãinek hlubokého pomalého d chání a dal ích praktik jógy. Pokud reïimová opatfiení nestaãí, je potfieba pfiistoupit k léãbû farmakologické. Ze skupiny látek, které ovlivàují autonomní nervov systém, se jeví jako v hodnûj í látky s centrálním úãinkem na ANS, protoïe nestaãí pouze blokovat periferní receptor. Základní podmínkou pro dobr prûnik do centrálního nervového systému je lipofilita. Léãiva, která úãinnû blokují hyperaktivitu sympatiku, musí nejen ovlivàovat krevní tlak, ale i normalizovat srdeãní frekvenci. Vysoká aktivita sympatiku, jejímï projevem je zv ená klidová srdeãní frekvence, se vyskytuje pfiibliïnû u tfietiny hypertonikû. Tito hypertonici pfiedstavují zv enû rizikovou skupinu a jejich léãbû by mûla b t vûnována vût í pozornost. Vzhledem k nutnosti sníïit zv enou sympatickou aktivitu u pacientû s esenciální hypertenzí je vhodné preferovat léãiva, která dobfie kontrolují jak krevní tlak, tak i srdeãní frekvenci, a mají navíc dlouhodob a stabilní úãinek. V hodou se zdá b t centrální forma pûsobení [5]. Mezi léãiva, jejichï místem pûsobení jsou jednotlivé ãásti sympatického nervového systému, fiadíme α-blokátory, β-blokátory, non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, dále téï inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a centrálnû pûsobící antihypertenziva. α-blokátory Kumulativní stres CNS dysfunkce ANS katecholaminová cirkulující + tkáňové působky RAAS cirkulující + tkáňové působky První skupinu tvofií látky, které sniïují krevní tlak blokádou periferních postsynaptick ch α 1 - i α 2 -receptorû (neselektivní phentolamin, phenoxybenzamin). S úspûchem se uïívají k pfiedoperaãní léãbû feochromocytomu, av ak u esenciální hypertenze mají minimální úãinek. Druhou, modernûj í, skupinu tvofií selektivní blokátory α 1 -receptorû (prazosin, metazosin, doxazosin, terazosin). Tyto látky blokují aktivaci postsynaptick ch α 1 -receptorû cirkulujícími katecholaminy nebo katecholaminy uvolàovan mi z nervov ch zakonãení. Blokáda má za následek dilataci rezistenãních i kapacitních cév. Hypotenzní úãinek spoãívá v poklesu periferní cévní rezistence. Vzniklá vazodilatace vede jen k mírné reflexní stimulaci srdeãní frekvence a minutového srdeãního v deje. K vût ímu vzestupu minutového srdeãního v deje nedochází díky souãasnému sníïení Ïilního návratu. Chybûní tachykardie po podávání α 1 -blokátorû je vysvûtleno dostupností presynaptick ch α 2 -receptorû, které jsou schopné Tab. 1 ZÁKLADNÍ STRUKTURA A FUNKCE ANS (SYMPATICK NERVOV SYSTÉM) podsystém hlavní mediátor hlavní úãinek sympatick adrenergní nervov systém noradrenalin zv ení srdeãního v deje, vazokonstrikce, (SANS) stimulace uvolàování reninu, retence H 2 OaNa +, metabolické úãinky sympatick cholinergní nervov systém acetylcholin vazodilatace v kosterních svalech (SCHNS) a v játrech, stimulace dfienû nadledvin cirkulující katecholaminy adrenalin zv ení srdeãního v deje, vazodilatace v kosterních svalech a v játrech, ãásteãnû stimulace uvolàování reninu, metabolické úãinky sympatick nonadrenergní oxid dusnat vazodilatace noncholinergní systém systém renin-angiotenzin angiotenzin II vazokonstrikce, uvolnûní reninu, stimulace SANS Tab. 2 ZÁKLADNÍ STRUKTURA A FUNKCE ANS (PARASYMPATICK NERVOV SYSTÉM) podsystém hlavní mediátor hlavní úãinek prozatím je znám pouze 1 základní systém acetylcholin antagonizuje úãinky SANS a cirkulujících katecholaminû, modulaãní vliv na CNS Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze 135

faktory zevního prostředí (psychosociální stres atd.) sympatická aktivita glukózová tolerance DÛsledky neurohumorální stimulace stimulace hypotalamu hyperinzulinémie, inzulinová rezistence dyslipidémie hypertenze diabetes mellitus 2. typu aterosklerotická kardiovaskulární choroba CRF-ACTH-kortisol abdominální obezita Tab. 3 KLINICKÉ METODY ZÁKLADNÍ klidové vy etfiení hodnot SF a TK vy etfiení reakce SF a TK na rûzné typy zátûïe statickou dynamickou zmûnu polohy tûla dal í (v praxi ménû roz ífiené) ambulantní monitorace TK a SF Tab. 4 KLINICKÉ METODY SPECIÁLNÍ vy etfiení variability srdeãní frekvence vy etfiení baroreflexní senzitivity mikroneurografie dal í metody PET stanovení struktury a aktivity sympatick ch nervov ch vláken Obr. 5 vázat neurotransmitery, a tak inhibovat dal í uvolàování noradrenalinu. Potenciálnû v hodné pûsobení α-blokátorû zahrnuje i léãbu hypertrofie prostaty, pfiíznivû ovlivàují také lipidov metabolismus (mírné sníïení LDL a zv - ení HDL cholesterolu). Pro léãbu hypertenze je u nás nejdostupnûj í prazosin, kter má v ak krat í biologick poloãas eliminace s nutností podávání 3x dennû. Po první dávce je nebezpeãí poklesu krevního tlaku (fenomén první dávky), a tak je nutné pfii zahajování léãby pouïít nízkou dávku a podat ji na noc. Nyní je ãasto pouïíván doxazosin, kter je v hodnûj í s ohledem na del í biologick poloãas eliminace s dávkováním 1x dennû. S ostatními jsou dosud u nás v léãbû hypertenze minimální zku enosti. Podle první mortalitní studie s α-blokátory (doxazosin ve studii ALLHAT) u hypertenze vede dlouhodobé podávání doxazosinu ke zv ení kardiovaskulárního rizika [10]. S ohledem na tyto v sledky a relativnû ãast v skyt vedlej ích neïádoucích úãinkû by mûly b t podávány v kombinaãní terapii, a nikoliv jako antihypertenzivum první volby. Nemûly by b t podávány u srdeãního selhání. β-blokátory β-blokátory jsou zfiejmû nejúãinnûj ími léky, které dokáïou úspû nû blokovat nadmûrnou sympatickou aktivitu autonomního nervového systému. Jejich objev umoïnil dramatické zlep ení léãby kardiovaskulárních onemocnûní. Mechanismus antihypertenzního pûsobení β-blokátorû je komplexní s uplatnûním následujících faktorû: sníïení minutového srdeãního v deje, inhibice tvorby reninu, vliv centrálního nervového systému, sníïení Ïilního návratu a plazmatického volumu, zmûna citlivosti baroreceptorû, blokáda presynaptick ch β-receptorû se sníïením uvolàování noradrenalinu. β-blokátory dûlíme na neselektivní (blokáda β 1 - i β 2 -receptorû), kardioselektivní (blokáda β 1 -receptorû) a β-blokátory s vnitfiní sympatomimetickou aktivitou (ISA) a bez ISA. O farmakologick ch vlastnostech β-blokátorû dále rozhoduje jejich lipofilita ãi hydrofilita, typick m zástupcem lipofilních β-blokátorû je propranolol. β-blokátory s vazodilataãním úãinkem jsou takové, které mají v raznûj í vliv na sníïení periferní cévní rezistence. Tento úãinek je zprostfiedkován souãasnou blokádou α-receptorû nebo v raznûj í aktivitou ISA zamûfienou na β 2 -receptory. V poslední dobû se objevují opakovanû zprávy o pfiíznivém pûsobení β-blokátorû u chronického srdeãního selhání s v znamn m poklesem mortality a morbidity. Terapeutické indikace β-blokátorû tak zahrnují kromû léãby hypertenze, ischemické choroby srdeãní (stav po IM, sy AP) i léãbu rûzn ch arytmií a terapii chronického srdeãního selhání [11 13]. Blokátory vápníkov ch kanálû Blokátory vápníkov ch kanálû nondihydropyridinového typu (verapamil, zejména jeho retardované formy) jsou z hlediska ANS velmi zajímavou skupinou. PfiestoÏe se jedná o blokátory vápníkov ch kanálû, sv mi vlastnostmi se v mnohém podobají β-blokátorûm. Opakovanû bylo prokázáno, Ïe úãinnû sniïují srdeãní frekvenci v klidu i pfii rûzn ch formách zátûïe a také plazmatické hladiny katecholaminû mají pfiízniv vliv na variabilitu srdeãní frekvence, baroreflexní senzitivitu srdeãní frekvence a aterogenezi. K dispozici jsou i pfiíznivá mortalitní data u pacientû s ICHS, coï prokázala studie DAVIT II. Na druhé stranû existuje dostatek dûkazû o tom, Ïe blokátory vápníkov ch kanálû dihydropyridonového typu zvy ují aktivitu sympatického ANS. Tato negativní vlastnost, i kdyï v podstatnû men í mífie, je pfiítomna i u lékû II. a III. generace této skupiny. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) Prospû nost léãby esenciální arteriální hypertenze a pfiidruïen ch kardiovaskulárních onemocnûní inhibitory ACE byla prokázána mnoha klinick mi studiemi [14 16]. Úãinky ACEI jsou komplexní a souvisejí zejména s vyváïen m vazodilataãním úãinkem této skupiny léãiv jak v oblasti arteriol, tak i v Ïilní ãásti fieãi tû. Pfiíãinou je pokles vazokonstrikãního úãinku angiotenzinu II, s nímï úzce koreluje i pokles plazmatické reninové aktivity. SníÏení tvorby angiotenzinu II a pokles vyluãování aldosteronu z nadledvin se podílejí i na zv eném vyluãování natria a poklesu vyluãování kalia i na schopnosti ACEI omezovat rozsah srdeãní hypertrofie, zmen ovat stupeà intersticiální fibrózy, ale i neïádoucí remodelaci. Léãba 136 Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze

Obr. 6 akční potenciál periferní buňka (ATP) ACEI pfiímo souvisí s tonem sympatiku, a to sníïen m uvolàováním noradrenalinu na synapsích. UváÏíme-li, jak v znamn je právû vysok tonus sympatiku pro vznik neïádoucích tkáàov ch a orgánov ch zmûn u osob s hypertenzí, je nepochybné, Ïe i tato sloïka úãinku ACEI je dûleïitá. Základní vlastností pro prostup inhibitorû ACE do tkání je v ak jejich lipofilita. Lipofilní inhibitory ACE mohou dobfie pronikat do tkání a dostateãnû úãinnû blokovat produkci nejen plazmatického, ale i tkáàového a intermediárního RAS, které spoleãnû tvofií aï 80 % v eho angiotenzinu II v organismu, zatímco u hydrofilních je tato schopnost mnohem slab í. Právû schopnost ovlivnit tkáàov a intermediární RAS se v poslední dobû jeví jako klíãová otázka v léãbû inhibitory ACE. Dnes existují i dûkazy, Ïe lipofilní inhibitory ACE mají schopnost blokovat ãinnost ACE nejen v srdci a cévách, ale i v mozku [5]. Schopnost pronikat do CNS byla prokázána pro enalapril, perindopril, ramipril a trandolapril, pfiiãemï schopnost prûniku je pfiímo úmûrná stupni lipofility. Naopak hydrofilní inhibitory ACE, jako napfi. quinalapril a lisinopril, tuto schopnost nemají. Dal í moïnou v hodou lipofilních inhibitorû ACE je fakt, Ïe mohou potlaãit nejen aktivitu RAS, ale i sympatického ANS. Pokud chceme dlouhodobû farmakologicky Mikroneurografie NA P α β? periferní sympatické vlákno (zakončení) (NPY) aktivita sympatických vláken v kosterních svalech a kůži cévní rezistence informace o stupni presynaptické, tj. centrální aktivace sympatiku velmi dobrá reproducibilita ovlivnit funkci jakéhokoli regulaãního systému, je témûfi vïdy v hodné stabilní a dlouhodobé pûsobení, protoïe mûïe dojít k vytvofiení jakéhosi vztahu mezi vlastním pûsobením léku a funkcí regulaãního systému. Pro RAS a ANS to platí dvojnásob. Nejhor í jsou krátkodobû a rychle pûsobící zmûny, které zvy ují nestabilitu tûchto regulaãních systémû a následnû vedou ke zpûtnovazebnému pfiestfielování" regulace [5]. Nejvût í nev hodou této skupiny lékû je dráïdiv ka el, riziko vzniku hyperkalémie a hypotenze, zejména v kombinaci s jin mi hypotenzivy. RovnûÏ u hypertenze v tûhotenství jsou inhibitory ACE kontraindikovány. Centrálnû pûsobící látky Jsou to léãiva, která lze podle mechanismu úãinku dále dûlit do dvou skupin na látky pûsobící na sympatické α 2 -receptory v mozkovém kmeni a na látky, které se váïí na I 1 - imidazolinové receptory nûkter ch jader mozkového kmene. Tradiãní zástupci první skupiny jsou α-methyldopa, guanfacin a clonidin. Tyto látky jsou sice velmi úãinné v léãbû v ech forem arteriální hypertenze a α-methyldopa je stále antihypertenzivem vhodn m pro léãbu hypertenze v graviditû. Jejich dlouhodobé pou- Ïití v ak vede ãasto k nepfiíjemn m neïádoucím úãinkûm typu únavy, útlumu, pocitu suchosti v ústech ãi impotence. Vût ina zmínûn ch úãinkû je zprostfiedkována stimulací α 2 -receptorû v locus coeruleus mozkového kmene, jejichï aktivace je v ak paradoxnû nezbytná k manifestaci antihypertenzních vlastností. Látky primárnû pûsobící na centrální α 2 -receptory se nûkdy oznaãují termínem centrálnû pûsobící hypotenziva I. generace. Pokles krevního tlaku je u nich zprostfiedkován agonistick m pûsobením na centrální α 2 -receptory v prodlouïené mí e. Vazba na tyto receptory vede ke sníïení aktivity sympatického systému a k následnému sníïení periferní cévní rezistence. Po objevení imidazolinov ch receptorû (podtyp I 1 ) v kardiovaskulárních fiídicích centrech prodlouïené míchy a v epiteliích proximálních tubulû ledvin byla vyvinuta léãiva ligandy I 1 -imidazolinov ch receptorû, které se s vysokou preferencí váïí právû na tyto receptory [17,18]. Mezi nû patfií rilmenidin a moxonidin. Experimentální i klinické studie prokázaly jejich duální antihypertenzní úãinnost. Vazba na receptory v mozkovém kmeni má za následek bezprostfiední, rychle nastupující pokles krevního tlaku mechanismem centrálnû zprostfiedkované inhibice sympatiku. Jejich vazba na I 1 -imidazolinové receptory v tubulárních epiteliích ledvin má za následek natriurézu a diuretické pûsobení, jeï jsou druhou sloïkou jejich antihypertenzní úãinnosti. U rilmenidinu prokázala fiada studií jeho setrvalou, neslábnoucí úãinnost, nepfiítomnost rebound fenoménu pfii náhlém vynechání a dostateãnû dlouh biologick poloãas eliminace, kter zaji Èuje úãinnost po cel ch 24 hodin pfii jedné denní dávce [19]. Rilmenidin nezhor uje metabolismus lipidû ani glykémii, a u hypertenze diabetikû má naopak schopnost sniïovat inzulinovou rezistenci. U diabetické nefropatie byla prokázána jeho nefroprotektivní úãinnost a jeho dlouhodobé podávání mûlo za následek zmen ení hmoty hypertrofické levé komory srdeãní i pokles plazmatické hladiny atriálního natriuretického peptidu spolu s plazmatickou reninovou aktivitou. U ligandû I 1 -imidazolinov ch receptorû je ve srovnání s centrálnû pûsobícími hypotenzivy pfiízniv i podstatnû niï í v skyt vedlej ích neïádoucích úãinkû, zejména ospalosti a pocitu suchosti v ústech, coï je dal ím pfiedpokladem jejich irokého klinického vyuïití [19]. Tyto látky jsou vhodné v léãbû mírné, stfiednû tûïké i tûïké hypertenze. S ohledem na v znamné supresivní úãinky na sympatick nervov systém je tato skupina velmi perspektivní pro terapii nemocn ch s hypertenzí a metabolick m syndromem a pro léãbu hypertenze u nemocn ch s diabetes mellitus 2. typu. 138 Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze

Závûr Chronick stres a následná dysfunkce autonomního nervového systému s nárûstem aktivity sympatického ANS jsou pravdûpodobnû hlavní pfiíãinou vzniku hypertenze a kardiovaskulárních onemocnûní v mladém i stfiedním vûku. Z tûchto dûvodû by mûlo b t hodnocení funkce ANS dûleïitou souãástí klinické praxe i v zkumu. Pro úspû nou léãbu hypertenze je absolutnû nezbytné dodrïování preventivních léãebn ch opatfiení. Pokud je nutné pfiistoupit k farmakologické léãbû, jeví se jako v hodná, alespoà u mlad ích a stfiedních vûkov ch skupin, léãiva s pfiízniv m vlivem na ANS, která dokáïí úspû nû kontrolovat nejen tlak, ale i srdeãní frekvenci po cel ch 24 hodin, a to nejen v klidu, ale i pfii rûzn ch formách zátûïe. Literatura [1] Hunt SC, Williams R. Genetics and family history of hypertension. In: Hypertension Primer. Baltimore: Williams and Wilkins. 1999;218 21. [2] Jen ovsk J. Kardiovaskulární dûsledky neurohumorální odpovûdi na stres. Kardiologická revue 1999;2:63 6. [3] Julius S, Palatini P, Nesbitt SD. Tachycardie: an important determinant of coronary risk in hypertension. J Hypertens 1998;16:S9 15. [4] Kannel WB, Wilson WF. Cardiovascular risk factors and hypertension. In Hypertension Primer. Baltimore: Williams and Wilkins. 1999;199 202. [5] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha: Grada Publishing 2002;635s. [6] Rosolová H. Úloha sympatické nervové aktivity u esenciální arteriální hypertenze. Cor Vasa 1998;40:273 5. [7] Hork K. Hypertenzní metabolick syndrom. Vnitfi Lék 1993;39:836 43. [8] Weber P, Kocourková B, Doãekalová A, et al. Hypertenze a diabetes nezávislé rizikové faktory aterosklerózy. Geriatria 1998;3-4:7 12. [9] Souãek M, Kára T. Stresem ovlivnûná hypertenze a diabetes mellitus. Vnitfi Lék 2001;5:315 20. [10] The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALL- HAT). JAMA 2000;283:1967 75. [11] pinar J, Vítovec J. Beta-blokátory v léãbû arterielní hypertenze. âas Lék âes 1988;137:278 81. [12] Widimsk J jr. Klinické aspekty pouïití betablokátorû v léãbû arterielní hypertenze. Vnitfi Lék 1997;43:221 5. [13] Linhart A, GoláÀ L, Aschermann M. Beta-blokátory v léãbû arterielní hypertenze. Kardiol Rev 2001;4:186 92. [14] Consensus Trial Study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CON- SENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429 35. [15] SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327(10):685 91. [16] Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. For the CAPPP study group. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611 6. [17] Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardivascular effect of alpha-adrenergic drugs: diferences between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984;230:232 6. [18] Parini A, Courpy I, Graham RM,et al. Characterization of an imidazoline-quanidinium receptor site distinct from alpha-2 adrenergic receptor. J Biol Chem 1989;264: 1874 82. [19] Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, et al. Efficacy and acceptability of rilmenidine for mild-to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1998;61:76D 80D. 140 Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze