Léčba infekcí vyvolaných multiresistentními (MDR) patogeny Chytra I. ARK FN Plzeň
Definice multirezistence a přehled MDR patogenů Příčiny rezistence Epidemiologie Nová antibiotika Principy ATB léčby MDR infekcí Indikace a volba ATB Dávkování Průnik do tkání Způsob podání De-eskalace Ukončení léčby Závěry
Definice MDR Definice multirezistence není standardizována G negativní - nejsou citlivé na obvykle uţívaná ATB - beta-laktámy (piperacilin, piperacilin-tazobaktam ceftazidim, cefepim, ticarcilin, ticarcilin- klavulanát) - karbapenemy (meropenem, imipenem), - aminoglykosidy (gentamicin, tobramycin, amikacin) - flurochinolony (ciprofloxacin) G pozitivní - stafylokoky rezistence - meticilin/oxacilin, vankomycin (MRSA, GISA, VRSA) - enterokoky rezistentní na vankomycin (VRE)
MDR patogeny ESKAPE Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter escape unikají účinku antibiotik - Acinetobacter baumannii - 1986-2003 nárůst rezistence na imipenem z 0% na 42% a ceftazidim z 18% na 68% - Pseudomonas aeruginosa - Enterobakterie s produkcí ESBL - MRSA
Příčiny nárůstu rezistence Neadekvátní uţívání antibiotické léčby - neindikované podání více neţ 60% nemocných v intenzivní péči je léčeno antibiotiky - poddávkování ATB - dlouhodobá aplikace širokospektrých ATB Dlouhodobá hospitalizace zlepšení kvality péče a změna věkového spektra Selhání hyg- epid. reţimu - přenos infekce rukama personálu nebo konsiliářů
MDR Pseudomonas aeruginosa 2008 Karbapenemy Flurochinolony Aminoglykosidy
MDR Klebsiella pneumoniae 2008 Karbapenemy Flurochinolony Aminoglykosidy
MRSA a VRE 2008
MDR Acinetobacter baumannii Goossens, 2003, Clin Microbiol Infect, Reina, 2005, Intensive Care Med
Nová ATB k léčbě MDR infekcí? Daptomycin - lipopeptid - baktericidně účinný proti G+ včetně MRSA a VRE, Synergický účinek s ampicilinem a aminoglykosidy Efektivní při léčbě infekcí krevního řečiště vyvolaných VRE Špatný průnik do alveolární tekutiny, je inhibován surfaktantem není indikován pro léčbu pneumonie
Nová ATB k léčbě MDR infekcí? Tigecyklin nový analog tetracyklinů odvozený od minocyklinu Bakteriostatický účinek proti - G+ včetně MRSA a VRE - G- včetně producentů ESBL (s výjimkou Proteus spp. a Pseudomonas aeruginosa) - anaeroby - atypické patogeny - in vitro - aktivita proti Acinetobacter baumannii
Nová ATB k léčbě MDR infekcí? Cefalosporiny Ceftobiprol (Kanada), Ceftarolin ve fázi výzkumu, Ceftobiprol srovnatelný s ceftazidimem + účinný proti MRSA a MRSE Glykopeptidy Televancin, Dalbavancin 2. generace glykopeptidů, účinné proti G+, MRSA Televancin menší molekula neţ vankomycin - účinný u komplikovaných infekcí měkkých tkání a kůţe Quinupristin-Dalfopristin semisyntetické deriváty pristinamycinu, individuálně bakteriostatické, společně působí baktericidně, Účinek proti G+ včetně MRSA
Nová ATB k léčbě MDR infekcí? Karbapenemy Doripenem, Tomopenem ve fázi výzkumu Doripenem stabilní v přítomnosti ESBL, farmakokinetika a farmakodynamika srovnatelná s meropenemem a téměř stejným spektrem účinnosti Stejná efektivitou proti Pseudomonas aeruginosa při 2-4 x niţší MIC. Dobrá stabilita při pokojové teplotě - infuzní podání Indikace infekce vyvolané Enterobakteriemi s produkcí ESBL, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii
Nová ATB k léčbě MDR infekcí? Colistin cyklické polypeptidové antibiotikum ze skupiny polymixinů Baktericidní účinek - Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobakterie, Proteus, Serratia spp. MDR G-neg patogeny - v kombinaci s karbapenemy, aminoglykosidy a rifampicinem Nefrotoxicita, neurotoxicita - je závislá na dávce a následky jsou reversibilní.
Principy léčby MDR infekcí Včasné zahájení léčby Účinné antibiotikum nebo jejich kombinace Správné dávkování Vhodný způsob podání De-eskalace je-li moţná, event. přechod na monoterapii Adekvátní délka léčby
Volba ATB empirická léčba vychází z lokální epidemiologické situace závaţnost onemocnění přítomnost rizikových faktorů pro infekce vyvolané MDR - současná dlouhodobá hospitalizace v nemocnici nebo v jiném zdravotnickém zařízení ( healthcare-associated infections?) - hospitalizace ve posledních 90 dnech - předešlá ATB léčba (především širokospektrými ATB) - kolonizace MDR patogeny - věk (špatný funkční stav z hlediska normálních aktivit) - umělá plicní ventilace, hemodialýza - CŢK, močový katétr, nasogastrická sonda - imunosuprese
Návrh empirické léčby u susp. MDR patogenů MRSA Vankomycin nebo Linezolid nebo Daptomycin nebo Quinupristin-Dalfopristin nebo Tigecyklin Pseudomonas aeruginosa - Ceftazidim nebo karbapenem nebo Piperacilin/Tazobaktam + Ciprofloxacin nebo Amikacin Acinetobacter baumanii - karbapenem nebo Ampicilin/Sulbaktam
Vliv surveillance na empirickou volbu ATB? Hypotéza kolonizace předchází infekci Proti - špatná korelace s etiologií akutního infektu Sanders, 2008, J Crit Care. Pro - prediktivní hodnota BAL pro empirickou léčbu VAP významná 95% adekvátní léčba proti 68% při uţití ATS guidelines Micek, 2005, Chest - teoretická správná predikce 92% při retrospektivním hodnocení Visscher 2008, JAC, Potvrzení RCT?
Správné dávkování ATB
Správné dávkování ATB Ciprofloxacin - 400 mg a 8 hod. Imipenem - 1g a 8 hod nebo 0,5 g a 6 hod., Meropenem - 1g a 6 hodin (2g a 8 hod) Piperacilin/Tazobaktam 4,5 g a 6 hod. Cefepim - 2 g a 8-12 hod. (2g a 6 hod.) Ceftazidim - 2 g a 8 hod. (2g a 6 hod) Colistin - 9 mil. j. úvodní dávka dále 4,5 mil. j. a 12 hod. (3 mil.j. a 8 hod,)
Správné dávkování ATB Gentamicin (Tobramycin) - 7 mg /kg/den ± inhalačně 80mg/2ml a 8 hod, Palmer, CCM,2008 Amikacin - 20 mg/kg/den ± inhalačně 400 mg/3 ml 2 x denně Luyt, Crit Care, 2009 Linezolid - 600 mg a 12 hod. Vankomycin - 15 mg/kg a 12 hod. ± inhalačně 120mg/2ml a 8 hod. Palmer, CCM,2008
Průnik antibiotika do infikované tkáně Průnik do plicní tkáně: Aminoglykosidy - 30-40% Beta-laktámy - < 50% Chinolony koncentrace ve tkáni a v buňkách vyšší neţ v plasmě Vankomycin - pro dosaţení adekvátního průniku je nutná průběţná plasmatická koncentrace 20-30 mg/l
Průnik antibiotika do infikované tkáně Nix, 1991, Antimicrob Agents Chemother.
Průnik antibiotika do tkáně Průnik piperacilinu do tukové a svalové tkáně u zdravých dobrovolníků a septických pacientů Joukhadar, Critical Care Medicine, 2001,
Vhodný způsob podání ATB s ohledem na farmakokinetiku a farmakodynamiku
Kontinuální vs. bolusové podání beta-laktámů Ceftazidim u VAP - lepší klinický účinek při kontinuálním podání Lorente,Clin Ther, 2007 Piperacilin/tazobaktam u VAP - lepší klinický účinek při kontinuálním podání Lorente, Int Antimicrob Agents, 2009 Piperacilin/tazobaktam - při kontinuálním podání sníţení mortality a délky hospitalizace u infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa Lodise, Clin Infect Dis, 2007 Piperacilin/tazobaktam u G-neg infekcí - neprokázán rozdíl v mortalitě, délce UPV a délce hospitalizace Patel, Diagn Micobiol Infect dis, 2009
Kontinuální vs. bolusové podání beta-laktámů Meropenem u VAP - lepší klinický účinek při kontinuálním podání (3 hod. infuze) Lorente, Ann Phamacother, 2006 Meropenem i Cefepim u susp. MDR VAP - sníţení mortality, incidence superinfekce a zkrácení hospitalizace při infuzním podání (3 hod. infuze) Nicasio, J Crit Care, 2010 Doripenem vs. Piperacilin/tazobaktam - RCT u VAP - stejná Opin, 2008 účinnost Rea-Neto, Curr Med Res Doripenem vs Imipenem u VAP RCT stejná účinnost, trend k lepší účinnosti doripenemu u nemocných s vyšším APACHE II skóre a s prokázanou Pseudomonas aeruginosa (80% vs. 42,9%, p - ns), Chastre, CCM, 2008
Kontinuální vs. bolusové podání beta-laktámů Metaanalýza studií hodnotící kontinuální a bolusové podání beta-laktámových ATB neprokázala rozdíl v mortalitě ani v klinické účinnosti. Roberts JA, A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med. 2009 Jun;37(6):2071-8.)
Kontinuální vs. bolusové podání beta-laktámů Roberts JA, A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med. 2009, 2071-8.
Kontinuální vs. bolusové podání beta-laktámů Roberts JA, A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med. 2009, 2071-8.
Inhalační aplikace ATB u respiračních infekcí Výhody dosaţení vysoké koncentrace ATB v infikované plicní tkáni zvýšení účinku a zároveň sníţení neţádoucích účinků ATB s vysokou systémovou toxicitou Inhalační podání ATB můţe být dobrým doplňkem systémové antibiotické léčby. Klinický význam nebyl zatím definitivně stanoven.
Monoterapie nebo kombinace ATB? Kombinace beta-laktámů a aminoglykosidů při léčbě sepse - stejné léčebné výsledky - větší incidence nefrotoxicity u kombinované léčby - monoterapie byla spojena s niţší incidencí superinfekce - stejné riziko rezistence Silbiger I, 2006, Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev, CD003344 Bliziotis, 2005, Effect of aminoglycoside and b-lactam combination therapy versus beta-lactam monotherapy on the emergence of antimicrobial resistance: A meta-analysis of randomized, controlled Trials. Clin Infect Dis, 41:149 158
Monoterapie nebo kombinace ATB Kombinace ATB je pro prvních 48 hodin léčby stále doporučena pro sníţení pravděpodobnosti neadekvátní léčby, která je spojena s vysokou mortalitou. Torres, Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med, 2009
De-eskalace ATB léčby Iniciální empirickou léčbu na základě výsledku mikrobiologického vyšetření změnit na léčbu cílenou s podáním ATB často niţší řady (48-72 hodin). Přechod na monoterapii po 3-5 dnech při adekvátní iniciální léčbě a uspokojivém klinickém průběhu a pokud se nejedná o infekci vyvolanou obtíţně léčitelným patogenem s vysokou MIC.
Délka léčby Standard 8 dní s výjimkou : - stafylokokové pneumonie - endokarditidy - imunokompromitovaných nemocných - pokud nebyla iniciální léčba adekvátní - infekci vyvolanou obtíţně léčitelným patogenem s vysokou MIC - přetrvávání klinických známek infekce
Délka léčby Je-li nutná dlouhodobější antibiotická léčba, je vhodné po 8 dnech léčbu změnit - prevence rizika rezistence Hodnocení léčby klinický stav, zánětlivé parametry (CRP, PCT) Uţití protokolu opakovaného hodnocení PCT pro zkrácení ATB léčby při uţití PCT zkrácení ATB léčby od 2,7 dne bez vlivu na mortalitu. Ukončení léčby bylo doporučeno kdyţ hodnoty PCT klesla na 80% vrcholové koncentrace nebo pod hodnotu 0,5ug/L Bouadma, Lancet, 2010
Selhání iniciální ATB léčby Ve 20-40% případů v závislosti na závaţnosti infekce a základního onemocnění. Přehodnocení a opakování diagnostiky Při selhání léčby je vyvolávajícím agens nejspíše některý MDR patogen - Pseudomonas aeruginosa, MRSA, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter Acinetobacter baumannii
Jak uţívat méně ATB a sníţit riziko rezistence? Surveillance zlepšuje adekvátnost empirické léčby, screening rezistentních kmenů Správná indikace léčby neléčit kolonizaci ale infekci Časná de-eskalace zúţení spektra, monoterapie Neprodluţovat léčbu inhalační aplikace u MDR infekcí můţe zkrátit dobu léčby Ke zkrácení léčby uţívat i sérových markerů (CRP, PCT) Prevence přenosu patogenů hyg. epid. reţim Spolupráce s klinickým mikrobiologem