Lze předvídat výsledek léčby bevacizumabem u metastatického kolorektálního karcinomu na základě stavu onkogenu K-ras? MUDr. Jiří Tomášek Komentář MUDr. Pavel Vítek, Ph.D.
Lze předvídat výsledek léčby bevacizumabem u metastatického kolorektálního karcinomu na základě stavu onkogenu K-ras? MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno; Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně Zhodnocení odborné studie Česká republika je celosvětově na vrcholu žebříčku incidence kolorektálního karcinomu. Každý rok je zhoubný nádor tlustého střeva zjištěn asi u 5 500 osob, karcinom konečníku je nově diagnostikován u2 500 pacientů. Časná stadia onemocnění jsou vyléčitelná jednoduchými chirurgickými nebo endoskopickými výkony. V polovině případů dojde v průběhu onemocnění ke vzniku vzdálených metastáz, přibližně u čtvrtiny pacientů jsou pak metastázy prokázány již v době diagnózy. V léčbě metastatického kolorektálního karcinomu má v rámci multimodální léčby vedoucí postavení protinádorová chemoterapie a léčba biologická. V praxi se začíná uplatňovat léčba šitá na míru podle výsledku vyšetření některých molekulárních markerů nádoru. To je směr, kterým se nepochybně bude ubírat v budoucnu farmakoterapie většiny onkologických onemocnění. Mutace onkogenu K-ras jsou v centru pozornosti jako prognostický marker u metastatického kolorektálního karcinomu, a také jako prediktivní ukazatel léčebné odpovědi na některé přípravky biologické léčby. Onkogen K-ras kóduje protein, jehož aktivace je rozhodujícím faktorem spuštění několika signálních kaskád, důsledkem čehož je zvýšení proliferace a utlumení apoptózy. V nádorech s nemutovanou (divokou wild type) formou K-ras dochází k zapnutí proteinu při aktivaci receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), při mutaci K-ras je tento protein zapnut trvale. Přibližně u 40 % nemocných kolorektálním karcinomem se v nádoru vyskytuje tato mutace. Stanovením exprese EGFR a stavu onkogenu K-ras lze předpovědět léčebnou odpověď na cetuximab a panitumumab. Druhým nejčastěji mutovaným genem je u kolorektálního karcinomu B-raf, a podobně jako u dalších nádorů má velký význam také inaktivace nádorového supresoru p53. V případě bevacizumabu nebyl doposud nalezen jasný prediktivní marker odpovědi na léčbu. V roce 2004 publikoval Hurwitz se svými spolupracovníky výsledky randomizované klinické studie III. fáze AVF2107, která dokladovala prodloužení přežití a doby bez progrese, pokud byl ke kombinaci chemoterapie IFL (irinotekan, 5-fluorouracil, leukovorin) přidán bevacizumab. Do studie bylo zařazeno 815 pacientů. Kombinace bevacizumabu s bolusovým IFL vedla k signifikantnímu zlepšení léčebných odpovědí v porovnání se samotnou chemoterapií IFL (45 % vs 35 %) a celkového přežití (20,3 vs 15,6 měsíce). Byla také zlepšena doba přežití bez progrese (10,6 vs 6,2 měsíce). Kolektiv vedený týmž autorem hledal nyní odpověď na otázku, zda je klinický prospěch přidání bevacizumabu k chemoterapii IFL závislý na stavu K-ras. Své výsledky publikovali v časopise The Oncologist v lednu 2009 v článku The Clinical Benefit of Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer Is Independent of K-ras Mutation Status: Analysis of a Phase III Study of Bevacizumab with Chemotherapy in Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer. Předpoklad, že mutace K-ras by mohla ovlivňovat účinnost bevacizumabu, vychází mimo jiné ze skutečnosti, že se K-ras spolu s hypoxií podílí na up-regulaci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a dalších angiogenních faktorů. Již dříve bylo prokázáno, že mutace K-ras je negativním prognostickým faktorem pokročilého kolorektálního karcinomu, který přímo ovlivňuje dobu přežití. To bylo i výsledkem studie AVF2107. Autoři nyní v odstupu provedli další analýzu výsledků studie se zaměřením na stav K-ras. Do analýzy byli zahrnuti jen pacienti, u kterých bylo k dispozici dostatečné množství nádorové tkáně k vyšetření mutace K-ras. Takových pacientů bylo 230, tedy 28 % z původních 813. V této analyzované skupině bylo 129 randomizováno v rameni s bevacizumabem (IFL+beva) a 101 v rameni samotné chemoterapie (IFL+placebo). Aby bylo možné porovnat podskupinu nově analyzovaných pacientů s původním souborem, byly vyhodnoceny základní demografické charakteristiky a komorbidity pacientů v této podskupině. Medián věku nemocných byl ve skupině IFL+beva 62,0, ve 1
Účinnost léčby kombinací IFL + placebo a IFL + bevacizumab K-ras divoký typ K-ras mutace IFL + placebo IFL + beva. IFL + placebo IFL + beva. Medián celkového HR: 0,58; 95% HR: 0,69; 95% přežití (měs.) 17,6 27,7 CI: 0,34 0,99 13,6 19,9 CI: 0,37 1,31 p = 0,04 p = 0,26 Medián přežití bez HR: 0,44; 95% HR: 0,41; 95% progrese nádoru 7,4 13,5 CI: 0,29 0,67 5,5 9,3 CI: 0,24 0,70 (měs.) p < 0,0001 p = 0,0008 Celková léčebná odpověď (%) 37,3 60 p = 0,006 41,2 43,2 p = 0,86 beva. bevacizumab, HR hazard ratio (poměr rizik), CI konfidenční interval (interval spolehlivosti), p hodnota p skupině IFL+placebo 58,0 let. Ukázalo se, že demografické údaje a základní charakteristiky podskupiny pacientů s dostatečným množstvím nádorové tkáně k vyšetření jsou velmi blízké údajům pro celý soubor původních 815 pacientů. Ve skupině s placebem bylo vyšší zastoupení pacientů s výkonnostním stavem (PS) 0 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (61,4 % vs 55,2 %). Ve zkoumané podskupině byla zaznamenána v obou ramenech mírně kratší střední doba od diagnózy oproti souboru původní studie. Další znaky, zahrnující pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, tělesný povrch a hodnotu sérové laktátdehydrogenázy, pak již byly stejné jako v původním souboru studie. Mutace K-ras byla detekována u 78 z 230 pacientů (34 %). Při hodnocení klinického prospěchu byly ve zkoumané podskupině s dostatečným množstvím uchované nádorové tkáně zjištěny obdobné výsledky jako v původním celkovém souboru pacientů. Byl zaznamenán mírný rozdíl v mediánu celkového přežívání (OS overall survival) (25,1 proti 17,5 měsíce v rameni IFL+beva v porovnání s 20,3 proti 15,6 měsíce v rameni IFL+placebo ), mírný rozdíl v mediánu doby přežívání bez progrese (PFS progression- -free survival) (11,3 proti 6,3 měsíce v porovnání s 10,6 proti 6,2 měsíce) a v odpovědi na léčbu (RR response rate) (44,8 % proti 34,8 % v porovnání s 54,3 % proti 38,6 %) Prognostický význam mutace K-ras K posouzení prognostického významu mutace K-ras byl sledován PFS v rameni IFL+beva a IFL+placebo v závislosti na stavu K-ras. Pro pacienty léčené 2 IFL+placebo byl medián PFS 7,4 měsíce v případě wild-type K-ras a 5,5 měsíce v případě mutace K-ras (HR: 0,69; 95% CI: 0,44 1,08; p = 0,11). Ve skupině léčené kombinací IFL+beva byl medián PFS 13,5 měsíce u wild type K-ras a 9,3 měsíce u mutovaného K-ras (HR: 0,66; 95% CI: 0,41 1,08; p = 0,09). Má stav mutace K-ras také prediktivní význam pro léčbu bevacizumabem? K posouzení možného prediktivního významu stavu K-ras při léčbě bevacizumabem bylo analyzováno celkové přežití, čas bez progrese a odpověď na léčbu. Ukázalo se, že přidání bevacizumabu do kombinace s IFL statisticky signifikantně prodloužilo PFS jak u skupiny s nemutovaným K-ras tak při mutaci K-ras. U skupiny s nemutovaným K-ras byl medián PFS 13,5 měsíce pro IFL+beva a 7,4 měsíce pro IFL+placebo (HR: 0,44; 95% CI: 0,29 0,67; p < 0,0001). V případě mutovaného K-ras byl medián PFS 9,3 měsíce pro IFL+beva a 5,5 měsíce pro IFL+placebo (HR: 0,41; 95% CI: 0,24 0,70; p = 0,0008). Medián celkového přežití byl 27,7 měsíce v rameni IFL+beva proti 17,6 měsíce v rameni IFL+placebo v případě nemutovaného K-ras (HR: 0,58; 95% CI: 0,34 0,99; p = 0,04). Mutace K-ras byla spojena s horšími výsledky. Medián celkového přežití pak byl 19,9 měsíce v rameni IFL+beva a 13,6 měsíce v rameni IFL+placebo (HR: 0,69; 95% CI: 0,37 1,31; p = 0,26). Signifikantně vyšší odpověď (RR) u režimu IFL+beva byla prokázána jen u nemutovaného K-ras, kdy bylo zaznamenáno 60 % odpovědí při léčbě IFL+beva v porovnání s 37,3 % v rameni IFL+placebo (p =
0,006), v případě mutace K-ras to pak bylo 43,2 % proti 41,2 % (p = 0,86), tedy u mutované formy K-ras nebyla prokázána lepší léčebná odpověď po přidání bevacizumabu k IFL. Z výsledků analýzy se ukazuje, že podle stavu K-ras nelze předpovědět klinický prospěch přidání bevacizumabu k chemoterapii IFL v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Tento klinický prospěch, vyjádřený jako délka celkového přežití a přežití bez progrese nemoci, byl obdobný ve skupině s mutovanou i nemutovanou formou K-ras (tabulka). Při sledování incidence nežádoucích vedlejších účinků 3. a 4. stupně (podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) nebyl nalezen významný rozdíl v závislosti na stavu K-ras. To je zajímavý výsledek, protože ve skupině s nemutovaným K-ras byli pacienti léčeni déle než ve skupině s mutací, a podobně byli také léčeni déle pacienti v rameni s bevacizumabem. Tato analýza má několik omezení. Jedná se o hodnocení retrospektivní nebyla proto k dispozici nádorová tkáň k vyšetření mutace K-ras od většiny pacientů zařazených do studie, a nelze tedy zcela vyloučit neúmyslné selekční zkreslení (bias). Na druhou stranu byly charakteristiky vyšetřené podskupiny pacientů obdobné, jako bylo jejich rozložení v celé původní studii. Také mutace K-ras byla prokázána u přibližně stejného procenta pacientů jako v jiných studiích. Jaké jsou závěry pro praxi? Klinický prospěch z podávání bevacizumabu, tedy z léčby zaměřené proti VEGF, není na rozdíl od léčby cílené proti EGFR vázán na stav onkogenu K-ras. Při rozhodování o indikaci bevacizumabu nemá vyšetření mutace K-ras žádný význam. Stav onkogenu K-ras má prognostický význam, jeho mutace je spojena s horší prognózou. V budoucnu lze očekávat, že diagnostika a léčba nádorových onemocnění bude mnohem více vázána na prognostické a prediktivní ukazatele a jednotlivá onemocnění budou mnohem více stratifikována, pokud se týče léčebného postupu. Stejný vývoj se nepochybně odehraje i v dalších oborech medicíny. Literatura Hurwitz HI, Yi J, Ince W, Novotny WF, Rosen O. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009;14:22 28. 3
Komentář MUDr. Pavel Vítek Ústav radiační onkologie, FN Na Bulovce, Praha 4 Mutace onkogenu K-ras se u nádorů kolorekta prokázala jako prognostický faktor a současně pro terapii modulátory EGFR jako faktor prediktivní. V rámci velkých klinických studií jde o objev převratný a poměrně nový. Určení mutace onkogenu K-ras je dnes standardní vyšetření před aplikací cetuximabu a panitumumabu. V rámci veřejného zdravotního pojištění dokonce negativní výsledek vyšetření ( wild type ) podmiňuje úhradu. Dostatek experimentálních údajů prokazuje určitou vazbu signální cesty K-ras a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Byla např. popsána up-regulace VEGF za stavu hypoxie signální cestou K-ras, a také závislost onkogenního působení mutace K-ras na expresi VEGF (1). Je pak přirozenou otázkou, zda stav K-ras nemá prediktivní váhu i pro modulaci, resp. blokádu VEGF a zda není i zde rutinně využitelným biomarkerem. Empirické poznatky z klinických studií nejsou vždy konzistentní s údaji z preklinických experimentů a s předpoklady vycházejícími z dobře popsaných cest signální transdukce a z experimentů na buněčných kulturách a umělých nádorech. Potenciální závislost onkogenu K-ras a účinku modulace VEGF vyžadovala ověření v široké klinické studii. Prezentovaná publikace Hurwitze a kol. je již druhou subanalýzou, která vychází z jedné a téže studie III. fáze, jež ověřila přínos bevacizumabu přidaného k terapii režimem IFL (irinotekan, fluorouracil a leukovorin) u pokročilých nádorů kolorekta a byla publikována již v roce 2004. Obě subanalýzy jsou unikátní, v podobném rozsahu nebyly dříve žádné prováděny. Prvotní subanalýza byla předmětem publikace již téměř před čtyřmi lety (2). Přirozeně již tehdy byly referovány výsledky potvrzující absenci prediktivního významu K-ras pro účinnost bevacizumabu přidaného k chemoterapii režimem IFL, a to v kontextu s dalšími biomarkery, mutace b-raf, mutace p53, overexprese p53. Nynější subanalýza dále dokumentuje problematiku dvourozměrného chápání biomarkeru jako prognostikátoru a prediktoru. Prezentované výsledky jednoznačně prokazují signifikantní výhodu přidání bevacizumabu jak u wild type K-ras, tak i za přítomnosti mutace K-ras. To svědčí pro absenci prediktivní hodnoty K-ras. Oboustranně signifikantní prospěch je ale patrný pouze tehdy, pokud se hodnotí jako výstupní parametr interval bez progrese onemocnění. Je-li je výstupním parametrem medián přežívání nebo počet odpovědí, je signifikantní výhoda bevacizumabu patrná pouze u wild type K-ras, u mutace nikoliv. Podobně v předchozí subanalýze je jako výstupní parametr zvolena doba přežívání a signifikantní přínos přidání bevacizumabu je patrný jen u wild type K-ras. Závěr z porovnávání signifikance a hodnot p lze pak vyvodit dost obtížně s ohledem na nízké počty probandů v porovnávaných skupinách. Nicméně není na místě zpochybňovat předkládané závěry o absenci prediktivní hodnoty, byť pouze na jednom parametru. Podobně se analýzou nepodařilo prokázat ani významnou prognostickou hodnotu mutace K-ras, která byla dostatečně prokázána v jiných studiích. Opět jde o vliv nízkého počtu nemocných. Prognostická hodnota, nesignifikantní, je dokumentována pouze parametrem intervalu bez progrese onemocnění. Naproti tomu absence prognostické hodnoty, chápaná jako homogenita ve smyslu prognózy u mutovaných i wild type K-ras, zvyšuje možnost porovnání obou skupin z hlediska hodnoty prediktivní. Dalším aspektem je komplexnost kombinované chemoterapie a biologické léčby a možnost prediktivního vlivu K-ras nejen vzhledem k účinku bevacizumabu, ale také vzhledem k chemoterapii samotné. Nejnovější publikace naznačují prediktivní vliv stavu K-ras pro chemoterapii oxaliplatinou. V kombinované terapii může zcela zaniknout dobře ověřený prediktivní vliv K-ras pro blokádu EGFR cetuximabem. Například ve studii CAIRO II není patrný žádný benefit přidání cetuximabu k režimu CapOx + bevacizumab u wild type K-ras, a dokonce signifikantní malefit u mutace K-ras (3). Opět těmito zjištěními nelze zpochybňovat prezentované závěry o nezávislosti stavu K-ras a účinnosti bevacizumabu, ale spíše dokumentovat, jak obtížné je určit závěry z analýzy u malého počtu nemocných a složitého molekulárně biologického účinku při hodnocení jediného biomarkeru. Ostatně tímto aspektem se zabývají titíž autoři i v předchozí subanalýze a uvádějí řadu biomarkerů, které se podílejí na aktivaci signální dráhy VEGF nebo představují down-stream systém VEGF, případně jsou alternativním receptorem VEGF (fosforylace VEGF receptoru 2, aktivace SRC, CEA-related
adhezní molekuly, neuropilin-1, placentární růstový faktor aj.). Dohromady tvoří komplex, u nějž lze předpokládat prediktivní i prognostický význam. Obtížnost v hledání vhodného biomarkeru a komplexnost děje prokazuje i samotný K-ras ve vztahu k EGFR. I když se zdá, že EGFR je logickým biomarkerem pro účinnost protilátkových blokátorů, prediktivní hodnotu nese K-ras. Ve složitější kombinaci látek, jaká byla např. ve studii CAIRO II, se však prediktivní hodnota K-ras ztrácí. Nelze vyloučit, že je to způsobeno vzájemnou interakcí při modulaci EGFR a VEGF na neurčené úrovni. Nezanedbatelné jsou i kvantitativní aspekty. Nelze vyloučit slabé prediktivní vlivy jakéhokoliv biomarkeru včetně K-ras, které při stávajícím počtu probandů v subanalýze studie fáze III s bevacizumabem nelze statisticky prokázat (s omluvou českému jazyku subanalýza je underpowered ). Tomu by odpovídaly iurčité prezentované rozdíly při použití jiných výstupních parametrů, než je interval bez progrese nemoci (např. response rate 60 % vs 37,3 %, p = 0,006, u wild type K-ras a 43,2 % vs 41,2 %, p = 0,86, u mutace K-ras). Lze extrapolovat, jaká množství probandů by bylo nutné analyzovat k určení jemných prognostických a prediktivních rozdílů, jež nesou biomarkery. A pravděpodobným závěrem bude, že tyto počty budou převyšovat jeden tisíc. Naproti tomu stojí otázka, jak je v klinice uchopitelný jemný rozdíl, který nelze určit v dimenzích jednotlivých stovek probandů, jako v prezentované analýze. Pravděpodobný závěr bude, že vůbec ne. Publikace Hurwitze a kol. přináší srozumitelnou informaci o stavu využitelnosti biomarkeru K-ras pro indikaci terapie bevacizumabem více než exaktní informaci o biologii K-ras a downstream mechanismů. Vychází ze statistiky, tzn. z počtů pravděpodobnosti. Lze shrnout, že stav K-ras pravděpodobně nemá prediktivní hodnotu pro účinky bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL. A pokud ano, je pravděpodobně zanedbatelná. Predikci pravděpodobně nelze odvodit z jediného biomarkeru. Pro bevacizumab není žádný biomarker s dostatečnou pravděpodobností empiricky ověřen. Literatura 1. Mizukami I, Kohgo Y, Chung DC. Hypoxia Inducible Factor-1 independent pathways in tumor angiogenesis. Clin Cancer Res 2007;13:5670 5674. 2. Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al. Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97:981 989. 3. Punt CJ, Tol J, Rodenburg CJ, et al. Randomized phase III study of capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in advanced colorectal cancer (ACC), the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):LBA4011. 5