CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE

Chromosomální aberace numerické (změny v počtu chromosomů) polyploidie - změna v počtu celých chromosomových sad triploidie tetraploidie aneuploidie - změna v počtu jednotlivých chromosomů monosomie trisomie strukturální (přestavby částí chromosomů) nebalancované balancované

Chromosomální aberace numerické ANEUPLOIDIE Meióza redukce počtu chromosomů Porucha rozchodu chromosomů nebo chromatid - nondisjunkce Anafáze I rozchod homologních chromosomů Anafáze II rozchod sesterských chromatid

Aneuploidie Nondisjunkce 1. meiotické dělení Nondisjunkce 2. meiotické dělení monosomie trisomie

Chromosomální aberace numerické Odchylky v počtu autosomů syndromy: Downův (47,XX/Y, +21) Edwardsův (47,XX/Y, +18) Patauův (47, XX/Y, +13)

Downův syndrom (47,XX/Y, +21) incidence 1: 600-800 při narození: hypotonie, šikmé oční štěrbiny, nucheální řasa, anomálie uší, ploché záhlaví, palmární rýha, epikantus (vnitřní koutek), srdeční vady, vady dalších orgánů EPICANTUS fenotyp starších jedinců: mentální retardace, makroglosie, hypogenitalismus, porucha dentice, krátké, široké ruce, brachydaktylie, poruchy imunity, vyšší riziko nádorových onemocnění (leukémie)

Pataův syndrom (47, XX/Y, +13) incidence 1:10 000 těžká psychomotorická retardace, srdeční vady, mikrocefalie, anomálie ušních boltců, mikroftalmie, polydaktylie, anomálie ledvin, rozštěpové vady rtu a patra Edwardsův syndrom (47,XX/Y, +18) incidence 1: 5000 těžká psychomotorická retardace, srdeční vady, anomálie ušních, boltců, hypoplázie nehtů, překřížení prstů HK i DK, mikrognacie, prominující záhlaví, pedes equinovares, mikrocefalie

Chromosomální aberace - numerické Odchylky v počtu gonosomů syndromy: Turnerův 45, X Klinefelterův 47, XXY s. Dvou Y (supermale) 47, XYY s. Tří X (superfemale) 47, XXX

incidence 1:2 500 4000 malý vzrůst možnost hormonální terapie, gonadální dysgeneze, primární amenorea, normální inteligence, krátký, široký krk (pterygium colli), nízká vlasová hranice, štítovitý hrudník, edémy na HK i DK (novorozenci) Turnerův syndrom 45, X

incidence: 1: 1000 Klinefelterův syndrom 47, XXY vysoká postava, průměrná inteligence, psychosexuální orientace mužská, hypoplázie testes, kryptorchismus, sterilita azoospermie, gynekomastie

incidence 1:1000 není charakteristický fenotyp, průměrná inteligence, normální sexuální vývoj, snížená fertilita (spontánní aborty), bez rizika chromosomálních aberací pro potomstvo, není vyšší výskyt vrozených vad díky inaktivaci nadbytečných X chromosomů není dopad na fenotypový projev Superfemale 47, XXX

Stanovte počet Barrových tělísek (X chromatin, sex chromatin) ve stěru z bukální sliznice u jedinců s těmito karyotypovými nálezy: a) 45,X b) 48,XXXX c) 47,XXY d) 49,XXXXX e) 47,XYY f) 46,XX g) 47,XX,+21 h) 48,XXXY i) 47,XY,+13 a) 0 b) 3 c) 1 d) 4 e) 0 f) 1 g) 1 h) 2 i) 0

Supermale 47, XYY mohutnější vzrůst, vysoká postava, průměrná inteligence, pohlavní vývoj normální, plodnost normální, neuvádí se vyšší riziko chromosomálních aberací pro potomstvo, neprokázán narušený psychosociální vývoj dvojčata, vyšší 47, XYY

Chromosomální aberace strukturální (přestavby částí chromosomů) nebalancované balancované

Syndrom Cri du Chat ( kočičího křiku ) 46, XX,del(5p) nebo 46,XY,del (5p) mikrocefalie, těžká tělesná a mentální retardace, kulatý měsícovitý obličej (v dětství), hypoplasie laryngu - vysoký pronikavý pláč (jako mňoukání kočky)

Prader- Williho syndrom - imprinting 46,XY,del(15;q11-13)pat 75-80% delece de novo 20-25% UPD <1% chromozomová přestavba NOVOROZENCI, KOJENCI: těžká hypotonie, neprospívání, opoždění vývoje, faciální dysmorfie POZDĚJI: mentální retardace, polyfagie těžká obezita s následky (Diabetes mellitus, poruchy oběhu, nespavost, ), hypogenitalismus, poruchy chování

Angelmanův syndrom - imprinting 46,XX,del(15;q11-13)mat těžká mentální retardace, chybějící vývoj řeči, nemotivované záchvaty smíchu, škubavé pohyby končetin, toporná chůze, syndrom happy puppet

Angelman / Prader-Willy syndrom - imprinting

Geny exprimované jen na pat. alele Geny exprimované jen na mat. alele Geny s bialelickou expresí

EPIGENETICKÁ REGULACE Regulace na úrovni transkripce má vliv na množství a časování výskytu funkčního produktu genu (RNA nebo proteinu) 1. DNA methylace - Přibližně 60 70% CpG je methylováno. CpG jsou seskupeny do shluků (CpG ostrůvky), které jsou přítomny v oblasti promotoru 2. Utlumení transkripční aktivity na úrovni modifikace histonů (neaktivní heterochromatin); NH2-skupina lysinu má basický charakter - proto se lysiny histonů mohou vázat s negativně nabitými fosfáty DNA a tím zamezí transkripci. Acetylace určitých histonů, které tvoří nukleosom eliminuje jejich positivní náboj a těsná interakce DNA-histon se poruší. Transkripční faktory tak mají k DNA přístup, umožní funkci RNA-polymerasy a transkripce genu může nastat.

Downův syndrom translokační forma 46,XY,der(14;21),+21

Translokační forma Downova syndromu 45,XY,der(14;21) 14 21 21 21 21 14 21 14 14 21 14 14 14 21 14 21 46,XX NORMA M.DOWN 33,3% BALANCOVANÁ TRANSLOKACE LETÁLNÍ

Riziko: teoretické 100%, empirické 100% 21 GAMETA (II. rodič) 46,XX LETÁLNÍ 21 21 45,XX(XY),-21 (MONOSOMIE) 21 45,XY,der(21;21) 21 21 21 21 21 M.DOWN 46,XX(XY),der(21;21),+21 (TRISOMIE) MEIÓZA GAMETA (I. rodič) ZYGOTA (PLOD) FENOTYP KARYOTYP

MORBUS DOWN PROBAND RODIČE RIZIKO 47,X X / Y,+21 46,X X / Y 46,X X / Y > než populační závisí na věku matky 46,X X / Y,der(21;21),+21 45,X X / Y,der(21;21) 46,X X / Y 100% TEORETICKÉ 100% EMPIRICKÉ 46,X X / Y,der(D;21),+21 46,X X / Y +21,der(21;22) 45,X X / Y,der(D;21) 45,X X / Y,der(21;22) 46,X X / Y 33,3% TEORETICKÉ EMPIRICKÉ: cca 5% - nositel otec cca 15% - nositelka matka 46,X X / Y,der(D;21),+21 46,X X / Y,+21,der(21;G) 46,X X / Y 46,X X / Y NOVÁ MUTACE NONPATERNITA 47,X X / Y,+21 47,X X / Y,+21/46,X X / Y 46,X X / Y zastoupení linií aberovaných a MOZAIKA závisí na normálních buněk

50 Závislost vzniku chromosomálních aberací na věku matky chrom.aberace / 1000 narozených 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 věk matky (roky) Downův syndrom Chrom. aberace celkem

Prevence vrozených vad Prekoncepční prevence Prenatální prevence - skríninkové vyšetření biochemických markerů 16. týden gravidity: hladina AFP, HCG, ue3 - pozitivní skrínink podrobné ultrazvukové vyšetření vyšetření karyotypu plodu (amniocentéza, kordocentéza)

Do schematu meiotického dělení zakreslete nondisjunkci, ke které došlo ve druhém meiotickém dělení u ženy. Po splynutí oberované gamety s normální gametou muže se narodilo dítě s Turnerovým syndromem. Chromosom X gamety Zygota - 45,X

Nakreslete schematicky vznik Klinefelterova syndromu za předpokladu, že k nondisjunkci došlo v meioze I u ženy aberovaná gameta II. rodič zygota

Při cytogenetickém vyšetření novorozence byl odhalen karyotyp 47,XYY. U kterého z rodičů došlo k nondisjunkci?

47,XXY

47,XY,+21