Sdělení Hodnocení klinického stadia a léčebné odpovědi u maligních lymfomů doporučení Kooperativní lymfomové skupiny na základě revidovaných kritérií z roku 2014 (Luganská klasifikace) Staging and Treatment Response Evaluation in Malignant Lymphomas Czech Lymphoma Study Group Recommendations According to Criteria Revised in 2014 (Lugano Classification) Sýkorová A. 1, Pytlík R. 2, Móciková H. 3, Belada D. 1, Benešová K. 2, Papajík T. 4, Janíková A. 5, Šálek D. 5, Procházka V. 4, Vokurka S. 6, Campr V. 7, Klener P. 2, Kubáčková K. 8, Trněný M. 2 1 IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 I. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 Interní hematologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 4 Hematoonkologická klinika LF UP a FN Olomouc 5 Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno 6 Hematologicko-onkologické oddělení, FN Plzeň 7 Ústav patologie a molekulární medicíny, 2. LF UK a FN v Motole, Praha 8 Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Souhrn Východiska: Současné pokroky zobrazovacích metod, zejména pozitronové emisní tomografie v kombinaci s počítačovou tomografií (PET/ CT) a kumulace dat o jejich využití při určování klinického stadia (KS) a hodnocení léčebné odpovědi (LO) u maligních lymfomů, inovace řady prognostických indexů a rozvoj nových léčebných modalit, byly podkladem pro vypracování revize kritérií určování KS a hodnocení LO, která byla publikována pod názvem Luganská klasifikace v roce 2014. Ně kte rá doporučení v ní obsažená jsou však stále předmětem diskuze. Metodika a výsledky: Autoři shrnují revidovaná doporučení z roku 2014 a jejich změny oproti kritériím z roku 2007. Tato Luganská klasifikace 2014 byla podrobena diskuzi a konsenzuálnímu stanovisku k jejímu praktickému použití v březnu 2015 na výročním zasedání Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) a předkládaná souhrnná práce je výsledkem tohoto konsenzu. KLS doporučuje její použití, nicméně v ně kte rých bodech ji pro svoji práci upravuje a modifikuje. Závěr: Standardizace kritérií pro určování KS a LO u maligních lymfomů a její revidování na základě dostupných poznatků je důležité z pohledu nemocných, neboť umožňuje správné hodnocení rozsahu nemoci a její odpovědi. Slouží k jednotnému hodnocení výsledků klinických studií a současně zjednodušuje práci regulačním agenturám (EMA, SÚKL) v procesu registrace nových léčiv. Zároveň umožňuje i hodnocení léčebných výsledků mimo klinické studie, např. v rámci lymfomového projektu KLS prospektivně vedené databázi nově dia gnostikovaných pa cientů s lymfomy. Klíčová slova maligní lymfom počítačová tomografie pozitronová emisní tomografie určování stadia léčebná odpověď Práce byla podpořena grantem Prvouk P27/2012 3. LF UK v Praze a grantem Kooperativní lymfomové skupiny České republiky č. NT12193-5/2011. This work was supported by the grant Prvouk P27/2012 of the Third Faculty of Medicine, Charles University in Prague and by the grant of the Czech Lymphoma Study Group No. NT12193- -5/2011. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. MUDr. Alice Sýkorová, Ph.D. IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 03 Hradec Králové e-mail: ali.sykorova@seznam.cz prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. I. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 e-mail: trneny@cesnet.cz Obdrženo/Submitted: 24. 1. 2016 Přijato/Accepted: 16. 2. 2016 http://dx.doi.org/10.14735/amko2016295 Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302 295
Summary Background: Recent advances in the use of the imaging modalities, especially PET/CT, and their utilization for determining clinical stage (CS) and assessment treatment response (TR) in malignant lymphomas, along with development of prognostic tools and new treatment modalities, formed the basis for the revised criteria for evaluating CS and TR (published as the Lugano classification, 2014). Materials and Methods: The authors summarize the new Lugano recommendations (published in 2014) and the changes from the criteria published in 2007. Moreover, discussion of the changes places emphasis on practical use. The practicality of the Lugano classification, 2014 was the subject of consensus meeting at the annual meeting of the Cooperative Lymphoma Study Group (CLSG) in March 2015. This study reports the final consensus. The CLSG recommends use of the Lugano classification, 2014, but recommends some modifications. Conclusions: Standardization of the criteria used to determine CS and TR in malignant lymphomas has led to improvements in initial staging and assessment of TR. The criteria are helpful for unifying response assessment in clinical trials and simplify the work of regulatory agencies (e.g., the EMA and the Czech State Institute for Drug Control) when registering new drugs. It also allows evaluation of treatment outcomes outside clinical trials, for example within the CLSG prospective registry of patients with newly diagnosed lymphoma. Key words malignant lymphoma computed tomography positron emission tomography staging treatment response Úvod Prognóza nemocných s maligním lymfomem je závislá na histologickém/ molekulárně-genetickém podtypu lymfomu, prognostických faktorech a významně ji ovlivňuje kvalita dosažené léčebné odpovědi (LO). Základem je histologické stanovení subtypu lymfomu s možným zpřesněním pomocí bio logických markerů. V běžné praxi však tyto markery dosud nemodifikovaly klasické klinické prognostické indexy, které jsou stále základem pro vstupní hodnocení a stratifikaci léčby [1 14]. Prognostické faktory jsou specifické pro určité typy lymfomů a většinou zahrnují klinické stadium (KS), věk, tělesnou kondici (performance status PS) a hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH). V jednotlivých indexech jsou dále užívány hodnoty beta-2 mikroglobulinu, počet leukocytů a lymfocytů, hodnota hemoglobinu či přítomnost masivního bulky postižení. Použitím těchto indexů je možno odhadnout pravděpodobnost dosažení kompletní remise a pravděpodobnost přežití pa cientů s lymfomy [1 4,14]. Důležitým rizikovým faktorem ve většině prognostických indexů je rozsah onemocnění. Jeho redukce je pak základem pro hodnocení LO. Vstupně je rozsah onemocnění lymfomu určován podle stážovacího systému modifikované Ann Arbor (AA) klasifikace [15 18]. Původní AA klasifikace byla vytvořena pouze pro Hodgkinův lymfom (HL) [19 22]. V současné době slouží tato klasifikace po četných modifikacích pro vstupní určování rozsahu HL i non-hodgkinova lymfomu (NHL) [15 18]. Stanovení rozsahu onemocnění před léčbou je základem pro hodnocení LO, které prodělalo řadu změn a stále se vyvíjí. V roce 1999 Mezinárodní pracovní skupina (International Working Group IWG) publikovala první doporučené postupy [17]. S ohledem na vývoj nových citlivých zobrazovacích vyšetřovacích metod, jako je PET/ CT (kombinace pozitivní emisní tomografie PET a počítačové tomografie CT), které nahradilo u 18 F-fluorodeoxyglukózy ( 18 F-FDG) avidních lymfomů samostatné CT vyšetření, byla nutná revize kritérií v roce 2007 [23,24]. Vzhledem k širokému použití PET/ CT u lymfomů došlo publikací v roce 2014 k další revizi kritérií a PET/ CT vyšetření je v současnosti standardní vyšetřovací metodou pro všechny 18 F-FDG avidní lymfomy [18,25]. V souhrnném přehledu se snažíme přiblížit v roce 2014 publikovaná revidovaná kritéria pro vstupní hodnocení a pro hodnocení LO u maligních lymfomů, tzv. Luganskou klasifikaci 2014. Tato klasifikace byla podrobena diskuzi a konsenzuálnímu stanovisku k jejímu praktickému použití v březnu 2015 na výročním zasedání Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) a předkládaná souhrnná práce je výsledkem tohoto konsenzu. Diagnóza Základem pro stanovení dia gnózy zůstává hematopatologické vyšetření. K určení subtypu NHL přispívají imunofenotypizační, imunohistochemické, cytogenetické a molekulárně- -genetické metody [26,27]. Využití tzv. profilu genové exprese (gene expression profiling GEP) k přesnější diagnostice podtypů difuzního velkobuněčného B lymfomu (diffuse large B-cell lymphoma DLBCL) je zatím nedostupné pro běžnou klinickou praxi a používá se pouze v rámci klinických studií [28]. Určování rozsahu onemocnění K určování rozsahu onemocnění se používá fyzikální vyšetření společně se zobrazovacími metodami. Fyzikální vyšetření slouží pro orientační určení rozsahu postižení, zobrazovací vyšetření je podkladem pro určení KS onemocnění [22,23,29,30]. Dominantní postavení má PET/ CT vyšetření, které nahradilo samostatné CT vyšetření, a to nejen u DLBCL a HL, ale i u řady dalších lymfomů (zejména folikulárního lymfomu FL, lymfomu z plášťových buněk (mantle-cell lymphoma MCL)) [31 33]. Na podkladě rozsahu onemocnění určeného zobrazovacími metodami se určuje KS dle modifikované AA klasifikace. V Luganské klasifikaci z roku 2014 je představena nová modifikace AA klasifikace, kdy KS I a II je lokalizovaným, KS III a IV pokročilým onemocněním a navíc je zvlášť vyčleněno KS II s přítomností masivního postižení (tzv. KS II s bulky postižením). Toto intermediární KS však nemá jednotný význam. Neexistuje jednotná definice pro bulky postižení a i terapeutický přístup může podle typu lymfomu a dalších prognostických kritérií kolísat. Dle Německé studijní skupiny pro HL bylo za 296 Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302
Tab. 1. Revidovaná Ann Arbor (AA) klasifikace dle IWG z roku 2014 a doplněná, resp. modifikovaná klasifikace dle Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) (toto označené kurzívou). KS I KS II KS II bulky KS III KS IV postižení 1 oblasti LU nebo 1 extralymfatického orgánu (IE) lokalizované postižení 1 velkého extralymfatického orgánu (IE) jakékoliv (lokalizované, diseminované, difuzní) postižení 1 malého extralymfatického orgánu (IE) postižení 2 nebo více skupin LU na téže straně bránice nebo KS I a II s postižením sousedního extralymfatického orgánu (IIE) vč. postižení 1 nebo více skupin LU na téže straně bránice lokalizované postižení 1 velkého extralymfatického orgánu s postižením LU na stejné straně bránice (IIE) jakékoliv postižení 1 malého extralymfatického orgánu a postižení LU na stejné straně bránice (IIE) KS II s bulky postižením postižení LU nebo orgánů na obou stranách bránice, které může být provázeno postižením sleziny (IIIS) lokalizované postižení 1 velkého extralymfatického orgánu s postižením LU na obou stranách bránice (IIIE) jakékoliv postižení 1 malého extralymfatického orgánu postižení LU na obou stranách bránice (IIIE) přídatné postižení extralymfatické tkáně (postižení nesousedících extranodálních orgánů) diseminované či difuzní postižení velkého extralymfatického orgánu s nebo bez postižení LU jakékoliv postižení více než 1 extralymfatického orgánu s nebo bez postižení LU velké extralymfatické orgány játra, plíce, mezotel (pleura, pobřišnice, perikard), kostra, měkké tkáně, gastrointestinální trakt, malé extralymfatické orgány jiné než velké orgány, E extranodální postižení, LU lymfatické uzliny, S postižení sleziny, KS klinické stadium Tab. 2. Dohoda Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) pro určování klinického stadia u NHL s extralymfatickým šířením dle Ann Arbor (AA) klasifikace a modifikované AA klasifikace. Klinické stadium (KS) Velké extralymfatické orgány (odpovídá AA klasifikaci) Malé extralymfatické orgány (odpovída klasifikaci pro primárně extranodální lymfomy dle Musshoffa) KS IE lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu jakékoliv (lokalizované, diseminované, difuzní) postižení 1 extralymfatického orgánu KS IIE KS IIIE KS IV lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu s postižením LU na stejné straně bránice lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu s postižením LU na obou stranách bránice diseminované či difuzní postižení extralymfatického orgánu s nebo bez postižení LU, jakékoliv postižení více než 1 extralymfatického orgánu s nebo bez postižení LU jakékoliv postižení 1 extralymfatického orgánu a postižení LU na stejné straně bránice jakékoliv postižení 1 extralymfatického orgánu postižení LU na obou stranách bránice jakékoliv postižení více než 1 extralymfatického orgánu s nebo bez postižení LU velké extralymfatické orgány játra, plíce, mezotel (pleura, pobřišnice, perikard), kostra, měkké tkáně, gastrointestinální trakt, malé extralymfatické orgány jiné než velké orgány, E extranodální postižení, LU lymfatické uzliny Určování extranodálního postižení Revize kritérií z roku 2014 nepřispěla k určování rozsahu onemocnění s extralymfatickým postižením. Proto KLS doporučuje řídit se konsenzem z roku 2010, kdy extranodální orgány jsou z praktického hlediska rozděleny na tzv. malé a velké, pro které byl zvolen odlišný přístup k určování rozsahu onemocnění z důvodu rozdílného klinického dopadu při jejich postižení [34]. Tabulka 1 ukazuje revidonegativní prognostický faktor u HL považováno tzv. masivní mediastinální postižení, které mělo velikost > 1/ 3 maximálního rozměru hrudníku. Dle nynější klasifikace se za rizikový faktor považuje u HL tumorózní masa > 10 cm, a to v jakékoliv lokalizaci [18]. V rámci českých pracovišť se pro definici bulky postižení u NHL nejčastěji používá hranice 7,5 cm (je možné použít i hranici 5 nebo 10 cm). vanou AA klasifikaci z roku 2014 pro primárně nodální lymfomy. Tabulka je modifikována na základě doporučení KLS pro určování rozsahu onemocnění s ohledem na extralymfatické postižení [16,18,34]. Tabulka 2 ukazuje znázornění postižení velkých a malých orgánů. Velikost sleziny Normální délka sleziny se uvádí mezi 10 a 12 cm. Měření longitudinálního roz- Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302 297
měru je jednoduché a zdá se být dostačující pro měření splenomegalie. Dvourozměrné či volumometrické měření není třeba provádět [35 37]. Jako splenomegalie je dle revidovaných kritérií z roku 2014 označována slezina měřící ve své dlouhé ose > 13 cm [18]. Tato definice je však diskutabilní, neboť velikost sleziny souvisí např. s výškou a rasou [38]. I když je určování velikosti sleziny a tomu odpovídající event. postižení lymfomem z výše uvedených důvodů nadále problematické, doporučujeme řídit se současnými kritérii z roku 2014 [18]. Postižení sleziny se označuje nadále písmenem S [21,22,29,30]. Velikost jater Normální velikost jater nebyla v revidované klasifikaci 2014 definována. Definice postižení odpovídá kritériím z roku 2007. Vyšetření kostní dřeně Dle revidovaných kritérií z roku 2014 došlo ke změně požadované velikosti vzorku kostní dřeně (KD) z 20 mm na 25 mm z jednostranné bio psie [18]. Vysoká senzitivita PET/ CT vyšetření při postižení KD vedla k otázce, zda je nadále třeba provádět histologické vyšetření KD u všech typů lymfomů. Hodgkinův lymfom Standardním vstupním vyšetřením u HL je PET/ CT. Fokální 18 F-FDG avidita je vysoce senzitivní pro postižení KD. Difuzní 18 F-FDG avidita se může kombinovat s fokální aktivitou, ale nesmí se zaměnit s difuzní pozitivitou bez fokálního nálezu v rámci reaktivní hyperplazie bez postižení lymfomem. Literárně jsou publikovány studie, které dokazují, že difuzní pozitivitu v KD způsobují aktivované T lymfocyty, a nejedná se tudíž o postižení lymfomem. Systematická metaanalýza devíti studií s nově dia gnostikovaným HL vyhodnotila senzitivitu PET/ CT vyšetření při dia gnostice postižení KD. Podíl PET/ CT negativních pa cientů s pozitivním histologickým nálezem v KD tvořil 1,1 %. Podle této metaanalýzy vstupní vyšetření PET/ CT plně nahrazuje dosud prováděnou bio psii KD, kterou je možné vynechat při určení KS před zahájením 1. linie léčby [39,40]. V běžné praxi se tedy bio psie KD neprovádí. KLS doporučuje provádět histologické vyšetření KD pouze v individuálních případech, že by výsledek bio psie KD ovlivnil strategii terapie. Například u KS IIA s difuzní aktivitou v KD dle PET/ CT je vhodné toto vyšetření provést, přestože se s největší pravděpodobností může jednat o reaktivní záležitost. U starších nemocných lze trepanobio p - tickým vyšetřením posoudit rezervy KD nebo cytologickým vyšetřením diagnostikovat přítomnost dysplazie před zahájením chemoterapie v rámci 1. linie. Non-Hodgkinův lymfom Ně kte ré studie dokládaly, že u DLBCL je konkordantní postižení KD (tj. postižení KD lymfomem s vysokým stupněm malignity) prognostickým faktorem nezávislým na mezinárodním prognostickém indexu (international prognostic index IPI), přestože v žádném prognostickém systému (IPI, revidovaný IPI) není postižení KD zahrnuto mezi faktory s nezávislým prognostickým dopadem [41 43]. V každém případě však postižení KD znamená KS IV. Postižení KD u DLBCL by mělo být zachytitelné pomocí PET vyšetření, a dle nových doporučení není tedy nutné histologické vyšetření u DLBCL provádět, pokud nás nezajímá event. diskordantní nález v KD a pokud není pa cient zařazen do klinické studie, kde je trepanobio ptické vyšetření požadováno. Toto doporučení automaticky předpokládá, že diskordantní postižení KD (tj. postižení lymfomem s nízkým stupněm malignity) u DLBCL prognostický význam nemá. Tato problematika je ovšem poněkud komplikovanější. Diskordantní postižení KD skutečně nemá prognostický význam nezávislý na IPI, ovšem tam, kde by postižení KD zvyšovalo IPI (při změně KS z I II na IV nebo pokud by byl postižen mimo KD ještě další extranodální orgán), by se prognóza měnila. Ve studiích se uniformně popisuje vyšší výskyt postižení KD zachytitelné pomocí PET/ CT proti trepanobio psii, např. 24 vs. 15 % [44]. Podobné výsledky byly publikovány v práci Khana et al a Bertheta et al [45,46]. PET/ CT tedy může nahradit histologické vyšetření u fokálního záchytu 18 F-FDG a v případě difuzní PET pozitivity se doporučuje provést histologické vyšetření KD pro vyloučení falešné pozitivity PET/ CT [47]. KLS na základě dostupných výsledků studií doporučuje nadále histologické vyšetření KD u nemocných s DLBCL provádět paralelně s PET/ CT vyšetřením pro možnost přítomnosti diskordantního nálezu v KD či pro možnost falešně pozitivního/ negativního výsledku PET/ CT. U všech lymfomů s nízkým stupněm malignity a u lymfomů z buněk pláště je nadále nutné bio ptické vyšetření KD provádět [18]. B symptomy Mezi B symptomy patří noční poty s nutností se převlékat, teploty neinfekčního původu > 38 C a váhový úbytek > 10 % tělesné hmotnosti za posledních šest měsíců před dia gnózou lymfomu. V případě přítomnosti příznaků se za číslo KS uvádí označení B, v případě jejich nepřítomnosti A. Dle nových doporučení z roku 2014 se doporučuje přítomnost B příznaků uvádět pouze u HL, kde mají prognostický význam. U NHL se nově uvádět nemusí, neboť nejsou součástí žádného prognostického indexu, a tak nemají žádný vliv na prognózu [18]. KLS ale doporučuje přítomnost či nepřítomnost B symp tomů do dokumentace zaznamenávat i u NHL. Jsou součástí kritérií, na jejichž základě se zahajuje léčba u indolentních lymfomů, jejich přetrvávání v průběhu léčby může být známkou nedostatečné klinické odpovědi a jejich znovuobjevení může předcházet jiným zjevným projevům relapsu. Úloha zobrazovacích metod při určování rozsahu onemocnění a hodnocení léčebné odpovědi PET/ CT PET/ CT při úvodním určování rozsahu onemocnění PET/ CT vyšetření má vyšší senzitivitu a specificitu u 18 F-FDG avidních lymfomů oproti CT vyšetření, stává se tak standardní metodou pro určování rozsahu onemocnění a hodnocení LO [18,23,25]. Podle Luganské klasifikace z roku 2014 se plnohodnotné PET/ CT vyšetření s i.v. 298 Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302
kontrastem doporučuje provést jako vstupní standardní vyšetření u všech 18 F-FDG avidních lymfomů (na rozdíl od dřívějších doporučení omezujících PET/ CT pouze na HL a DLBCL) [18,23,25]. Naopak se nedoporučuje provádět u 18 F-FDG neavidních lymfomů tj. u lymfomů z malých lymfocytů, kožních lymfomů, Waldenströmovy makroglobulinemie, lymfoplazmocytárního lymfomu, lymfomu z marginální zóny, pokud u těchto dia gnóz není suspekce na transformaci onemocnění nebo mimokožní postižení (v případě primárně kožních lymfomů) [25]. PET/ CT má dále význam při plánování radioterapie, a to především u HL, dále má PET/ CT vysokou senzitivitu pro extralymfatické postižení a může být využito např. i pro výběr vhodného místa k histologickému vyšetření. U MCL se ale suspekce na postižení gastrointestinálního traktu dle PET/ CT vyšetření doporučuje ověřit jinými metodami vzhledem k vysokému počtu falešně pozitivních výsledků, zejména po léčbě [47]. Pro postižení CNS nemusí být PET/ CT vyšetřením zachyceno leptomeningeální postižení a u indikovaných pa cientů se doporučuje přednostní provedení magnetické rezonance (MRI), kombinovaného PET/ MRI, event. společně s lumbální punkcí [18]. Načasování PET/ CT Vyšetření je vhodné provádět před léčbou a po léčbě, v ně kte rých případech se provádí i v průběhu terapie (doporučeno ve studiích a tam, kde může ovlivnit léčebný postup i ve standardní klinické praxi) [17,18,23,25,31]. Vzhledem k možnému falešně pozitivnímu výsledku po léčbě je nutné správné načasování vyšetření po skončení léčby [23,48]. Doporučení KLS je provádět PET/ CT za 3 4 týdny po ukončení chemoterapie u agresivních lymfomů, do 6 8 týdnů u 18 F-FDG avidních indolentních lymfomů a nejméně tři měsíce po skončení radioterapie u všech 18 F-FDG avidních typů lymfomů. Dle individuálního zvážení se při hodnocení časné odpovědi na léčbu PET/ CT provádí po dvou cyklech terapie u HL a po 3 4 cyklech (v polovině léčby) u NHL. Na základě výsledku pozitivního PET/ CT nálezu po ukončené chemoterapii je v závislosti na typu lym- Tab. 3. Deauvillská kritéria pro hodnocení metabolické odpovědi u PET/CT vyšetření. Číslo škály Charakteristika záchytu 18 F-FDG 1 bez 18 F-FDG záchytu v tkáni 2 záchyt 18 F-FDG mediastinum 3 záchyt 18 F-FDG > mediastinum ale v játrech 4 záchyt 18 F-FDG lehce > játra 5 záchyt 18 F-FDG významně > játra a/nebo nové léze X nové lokalizace záchytu 18 F-FDG nesouvisející s lymfomem Obr. 1. Znázornění měření lézí pro regresi tumorózní masy. Výpočet regrese tumorózní masy rozdíl SPD před léčbou a po léčbě: SPD = [(a 1 b 1 ) + (c 1 d 1 ) ] [(a 2 b 2 ) + (c 2 d 2 ) ] fomu a rozsahu onemocnění indikováno dokončení plánované terapie (udržovací terapie bio logickou léčbou např. u FL a 1 b 1 a 2 b 2 nebo MCL), sledování, doplňující radioterapie a event. záchranná léčba. V případě indikace záchranné léčby by měla Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302 299
Tab. 4. Revidovaná kriteria léčebné odpovědí z roku 2014 dle PET/CT a CT vyšetření. Léčebná Definice odpověď CR vymizení všech projevů nemoci PR SD relaps/ /progrese regrese měřitelné nemoci a žádné nové postižení nedosažení CR/ /PR a není PD jakákoliv nová léze nebo 50% zvětšení původně postižených lokalizací proti nadiru (maximálnímu zmenšení po léčbě) Nodální a extranodální postižení skóre 1 3 s přítomností reziduální masy či bez KMO regrese na normální velikost na CT 1,5 cm, žádné EN postižení skóre 4 5 s poklesem záchytu FDG ve srovnání se záchytem vstupně či reziduální postižením PMO (PET během léčby: onemocnění odpovídá na léčbu PET na konci léčby: přítomnost reziduální choroby) 50% redukce SPD 6 největších měřitelných N/EN lézí skóre 4 5 bez změn oproti vstupním vyšetřením a vyšetřením během nebo na konci terapie bez MO < 50 % redukce SPD 6 největších měřitelných N/EN lézí skóre 4 5 se vzestupem intenzity záchytu FDG ve srovnání se vstupním vyšetřením a/nebo nové FDG avidní léze v průběhu léčby nebo léčbě uzlina/léze > 1,5 cm v jakékoliv ose a 50% zvětšení nejdelšího rozměru uzliny oproti nadiru a zvětšení nejdelšího nebo nejkratšího rozměru oproti nadiru: 0,5 cm pro léze 2 cm 1 cm pro léze > 2 cm Neměřitelné léze nehodnocena nepřítomna nehodnocena nepřítomna/ /normální/ /v regresi, nesmí se zvětšit není zvětšení žádná nová nebo jasná progrese preexistující léze CT počítačová tomografie, PET pozitronová emisní tomografie, FDG fluorodeoxyglukoza, IHC imunohistochemie, SPD součet násobků dvou na sebe kolmých největších rozměrů mnohočetných lézí, CR kompletní remise, PR parciální remise, SD stabilizace onemocnění, Organomegalie nehodnocena regrese na normální velikost (délka sleziny 13 cm) nehodnocena slezina regrese v délce > 50 % není zvětšení 1. zvětšení délky sleziny dříve zvětšené sleziny o > 50 % 2. bez předchozí splenomegalie nárůst v délce > 2 cm Nové léze nové FDG avidní léze související více s lymfomem než s jinou etiologií (infekce, zánět), při nejistém nálezu je indikována biop sie nebo kontrolní vyšetření PET/CT v čase 1. nová léze, která se objevila po terapii 2. nová uzlina > 1,5 cm v jakékoliv ose 3. nová EN léze > 1 cm v jakékoliv ose, jestliže měří < 1 cm v jakékoliv ose, je vhodné ověřit souvislost s lymfomem 4. hodnotitelné onemocnění jakékoliv velikosti související s lymfomem Kostní dřeň není FDG avidita normální morfologie, pokud neurčena normální IHC reziduální záchyt vyšší než v normální dřeni, ale nižší než vstupně stejný záchyt FDG jako vstupně nové nebo rekurentní postižení nové nebo rekurentní postižení PD progresivní choroba, EN extranodální = extralymfatické, N nodální Hodnocení FDG avidity Deauvillské skóre 1 5: skóre 1 bez záchytu FDG oproti pozadí, skóre 2 záchyt FDG mediastinum, skóre 3 záchyt FDG > mediastinum játra, skóre 4 záchyt FDG > játra, skóre 5 záchyt FDG výrazně vyšší než nad játry a/nebo přítomnost nových lézí, KMO kompletní metabolická odpověď, PMO parciální metabolická odpověď, MO metabolická odpověď 300 Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302
Závěr Současná Luganská klasifikace 2014 vznikla s ohledem na široké používání metody PET/ CT, kdy léčebná odpověď dle PET/ CT je v současné době nejvýznamnějším prognostickým faktorem u nemocných s lymfomy. Standardizace kritérií pro určování KS a léčebné odpovědi u maligních lymfomů vede ke zlepšenému hodnocení rozsahu onemocnění a odpovědi na léčbu a napomáhá hledání účinnějšího způsobu tepředcházet histologická verifikace onemocnění, pokud je technicky schůdná. Hodnocení PET/ CT Pro hodnocení LO jak v průběhu léčby (v současnosti především v klinických studiích), tak po jejím skončení je důležité srovnání s úvodním vyšetřením. 18 F-FDG záchyt ve tkáních se nedoporučuje posuzovat samostatně [23,49]. Výsledek metabolické odpovědi se posuzuje individuálně v kontextu s načasováním vyšetření, v závislosti na typu lymfomu a léčby, s ohledem na klinické a laboratorní vyšetření a v souvislosti s anamnestickými daty nemocného. Hodnocení PET nálezu je v současné době doporučeno hodnotit vizuální pětistupňovou škálou, tzv. Deauvillskými kritérii [50 52]. Definice těchto kritérií je uvedena v tab. 3. Deauvillská kritéria dobře korelují s klinickými výsledky, ně kte ré práce však ukazují, že kvantitativní, resp. semikvantitativní hodnocení změny utilizace 18 F-FDG vedou k přesnějším výsledkům [49]. V současné době však chybí konsenzus a validace, které by umožňovaly doporučení pro obecné použití [25]. Semikvantitativní ukazatel utilizace 18 F-FDG SUV (standardized uptake values) je totiž pro značné závislosti na parametrech pa cienta (hmotnost, glykemie), na průběhu vyšetření (čas mezi aplikací a vyšetřením), na nastavení přístroje a na sběru a zpracování dat hůře použitelný [25,52 54]. Vstupní hodnocení a hodnocení léčebné odpovědi u 18 F-FDG PET avidních lymfomů kvalitativní hodnocení PET/ CT dle Deauvillských kritérií, rok 2014 [25] Vstupní hodnocení k určení rozsahu onemocnění Vstupně při určování rozsahu onemocnění je skóre 1 a 2 považováno za negativní (bez postižení lymfomem) a skóre 3 5 představuje pozitivitu nálezu. Hodnocení léčebné odpovědi dle PET/ CT během léčby a po léčbě Předběžné výsledky studií s úpravou léčby dle interim PET/ CT vyšetření jsou slibné především u HL, ale změna (eskalace/ deeskalace) na základě tohoto vyšetření není zatím rutinně indikována. Úprava léčby u HL i NHL na základě výsledků interim PET/ CT je v současné době doporučována v rámci klinických studií [18]. Hodnocení léčebné odpovědi dle PET/ CT během léčby a po léčbě ukazuje tab. 4. CT vyšetření Samostatné CT vyšetření a tzv. CT kritéria se užívají u 18 F-FDG neavidních či variabilně 18 F-FDG avidních subtypů lymfomů u nemocných bez vstupního 18 F-FDG PET/ CT vyšetření nebo se vstupně negativním 18 F-FDG PET/ CT vyšetřením. Vstupní vyšetření k určení rozsahu onemocnění Při CT vyšetření se vstupně hodnotí až šest největších dvojrozměrně měřitelných lézí z různých oblastí ve dvou na sebe nejdelších kolmých rozměrech. Do hodnocení musí být zahrnuto mediastinální a retroperitoneální postižení, pokud je přítomno. Vstupně tedy zjistíme velikost SPD (sum of products diameters), který je definován jako součet násobků dvou na sebe kolmých největších rozměrů u šesti největších uzlin nebo uzlinových infiltrátů/ extranodálních měřitelných lézí [17,18,23]. Za neměřitelnou lézi se považuje postižení KD a postižení dalších extranodálních tkání (např. kůže, játra, ledviny, mezotel, slezina atp.). Hodnocení léčebné odpovědi Hodnocení léčebné odpovědi po léčbě se provádí v průběhu terapie nebo na konci léčby. Dle nových doporučení z roku 2014 je simplifikována velikost normální uzliny ( 1,5 cm). Obrázek 1 znázorňuje měření lézí pro regresi tumorózní masy po léčbě. Hodnocení léčebné odpovědi dle CT během léčby a po ní ukazuje tab. 4. rapie ke zlepšení prognózy pa cientů s tímto onemocněním. Slouží k jednotnému hodnocení výsledků klinických studií a současně zjednodušuje práci regulačním agenturám (EMA, SÚKL) v procesu registrace nových léčiv. Zároveň umožňuje i hodnocení léčebných výsledků mimo klinické studie, např. v rámci lymfomového projektu KLS prospektivně vedené databázi nově diagnostikovaných pa cientů s lymfomy. Revize kritérií v roce 2014 přinesla řadu zjednodušení a upřesnění v hodnocení rozsahu onemocnění a hodnocení léčebné odpovědi, ale současně zůstávají nezodpovězené otázky k diskuzi, které by měly být předmětem další revize v budoucnu. Literatura 1. Shipp MA. Prognostic factors in aggressive non-hodgkin s lymphoma: who has high-risk disease? Blood 1994; 83(5): 1165 1173. 2. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood 2007; 109(5): 1857 1861. 3. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104(5): 1258 1265. 4. Federico M, Bellei M, Marcheselli L. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27(27): 4555 4562. doi: 10.1200/ JCO.2008.21.3991. 5. Hoster E, Dreyling M, Klapper W et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111(2): 558 565. 6. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004; 103(7): 2474 2479. 7. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group Experience. J Clin Oncol 2003; 21(2): 266 272. 8. Buske C, Leblond V. How to manage Waldenstrom s macroglobulinemia. Leukemia 2013; 27(4): 762 772. doi: 10.1038/ leu.2013.36. 9. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ et al. Response assessment in Waldenstrom macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol 2013; 160(2): 171 176. doi: 10.1111/ bjh.12102. 10. Hartmann S, Eichnauer DA, Plutschow A et al. The prog nostic impact of variant histology in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2013; 122(26): 4246 4252. doi: 10.1182/ blood-2013-07-515825. 11. Fanale M. A novel prognostic scoring system for NLPHL. Blood 2013; 122(26): 4154 4155. doi: 10.1182/ blood-2013-11-533109. 12. Savage KJ, Zeynalova S, Kansara RR et al. Validation of prognostic model to assess the risk of CNS disease in patients with agressive B-cell lymphoma. 56th ASH Annual Meeting and Exposition 2014, abstr. 394. CA: San Francisko, December 6 9, 2014. Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302 301
HODNOCENÍ KLINICKÉHO STADIA A LÉČEBNÉ ODPOVĚDI U MALIGNÍCH LYMFOMŮ 13. Procházka V, Pytlík R, Janíková A et al. A new prognostic score for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP: the prognostic role of blood monocyte and lymphocyte counts is absent. PLOS One 2014; 9: e102594. doi: 10.1371/ journal.pone.0102594. 14. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin s Disease. N Engl J Med 1998; 339(21): 1506 1514. 15. Rosenberg SA. Validity of the Ann Arbor staging classification for the non-hodgkin s lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61(6): 1023 1027. 16. Musshoff K. Clinical staging classification of non- -Hodgkin s lymphomas (author s transl). Strahlentherapie 1977; 153(4): 218 221. 17. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-hodgkin s lymphomas: NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17(4): 1244 1253. 18. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendation for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin lymphoma: the Lugano Classification. J Clin Oncol 2014; 32(27): 3059 3068. 19. Rosenberg SA. Report of the committee on the staging of Hodgkin s disease. Cancer Res 1966; 26: 1310. 20. Gupta RK, Gospodarowicz MK, Lister TA. Clinical evaluation and staging of Hodgkin s disease. In: Mauch PM, Armitage JO, Diehl V et al (eds). Hodgkin s disease. 1st ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 1999: 223 240. 21. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K et al. Report of the committee on Hodgkin s disease staging classification. Cancer Res 1971; 31(11): 1860 1861. 22. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB et al. Report of a com mitee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7(11): 1630 1636. 23. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25(5): 579 586. 24. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG et al. Lymphoma: role of whole-body 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in nodal staging. Radiology 1997; 203(3): 795 800. 25. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol 2014; 32(27): 3048 3058. 26. Zhang XM, Aguilera N. New immunohistochemistry for B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Arch Pathol Lab Med 2014; 138(12): 1666 1672. doi: 10.5858/ arpa.2014-0058-ra. 27. Arber DA. Molecular dia gnostic approach to non- -Hodgkin s Lymphoma. J Mol Dia gn 2000; 2(4): 178 190. 28. Lenz G, Wright GW, Emre NC et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(36): 13520 13525. doi: 10.1073/ pnas.0804295105. 29. Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J et al. Maligní non-hodgkinské lymfomy. In: Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J et al (eds). Hematologie přehled maligních hematologických nemocí. 2. vyd. Praha: Grada 2008: 105 167. 30. Belada D, Trněný M, Campr V et al. Léčebná doporučení Kooperativní lymfomové skupiny. 5. vyd. Hradec Králové: HK CREDIT s.r.o. 2013: 17 40. 31. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. Position emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin s lymphoma. Haematologica 2006; 91(4): 482 489. 32. Elstrom R, Leonard JP, Coleman M et al. Combined PET and low-dose, noncontrast CT scanning obviates the need for additional dia gnostic contrast-enhanced CT scans in patients undergoing staging or restaging for lymphoma. Ann Oncol 2008; 19(10): 1770 1773. doi: 10.1093/ annonc/ mdn282. 33. Pelosi E, Pregno P, Penna D et al. Role of whole- -body [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomography (FDGPET/ CT) and conventional techniques in the staging of patients with Hodgkin and aggressive non Hodgkin lymphoma. Radiol Med 2008; 113(4): 578 590. doi: 10.1007/ s11547-008-0264-7. 34. Sýkorová A, Belada D, Smolej L et al. Určování rozsahu onemocnění u non-hodgkinových lymfomů doporučení Kooperativní lymfomové skupiny. Klin Onkol 2010; 23(3): 146 154. 35. Saboo SS, Krajewski KM, O Regan KN et al. Spleen in haematological malignancies: spectrum of imaging findings. Br J Radiol 2012; 85(1009): 81 92. doi: 10.1259/ bjr/ 31542964. 36. Lamb PM, Lund A, Kanagasabay RR et al. Spleen size: how well do linear ultrasound measurements correlate with three-dimensional CT volume assessments? Br J Radiol 2002; 75(895): 573 577. 37. Bezerra AS, D Ippolito G, Faintuch S et al. Determination of splenomegaly by CT: is there a place for a single measurement? AJR Am J Roentgenol 2005; 184(5): 1510 1513. 38. Spielmann AL, DeLong DM, Kliewer MA. Sonographic evaluation of spleen size in tall healthy athletes. Am J Roentgenol 2005; 184(1): 45 49. 39. Adams HJ, Kwee TC, de Keizer B et al. Systematic review and meta-analysis on the dia gnostic performance of FDG-PET/ CT in detecting bone marrow involvement in newly dia gnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow bio psy still necessary? Ann Oncol 2014; 25(5): 921 927. doi: 10.1093/ annonc/ mdt533. 40. Salau PY, Gastinne T, Bodet-Milin C et al. Analysis of 18F-FDG PET diffuse bone marrow uptake and splenic uptake in staging of Hodgkin s lymphoma: a reflection of disease infiltration or just inflammation? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36(11): 1813 1821. doi: 10.1007/ s00259-009-1183-0. 41. Chung R, Lai R, Wei P et al. Concordant but not diskordant bone marrow involvement in diffuse large B-cell lymphoma predicts a poor clinical outcome independent of the International Prognostic Index. Blood 2007; 110(4): 1278 1282. 42. Sehn LH, Scott DW, Chhanabhai M. Impact of concordant and discordant bone marrow involvement on outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol 2011; 29(11): 1452 1457. doi: 10.1200/ JCO.2010.33.3419. 43. Shim H, Oh JI, Park SH et al. Prognostic impact of concordant and discordant cytomorphology of bone marrow involvement in patients with diffuse, large, B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Pathol 2013; 66(5): 420 425. doi: 10.1136/ jclinpath-2012-201158. 44. Ptacnik V, Benesova K, Cmunt E et al. What do we miss and get if we replace bone marrow bio psy in DLBCL with paging PET/ CT. Hematol Oncol 2015; 33: 3125. 45. Khan AB, Barrington SF, Mikhaeel NG et al. PET-CT staging of DLBCL accurately identifies and provides new insight into the clinical significance of bone marrow involve ment. Blood 2013; 122(1): 61 67. doi: 10.1182/ blood-2012-12-473389. 46. Berthet L, Cochet A, Kanoun S et al. In newly dia g- nosed diffuse large B-cell lymphoma, determination of bone marrow involvement with 18 F-FDGPET/ CT provides better dia gnostic performance and prognostic stratification than does bio psy. J Nucl Med 2013; 54(8): 1244 1250. doi: 10.2967/ jnumed.112.114710. 47. Han HS, Escalón MP, Hsiao B et al. High incidence of false-positive PET scans in patients with aggressive non- -Hodgkin s lymphoma treated with rituximab-containing regiment. Ann Oncol 2009; 20(2): 309 318. doi: 10.1093/ annonc/ mdn629. 48. Juweid M, Cheson BD. Positron emission tomography (PET) in post-therapy assessment of cancer. N Engl J Med 2006; 354(5): 496 507. 49. Lin C, Itti E, Haioun C et al. Early 18F-FDG PET for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment versus visual analysis. J Nucl Med 2007; 48(10): 1626 1632. 50. Boellaard R, Oyen WJ, Hoekstra CJ et al. The Netherlands protocol for standardisation and quantification of FDG whole body PET studies in multi-centre trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35(12): 2320 2333. doi: 10.1007/ s00259-008-0874-2. 51. Barrington SF, Qian W, Somer EJ et al. Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37(10): 1824 1833. doi: 10.1007/ s00259-010-1490-5. 52. Meignan M, Gallamini A, Haioun C et al. Report on the First international workshop on interim-pet scan in lymphoma. Leuk Lymphoma 2009; 50(8): 1257 1260. doi: 10.1080/ 10428190903040048. 53. Barrington SF, Mikhaeel NG. When should FDG-PET be used in the modern management of lymphoma? Br J Haematol 2014; 164(3): 315 328. doi: 10.1111/ bjh.12 601. 54. Kinahan PE, Fletcher JW. Positron emission tomography-computed tomography standardized uptake values in clinical practice and assessing response to therapy. Semin Ultrasound CT MR 2010; 31(6): 496 505. doi: 10.1053/ j.sult.2010.10.001. Plnou verzi doporučení Kooperativní lymfomové skupiny naleznete na www.linkos.cz a www.lymphoma.cz. 302 Klin Onkol 2016; 29(4): 295 302