Prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc. 1 ; prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. 2 1 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF MU a FN Brno, 2 Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno Souhrn Ševčík P, Adam Z.. Remedia 2006; 16: 514 521. Buprenorfin je semisyntetický opioid, analgetikum-anodynum. Je parciálním agonistou µ-receptorů, antagonistou κ-receptorů a slabým agonistou δ-receptorů. Řadí se mezi silné opioidy. Vysoká rozpustnost v tucích i ve vodě, nízká molekulární hmotnost a konfigurace molekuly usnadňují průnik do tkání jak při slizničním, tak při transdermálním i parenterálním podávání. Dechový útlum se vyskytuje při použití buprenorfinu zřídka a ojediněle je klinicky významný. je k dispozici ve formě náplastí s 20 mg, 30 mg a 40 mg účinné látky (35, 52,5 a 70 µg/hod) pro léčbu středně silné a zejména silné chronické nádorové i nenádorové bolesti. Ekvianalgetický poměr dávky transdermálního buprenorfinu k dávce perorálního morfinu se pohybuje kolem hodnoty 1 : 100. V průběhu pěti let od zavedení transdermálního buprenorfinu do klinické praxe potvrdila řada studií příznivý poměr mezi kvalitní analgetickou účinností a nežádoucími účinky tohoto analgetika. Klíčová slova: buprenorfin transdermální terapeutický systém opioidy opioidní analgetika parciální opioidní agonisté rotace opioidů. Summary Ševčík P, Adam Z. Transdermal buprenorphine. Remedia 2006; 16: 514 521. Buprenorphine is a semi-synthetic opioid classified as an analgesic-anodyne. It is a partial agonist of µ-receptors, an antagonist of κ-receptors and a weak agonist of δ-receptors. It belongs to strong opioids. Its high solubility in lipids and water, low molecular weight and configuration of molecule makes its tissue penetration easy for mucosal, transcutaneous as well for parenteral administration. Respiratory depression is rare and with little clinical signifficance. Transdermal buprenorphine is available in the form of adhesive plasters containing 20, 30 and 40 mg (releasing 35, 52.5 and 70 µg/h) for the control of moderate and particularly severe cancer and chronic non-cancer pain. Conversion ratio for daily doses of transdermal buprenorphine to oral morphine was established around 1 : 100. During five years of clinical use of transdermal buprenorphine several studies confirmed highly acceptable balance between analgesic effect and side effects of these form of analgesic drug. Key words: buprenorphine transdermal therapeutic system opioids opioid analgesics partial opioid agonists opioid switching. Úvod Buprenorfin byl syntetizován pfied 40 lety jako látka odvozená od tebainu, jednoho z chemicky nejaktivnûj ích morfinov ch alkaloidû [8]. Tebain je souãástí opia. V klinické praxi je buprenorfin jako silné analgetikum (analgetikum-anodynum) pouïíván témûfi 30 let [25], zhruba 10 let je pouïíván i v léãbû závislosti na opioidech. Pfied pûti lety byl buprenorfin uveden na svûtov trh ve formû transdermálního terapeutického systému matrixové náplasti. Chemické a fyzikální vlastnosti Buprenorfin je chemicky (2S)-2-[17- (cyklopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3- -hydroxy-6-methoxy-6α,14-ethano-14α- -morfinan-7α -yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol (obr. 1). Sumární vzorec: C 29 H 41 NO 4 Molekulová hmotnost: 467,65 Farmakodynamické vlastnosti Buprenorfin je parciálním agonistou µ-receptorû (OP3), antagonistou κ-receptorû (OP2) a slab m agonistou δ-receptorû (OP1). Má srovnatelnou afinitu k receptorûm µ a κ a desetkrát niï í afinitu k δ-receptorûm [28, 30]. Vysoká rozpustnost v tucích i ve vodû, nízká molekulární hmotnost a konfigurace molekuly usnadàují prûnik do tkání jak pfii slizniãním, tak pfii transdermálním i parenterálním podávání. Snadn prûnik do tkání v ak mûïe pfiíleïitostnû pfiispívat k v skytu emetického a dal- ích centrálnû nervov ch neïádoucích úãinkû jiï pfii nízk ch plazmatick ch koncentracích. Buprenorfin navozuje analgezii v závislosti na dávce a je pfiibliïnû 25 50krát silnûj í neï hmotnostnû srovnatelná dávka morfinu, analgezie po buprenorfinu trvá déle. Dechov útlum se vyskytuje pfii pouïití buprenorfinu zfiídka a ojedinûle je klinicky v znamn (graf 1) [18]. Kfiivka vazby buprenorfinu k subtypûm opioidních receptorû má zvonovit tvar. Zpoãátku dochází se zvy ováním dávky k zesílení úãinku, dal í zvy ování dávek v ak k vût í intenzitû úãinku nevede, pfiípadnû úãinek klesá. Analgetická odpovûì u lidí v rozmezí akceptovatelného dávkování (0,1 10,0 mg/den) v ak nevykazuje oplo tûní kfiivky pfii rostoucích dávkách (graf 2) [11, 12, 55]. Analgetick úãinek je v sledkem aktivity µ-receptorû. Vazba a disociace z receptorû OP3 je pomalá. Z tûchto dûvodû nastupují úãinky buprenorfinu pozvolna a dlouho pfietrvávají [17, 27]. Poãetné studie u nemocn ch s nádorovou a pooperaãní bolestí prokázaly analgetick úãinek buprenorfinu u stfiední aï tûïké bolesti pfii plazmatick ch hladinách 0,1 0,5 ng/ml [21]. C 29 H 41 NO 4 m.h. 467,65 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec buprenorfinu. 514
Po náhlém vysazení buprenorfinu se mohou vyskytnout pfiíznaky z odnûtí. Tyto pfiíznaky dosahují vrcholu v prûbûhu 2 t dnû, ale jsou mírnûj í neï pfiíznaky z odnûtí morfinu [25]. Pomal a ménû intenzivní nástup syndromu z odnûtí souvisí s pomalou disociací buprenorfinu z receptorû. Pravdûpodobnost lékové závislosti i tolerance po krátkodobém i dlouhodobém podávání buprenorfinu je niï í neï po jin ch opioidech. Léãba buprenorfinem nevede k tzv. internalizaci opioidních receptorû (k jejich zmizení z bunûãného povrchu), coï sniïuje pravdûpodobnost rozvoje tolerance [56]. RovnûÏ psychomimetické úãinky buprenorfinu jsou niï í neï u jin ch opioidû [26]. Dechov útlum se vyskytuje pfii pouïití buprenorfinu zfiídka a ojedinûle je klinicky v znamn. Pfiesto je podávání buprenorfinu kontraindikováno u pacientû se závaïn mi dechov mi poruchami. StupeÀ dechové deprese je v rozmezí terapeutick ch dávek závisl na dávce a její vrchol nastupuje pozdûji a trvá déle neï po podání ekvianalgetické dávky morfinu [5, 25]. Podobnû jako ostatní opioidy zpûsobuje buprenorfin miózu zornic v závislosti na podané dávce, a to i pfii transdermálním podávání [51, 52]. Farmakokinetické vlastnosti Pro své v hodné fyzikálnû-chemické vlastnosti se buprenorfin pohotovû vstfiebává z jakéhokoli kompartmentu, do nûjï je vpraven. Po transdermálním podání jednotlivé náplasti 35 µg/hod (70 µg/hod) je dosaïeno minimální efektivní koncentrace 100 pg/ml v plazmû po 21 (11) hodinách. Poté se plazmatická koncentrace dále zvy uje a dosahuje vrcholu (c max ) 305 (624) pg/ml po pfiibliïnû 60 hodinách a nad hladinou 100 pg/ml se drïí aï do skonãení 72hodinové aplikaãní periody [43]. Plazmatické koncentrace buprenorfinu a plocha pod kfiivkou v grafu zmûn koncentrace v prûbûhu ãasu se progresivnû zvy ují s poãtem dal ích aplikací a dosahují ustáleného stavu po tfietím podání náplasti. Po opakovan ch podáních náplastí dobrovolníkûm byly zji tûny ustálené hladiny pfii podávání náplastí o síle 35 µg/hod mezi 263 a 379 pg/ml, pfii 52,5 µg/hod mezi 332 a 529 pg/ml a pfii 70 µg/hod mezi 390 a 578 pg/ml [14, 43]. Biologická dostupnost transdermálního buprenorfinu je pfiibliïnû 50%, coï je srovnatelné s 50 60% dostupností po sublingválním podávání [21]. Buprenorfin je pfii plazmatick ch koncentracích 0 7 ng/ml z velké ãásti vázán na plazmatické bílkoviny (96 %). Buprenorfin je metabolizován v játrech pfieváïnû konjugací na buprenorfin glukuronid a ãásteãnû oxidací na N-dealkyl- -buprenorfin (norbuprenorfin) s následnou konjugací [38]. Jaterní clearance je závislá na krevním prûtoku játry. Îluãová exkrece je pfii vyluãování nejdûleïitûj í, bez ohledu na zpûsob podání. U osob s po kozen mi jaterními funkcemi nebo u pacientû léãen ch jin mi preparáty sniïujícími jaterní oãi Èovací schopnost mûïe b t úãinnost buprenorfinu zv ena nebo prodlouïena. Eliminaãní poloãas buprenorfinu (t 1/2 ) se pohybuje mezi β 1,2 7,2 hod., s prûmûrem 2,2 hodiny po intravenózním podání 0,3 mg buprenorfinu pfii pooperaãní analgezii. Po transdermálním podání 35 (70) µg/hod byl eliminaãní poloãas 25,3 (27,4) hodin [43]. Buprenorfin prochází do matefiského mléka matek uïívajících vysoké dávky sublingválního buprenorfinu, proto není matkám léãen m buprenorfinem kojení doporuãováno [2]. Indikace Buprenorfin v rûzn ch lékov ch formách se pouïívá k tlumení chronické nádorové i nenádorové bolesti. Buprenorfin má analgetickou úãinnost ekvivalentní jin m siln m Graf 1 Ovlivnění plicní ventilace podáním různých dávek buprenorfinu; podle [18] Dahan, 2005. opioidûm a ve srovnání s jin mi opioidy pfiíznivûj í profil neïádoucích úãinkû [4]. Intenzitou svého úãinku pfiekonává slabé opioidy typu kodeinu, dihydrokodeinu a dextropropoxyfenu a dosahuje úãinnosti siln ch opioidû typu morfinu a fentanylu. Buprenorfin je zafiazován jako opioid Tab. 1 POâÁTEâNÍ DÁVKA TTS BUPRENORFINU U SENIORÒ DOSUD NELÉâEN CH OPIOIDY vûk (roky) < 60 60 75 > 75 poãáteãní dávka µg/hod 35 17,5 17,5 nebo 8,75 podle [44] Sittl, 2005 Graf 2 Analgetická účinnost buprenorfinu v závislosti na dávce. 515
pro tfietí stupeà analgetického Ïebfiíãku (tedy siln opioid) dle WHO. Nûkteré práce podporují dûleïitou roli buprenorfinu v léãbû neuropatické bolesti [33]. Kontraindikace Pfiípravek nesmí uïívat nemocní s pfiecitlivûlostí na buprenorfin, jiné opioidy nebo na pomocné látky [2]. Kontraindikováno je rovnûï podávání pacientûm závisl m na opioidech a pfii odvykací léãbû, pacientûm v deliriu tremens, s myasthenia gravis, tûhotn m. Velkou opatrnost vyžadují tyto stavy: úrazy hlavy a stavy spojené se zv en m nitrolebním tlakem; omezené funkce respiraãního systému (chronická obstrukãní bronchopulmonální nemoc, cor pulmonale, hypoxie, hyperkapnie, pfiítomnost dechového útlumu vãetnû polékového); stafií a vyãerpaní nemocní; pacienti se závaïn m postiïením jater, plic, ledvin, s kyfoskoliózou, myxedémem nebo hypotyreózou, nedostateãností kûry nadledvin, útlumem CNS, toxickou psychózou, hypertrofií prostaty nebo strikturou uretry, akutní intoxikací alkoholem; pacienti s dysfunkcí Ïluãov ch cest. Lékové interakce Úãinek buprenorfinu mûïe b t zesílen jin mi léky pûsobícími útlum centrálního nervového systému a dechového centra (napfi. opioidy, benzodiazepiny, sedativa, hypnotika, celková anestetika, antihistaminika, fenothiaziny, trankvilizéry, alkohol). Buprenorfin je metabolizován prostfiednictvím cytochromu P (CYP3A4). Souãasné podávání lékû, které inhibují nebo indukují tento enzym, tak vede k zesílení nebo k zeslabení úãinku buprenorfinu [2]. V terapeutick ch dávkách buprenorfin nesniïuje analgetickou úãinnost standardních dávek opioidních agonistû. Tyto agonisty lze aplikovat ve standardních dávkách jiï pfied skonãením úãinnosti buprenorfinu, aniï by se tím sníïily jeho analgetické úãinky. S opatrností je tfieba podávat buprenorfin pacientûm léãen m zároveà inhibitory monoaminooxidázy [2]. Transdermální podávání léãiv O transdermálním podávání léãiv se zaãalo uvaïovat ve 20. letech 20. století, k vlastnímu pouïívání do lo v raznû pozdûji. V 50. letech se objevily masti s nitroglycerinem a v roce 1978 náplasti se skopolaminem. V souãasnosti se náplasèové podávání léãiv povaïuje za nejúspû nûj í neinvazivní aplikaãní cestu po perorální aplikaci. Mezi pfiíklady indikací léãiv podávan ch formou náplastí jsou vedle opioidních analgetik (fentanyl, buprenorfin) místní anestetika (lidokain, EMLA), hormonální kontraceptiva a léky pro hormonální substituci, nûkterá antihypertenziva (klonidin, propranolol), nitráty, skopolamin, nikotin pro odvykání koufiení. UvaÏuje se o vyuïití náplastí pro léãbu Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, kardiovaskulárních onemocnûní, diabetu aj. Náplasti lze vyuïít k celkovému podání (celotûlová distribuce) i k hloubkovému prûniku léãiv napfi. do pfiilehl ch lach ãi kloubû. Zavedení transdermálních systémû pro podávání lékû znamená v razn pokrok ve v voji lékov ch forem. Mezi v hody náplasèov ch systémû patfií obejití jaterního first-pass efektu, omezení nûkter ch neïádoucích úãinkû léãiva, nezatûïování gastrointestinálního traktu polykáním tablet, nemoïnost uplatnûní pfiípadn ch poruch vstfiebávání z GIT, snadné dodrïování dávkovacího reïimu pfii bezproblémové a neinvazivní aplikaci, dlouhodobé udrïení stabilních hladin léãiva, dlouh interval (zpravidla 72 hodin i déle) mezi podávan mi dávkami. Pacienti tento zpûsob aplikace dobfie pfiijímají, coï vede k lep ímu dodrïování léãebného reïimu (compliance). Místo aplikace musí b t pravidelnû mûnûno. Naopak k omezením této aplikaãní formy patfií velikost a polarita molekul léãiva (tedy ne kaïdé lze pouïít), pomal nástup úãinku a hor í kontrolovatelnost dávky v prûbûhu podávání, velikost denní dávky, moïnost dráïdûní kûïe. V souvislosti s tím lze definovat poïadavky na látky vhodné pro transdermální podávání molekulová hmotnost < 1000 D, vysoká rozpustnost v tucích i ve vodû, vysoká úãinnost zaji Èující vstfiebání efektivního mnoïství látky i z malé absorpãní plochy, nesmí dráïdit ani senzitizovat kûïi [7, 9, 16, 19, 37, 50, 44]. v klinické praxi Zavedení transdermální formy buprenorfinu znamenalo renesanci zájmu o tento opioid a jeho analgetick potenciál tak mohl b t podstatnû lépe vyuïit [44]. Buprenorfin je v náplasèové formû v matrixovém systému (obr. 2) na svûtovém trhu k dispozici od roku 2001, od roku 2003 pak v âeské republice ve formû náplastí s obsahem 20, 30 a 40 mg (s uvolàováním 35, 52,5 a 70 µg/hod) pro transdermální podání k léãbû stfiednû silné a zejména silné chronické nádorové i nenádorové bolesti s garantovanou úãinností po dobu 72 hodin (Transtec). Novinkou je prodlou- Ïení úãinnosti náplasti aï na 96 hodin, tzn. náplast mûïe b t mûnûna pouze 2krát za t den, napfi. v pondûlí a ve ãtvrtek. Na trhu se objeví dal í, nízkodávkovaná forma náplasèového buprenorfinu umoï- Àující dávkování 5, 10 nebo 20 µg/hod. Je urãena pro mírnou aï stfiednû intenzivní chronickou bolest, pfiiãemï trvání úãinku jedné náplasti je 7 dní. Je indikován v pfiípadech chronické bolesti, kdy neopioidní analgetika neprokázala dostateãnou úãinnost. U této formy jsou v ak v souãasnosti k dispozici jen omezené farmakokinetické údaje [44]. Náplast by mûla b t uvedena na trh v roce 2007 pod názvem Norspan. Z evropsk ch zemí je v klinické praxi zatím zaveden pouze ve Velké Británii. Matrixová náplast pouïitá jako nosiã pro buprenorfin je pokroãilej ím transdermálním systémem, neï je náplast rezervoárového typu. V podstatû sestává ze tfií vrstev, z nichï nejdûleïitûj í je vlastní pfiilnavá vrstva (matrix) obsahující úãinnou látku. Ze spodní strany k ní lpí snímatelná fólie, ze svrchní strany pak krycí vrstva. V matrix je úãinná látka homogennû rozprostfiena v pfiilnavé látce. Tato technologie umoïàuje uvolàování buprenorfinu na základû koncentraãního gradientu mezi náplastí a kûïí. Po kození náplasti neovlivní kontrolované uvolàování aktivní substance, takïe tato technologie umoïàuje pfiípadné zmen ení náplasti odstfiiïením tak, aby bylo moïné podávat, zejména pfii poãáteãní titraãní fázi, i men í dávku buprenorfinu. SníÏení dávky b vá potfiebné zejména u velmi mlad ch pacientû, seniorû, pacientû s nízkou tûlesnou hmotností a rovnûï u osob velmi vyãerpan ch. Náplast s buprenorfinem má zabarvení kûïe. Lze ji snadno pouïít rovnûï u pacientû s omezenou zruãností. V hodou je i moïnost psát na její krycí povrch, napfi. poznamenat si datum nalepení nebo datum, kdy bude potfieba náplast vymûnit [44]. Studie s transdermálním buprenorfinem Úãinnost a sná enlivost transdermálního buprenorfinu byly ovûfiovány v nûkolika studiích. (TTS transdermal therapeutic system) prokázal úãinnost v randomizovan ch placebem kontrolovan ch dvojitû zaslepen ch studiích u stfiednû intenzivních aï závaïn ch nádorov ch a závaïn ch nenádorov ch bolestí nereagujících na neopioidní analgetika [11, 45, 48]. Studie Sittla a kol. [45] rovnûï prokázala, Ïe je moïné bez problémû pfiejít od podávání tzv. slab ch opioidû nebo nízk ch dávek siln ch opioidû k podávání TTS buprenorfinu. RovnûÏ nejménû estihodinov nepfieru ovan spánek byl v znamnû ãastûj í u pacientû léãen ch TTS buprenorfinem ve srovnání s tûmi, kter m bylo podáváno placebo. V dlouhodobém sledování s prûmûrnou dobou léãby 7,5 mûsícû byla analgezie oznaãena pfiinejmen ím za uspokojivou u 90 % pacientû. Témûfi 60 % nemocn ch staãila v prûbûhu studie jedna síla náplasti, pfiípadnû pouze doplnûná nanejv jednou lingvetou (0,2 mg buprenorfinu) za den. 516
Tab. 2 P EPOâTECÍ KOEFICIENTY DENNÍCH DÁVEK OPIOIDÒ VE VZTAHU K MORFINOVÉMU EKVIVALENTU hydromorfon : morfin oxykodon : morfin TTS buprenorfin : morfin TTS fentanyl : morfin 1 : 7,5 1 : 2 1 : 100 1 : 100 podle [44] Sittl, 2005 Tento údaj svûdãí o nízkém potenciálu rozvoje tolerance; 94,6 % pacientû oznaãilo buprenorfinovou náplast z pohledu uïivatele za pohodlnou [32]. Postmarketingové studie potvrdily úãinnost TTS buprenorfinu u onkologické i neonkologické bolesti [24, 35]. V rozsáhlé nûmecké studii s 13 179 pacienty ve vûku 13 101 let nepotfiebovala témûfi polovina nemocn ch Ïádnou dal í analgetickou léãbu vãetnû tzv. záchranné medikace; 3690 pacientû (28 %) bylo léãeno pro nádorovou bolest, 9489 pacientû (72 %) pro nenádorovou bolest. V této skupinû nemocn ch byly nejãastûj ími potíïemi bolesti u muskuloskeletálních onemocnûní (77 % pacientû) a neuropatické bolesti (23 % pacientû). Poãáteãní dávka TTS buprenorfinu byla u 78 % nemocn ch z celého souboru 35 µg/hod. Pouze 18 % nemocn ch potfiebovalo postupnû zvy- ovat dávku. TTS buprenorfin poskytoval úãinnou analgezii pacientûm s nádorovou i nenádorovou bolestí, bez ohledu na jejich vûk a typ bolestivého syndromu. Pfii vstupním vy etfiení oznaãilo pouze 6 % pacientû úlevu od bolesti za dobrou nebo velmi dobrou, pfii první kontrole po zahájení léãby TTS buprenorfinem byla úleva od bolesti dobrá nebo velmi dobrá u 71 % a pfii závûreãném zhodnocení u 80 % pacientû. U ménû neï 5 % nemocn ch byla léãba pfieru ena pro neuspokojivou úlevu od bolesti. NeÏádoucí úãinky související s léãbou transdermálním buprenorfinem byly ve studii zaznamenány pouze u 10 % pacientû (2220 neïádoucích úãinkû u 1330 nemocn ch). Sná enlivost buprenorfinu nebyla závislá na vûku ãi typu bolesti [24]. Ve studii Muriela a kol. [35] trvalo sledování nemocn ch ãtvrt roku. Z 1223 nemocn ch bylo témûfi 30 % ve vûku 70 79 let a 82,4 % nemocn ch mûlo neonkologickou bolest pohybového aparátu. Na zaãátku sledování dostávala velká vût- ina pacientû (93,7 %) dávku 35 µg/hod. V prûbûhu sledování setrvalo v léãbû touto dávkou 82,2 % nemocn ch; 20,7 % pacientû pouïívalo jako konkomitantní medikaci slabé opioidy, nejãastûji tramadol. Pfied zahájením transdermální léãby oznaãovalo úlevu od bolesti za dobrou nebo velmi dobrou pouze 3,45 % pacientû, na konci sledovaného období to bylo 84,71 % nemocn ch. V raznû se zlep ilo rovnûï skóre kvality Ïivota. U 36,5 % adhezivní vrstva s aktivní látkou stratum corneum Ïivá epidermis dermis podkoïní tuk céva Obr. 2 Buprenorfin v transdermálním matrixovém systému. nemocn ch byly uvádûny neïádoucí úãinky léku, v 16,2 % vedly k sejmutí náplasti. Dal í retrospektivní studie probûhly ve panûlsku, publikovány byly v roce 2004. Vûnovaly se úãinnosti a bezpeãnosti TTS buprenorfinu u chronick ch neuropatick ch, nociceptivních a nádorov ch bolestí [15, 41, 36] a dal ím otázkám pfiechodu z léãby morfinem k léãbû kombinací TTS buprenorfinu s tramadolem pfii prûlomov ch bolestech [23, 6]. V sledky potvrdily pfiízniv analgetick úãinek transdermálního buprenorfinu ve studovan ch indikacích a souãasnû prokázaly, Ïe buprenorfin neantagonizuje úlevu od bolesti navozenou ãist mi µ-agonisty. TTS buprenorfin mûïe b t podáván spolu s tramadolem, kter tak mûïe b t pouïit jako záchranná (rescue) medikace. Nicménû v uveden ch studiích aï 50 % pacientû nepotfiebovalo doplnûní transdermální léãby jin m analgetikem. Více neï 60 % pacientû uvedlo, Ïe tlumení bolesti transdermálním buprenorfinem bylo úãinnûj í neï dosavadní léãba, a více neï dvû tfietiny lékafiû ohodnotily jeho úãinnost jako velmi dobrou nebo dobrou. Celkovû tyto práce potvrdily, Ïe nízké dávky TTS buprenorfinu jsou efektivní u pacientû s dlouhodobou chronickou bolestí, u nichï dosavadní léãba vãetnû léãby slab mi opioidy nebyla dostateãnû úãinná. Použití transdermálního buprenorfinu u dětí Léãba transdermálním buprenorfinem nebyla studována u pacientû mlad ích 18 let, pouïití léãivého pfiípravku u tûchto pacientû se proto nedoporuãuje [2]. Zejména pro déletrvající pouïití u chronické bolesti u dûtí je dosud k dispozici jen málo publikovan ch údajû. Chybûjí validní farmakokinetické a farmakodynamické údaje. Zdá se v ak, Ïe do budoucna mûïe b t buprenorfin jedním z nejzajímavûj ích analgetik urãen ch pro dûtsk vûk. Principiálnû jiné neïádoucí úãinky neï u dospûl ch se neoãekávají [34]. Praktické aspekty léãby transdermálním buprenorfinem Typy náplastí s buprenorfinem Náplasti s transdermálním buprenorfinem jsou v souãasnosti k dispozici ve tfiech velikostech, a tudíï i ve tfiech silách ãím vrchní krycí vrstva buprenorfin adhezivní vrstva bez aktivní látky oddûlovací fólie základní vrstva pokoïky 517
Tab. 3 INCIDENCE NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ P I POUÎITÍ TRANSDERMÁLNÍHO BUPRENORFINU VYJÁD ENÁ V PROCENTECH vût í je náplast, tím vy í je dávka. Náplasti uvolàují 35, 52,5 nebo 70 µg buprenorfinu za hodinu, coï pfiibliïnû odpovídá dávce 0,8, 1,2 nebo 1,6 mg/24 hod. Inovované náplasti jsou konstruovány tak, Ïe uvolàují aktivní látku po dobu 72 96 hodin, coï umoïàuje, pfii zaji tûní kontinuální úlevy od bolesti, jejich v mûnu pouze 2krát za t den. Analgetick ch plazmatick ch hladin je dosaïeno v prûbûhu 12 24 hodin, ty pak zûstávají úãinné po dobu 72 96 hodin. RovnováÏn stav je navozen po aplikaci tfietí náplasti a následnû jiï plazmatické hladiny nekolísají. To sniïuje incidenci neïádoucích úãinkû souvisejících s kolísáním hladiny léãiva (peak and trough effect) [44]. Dávky sedmidenních náplastí jsou niï í 5, 10 nebo 20 µg/hod (Norspan). Z nejsilnûj í z tûchto náplastí se tak uvol- Àuje 0,48 mg buprenorfinu za 24 hodin. Farmakokinetická data prokazují, Ïe koncentrace buprenorfinu uvolàovaná z konkrétní náplasti je pfiímo úmûrná její plo e. âas k dosaïení ustálené plazmatické koncentrace se pohybuje mezi 24 48 hodinami, podíl celkové dávky uvolàované v sedmi dnech je 15 % [39]. Po sejmutí náplasti se sniïují koncentrace buprenorfinu na polovinu v prûbûhu 12 hodin a pak dále postupnû klesají s terminálním poloãasem 26 hodin [40]. multicentrické randomizované studie místní NÚ % % erytém 22,7 28,0 11,3 svûdûní 22,0 24,1 9,2 exantém neuvedeno 7,5 pocení neuvedeno 1,3 celkové NÚ % % nauzea 16 18,3 8,8 zvracení 5,4 13,3 3,8 zácpa 3,0 9,3 3,3 závratû 4,9 10,7 4,2 únavnost 3,0 8,5 2,5 podle [21, 43] Evans, 2003, Sittl, 2000 následná dlouhodobá studie Zahájení léčby u pacientů dosud neléčených opioidy Pfii zahajování léãby opioidy u pacientû, ktefií doposud opioidy pravidelnû neuïívali, je nezbytné zaãít s nízkou dávkou a tu pak titrovat do dosaïení poïadovaného úãinku. U pacientû dosud neléãen ch opioidy by tedy mûla b t léãba zahajována nejmen í buprenorfinovou náplastí 35 µg/hod. U nemocn ch, u nichï lze pfiedpokládat vysokou citlivost k opioidûm, zejména u vy - ích vûkov ch skupin a pacientû s nízkou tûlesnou hmotností, lze zahájit léãbu pouze s polovinou nejmen í náplasti, tedy s dávkou 17,5 µg/hod (tab. 1). Vzhledem k tomu, Ïe buprenorfin je pevnû inkorporován do matrixové náplasti, nehrozí únik úãinné látky pfii rozstfiiïení náplasti. Pfii zahájení léãby TTS buprenorfinem stoupá plazmatická hladina úãinné látky pozvolna, proto je potfiebné v prvních 12 24 hodinách pokraãovat v pfiedchozí zavedené analgetické léãbû. Po 24 hodinách je nutno analgezii zhodnotit. Pfii prûlomové bolesti lze pouïít lingvety s 0,2 mg buprenorfinu, perorálního tramadolu s rychl m uvolàováním (25 50 mg) nebo jiného opioidu s rychl m uvolàováním [6]. Za optimální se povaïuje pouïití stejné molekuly, tedy sublingválního buprenorfinu, kter zpravidla nevytváfií nebo nezvy uje neïádoucí úãinky. Po tfiech dnech, pfii v mûnû první náplasti, zhodnotíme dosavadní analgezii a podle spotfiebované záchranné medikace pfiípadnû zmûníme (zv íme) dávku TTS buprenorfinu. Vzhledem k tomu, Ïe hlavní cestou eliminace buprenorfinu je vyluãování Ïluãí, není tfieba dávkování redukovat u pacientû s omezen mi funkcemi ledvin, napfi. ve vy ím vûku nebo u diabetikû. Nedávné studie u hemodialyzovan ch pacientû neprokázaly akumulaci buprenorfinu ani jeho metabolitu norbuprenorfinu [22, 10]. Nauzea a zvracení patfií mezi nejãastûj- í neïádoucí úãinky pfii zahajování léãby opioidy. U tûch opioid-naivních pacientû, u nichï lze pfiedpokládat vy í citlivost k opioidûm nebo ktefií jsou náchylní k nevolnosti a zvracení (napfi. pacienti s anamnézou kinetózy), se doporuãuje na poãátku léãby profylaktické podávání antiemetik. Rotace opioidů V léãbû intenzivní nádorové i chronické nenádorové bolesti b vá diskutován pfiechod z léãby jedním opioidem na léãbu opioidem druh m. V této souvislosti byla vyslovena obava, Ïe by buprenorfin jako parciální agonista µ-opioidních receptorû mohl blokovat analgetick úãinek morfinu pfii pfievádûní z léãby buprenorfinem na léãbu morfinem. Jak se ukázalo, obava je neopodstatnûná a pfiechod z buprenorfinu na morfin nebo naopak lze uskuteã- Àovat bez nebezpeãí pro nemocné [3]. Je v ak nezbytné urãit pfiibliïné ekvianalgetické dávky. Twycross [54] doporuãoval pro sublingvální buprenorfin pfievodní koeficient 60 (tedy v miligramech 60krát vût í denní dávka perorálního morfinu neï sublingválního buprenorfinu) pro zachování uspokojivé analgezie a pfiijateln ch neïádoucích úãinkû, ale koeficient 100 v situaci, kdy je potfieba zesílit analgezii dosud navozovanou buprenorfinem. lze zafiadit do rejstfiíku opioidû vhodn ch k tzv. rotaci [45, 42]. Pokud pfiecházíme z léãby nûkter m ze slab ch opioidû na léãbu buprenorfinem, mûla by b t první dávka TTS buprenorfinu co nejniï í. Pokud pfiecházíme na léãbu buprenorfinem z podávání nûkterého ze siln ch opioidû (tedy v úrovni 3. stupnû analgetické léãby), pak musíme dávku pfiizpûsobit dávce dosavadního opioidu tak, abychom pokud moïno hned na zaãátku docílili srovnatelného nebo lep- ího analgetického úãinku. Pfiepoãítávání dávek opioidû se zpravidla dûje pomocí morfinového ekvivalentu. Na základû pfiedchozích zku eností se sublingválním buprenorfinem bylo dávkování buprenorfinu k morfinu stanoveno v pomûru 1 : 60 aï 1 : 100. Pro TTS fentanyl byl stanoven pomûr 1 : 100, tedy TTS fentanyl v mg/den x 100 = p.o. morfin v mg/den [20]. Nové zku enosti ukazují, Ïe buprenorfin a fentanyl jsou ekvianalgetické a Ïe pfiepoãtecí pomûr k morfinu by mûl b t totoïn pro obû látky tedy 1 : 100 (tab. 2). Podobné v sledky pfiinesla randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitû zaslepená studie s dobrovolníky, ktefií dostávali infuze s fentanylem, s buprenorfinem, s kombinací obou látek nebo s placebem [53]. Na modelu bolesti vyvolané transkutánní elektrickou stimulací prokázal buprenorfin a fentanyl dávkovû srovnateln analgetick úãinek. Nástup analgetického úãinku buprenorfinu byl o nûco málo pomalej í, ale analgezie pfietrvávala déle. Buprenorfin prokázal rovnûï zfieteln 518
antihyperalgick úãinek, kter pfiesáhl úãinek analgetick. Zdá se tedy, Ïe buprenorfin je úãinnûj í, neï se dfiíve pfiedpokládalo. V nedávné retrospektivní studii zamûfiené na srovnání pfiedepisovan ch dávek TTS buprenorfinu a fentanylu u velkého mnoïství nemocn ch ve 400 praxích ve Spolkové republice Nûmecko autofii zjistili, Ïe pfievodní pomûr dávkování buprenorfinu k morfinu 1 : 110 aï 1 : 115 odpovídá podstatnû více bûïné praxi neï pomûr 1 : 75 [46]. Tyto v sledky naznaãují, Ïe by mûly b t korigovány dosud pouïívané pfievodní tabulky. Oprava by v ak mûla b t provedena na podkladû pfiesnû proveden ch kontrolovan ch studií. Dávkování je v ak vïdy nutno individuálnû pfiizpûsobit danému pacientovi. Novû definovaná denní dávka transdermálního buprenorfinu je 1,2 mg. Retrospektivní studie se 448 nemocn mi s neonkologickou bolestí a se 446 pacienty s onkologickou bolestí léãen mi nejménû po dobu 3 mûsícû transdermálním fentanylem nebo transdermálním buprenorfinem prokázala statisticky v znamnûj í nárûst potfiebné analgetické dávky TTS fentanylu oproti TTS buprenorfinu v prûbûhu sledované periody. Autofii usuzují, Ïe tolerance k analgetickému úãinku se vyvíjí rychleji u TTS fentanylu, coï mûïe vést v prûbûhu ãasu k hor í kontrole bolesti, nárûstu neïádoucích úãinkû a ceny léãby [47]. Pfii pfieru ení ãi ukonãení léãby transdermálním buprenorfinem je potfieba vzít v úvahu pomalou disociaci látky z receptorû a s tím související pomal pokles plazmatické koncentrace buprenorfinu. Analgetick úãinek tak pfietrvává fiadu hodin po sejmutí náplasti. Nov opioid by nemûl b t podán v prvních 12 24 hodinách po sejmutí náplasti. Jedinou v jimkou je transdermální fentanyl, jehoï plazmatická hladina se bude po první aplikaci rovnûï pozvolna zvy ovat v dobû, kdy pomalu klesá hladina buprenorfinu po sejmutí náplasti. Léčba epizod průlomové bolesti Pfii pouïívání jakéhokoli opioidu s pomal m uvolàováním b vá vhodné souãasnû vybavit pacienta rychle nastupující formou opioidu s krátkodob m úãinkem, a to zejména v prûbûhu poãáteãní titraãní fáze. Optimální je, pokud lze pouïít rychle úãinkující formu téhoï opioidu. Proto je preparátem první volby pro prûlomovou bolest pfii léãbû TTS buprenorfinem sublingvální buprenorfin. Ten v ak není v âr v souãasnosti dostupn. Dávka sublingválního buprenorfinu pro prûlomovou bolest by mûla b t estinou aï desetinou denní náplasèové dávky. Napfi. pfii dávce 70 µg/ hod, tedy 1,6 mg/24 hod., by mûla b t jednorázová dávka sublingválního buprenorfinu 0,2 mg. Není-li k dispozici sublingvální buprenorfin, lze pouïít morfin nebo fentanyl ve formách s rychl m uvolàováním (rychle uvolàovan fentanyl není v âr rovnûï k dispozici). S dobr mi v sledky lze pouïít rovnûï tramadol, pfii pouïití nejmen- ích buprenorfinov ch náplastí (35 µg/ hod) jej podáváme v dávkovacím rozmezí 25 50 mg [44]. Prevence a léčba nežádoucích účinků I kdyï má buprenorfin men í potenciál indukce fyzické závislosti neï morfin, symptomy z odnûtí se po chronickém uïívání objevují. Transdermání buprenorfin byl v dosavadních studiích dobfie sná en. Pokud se neïádoucí úãinky vyskytly, byly v randomizovan ch studiích oznaãeny za mírné aï stfiední v 65 % a za závaïné v necel ch 25 %. Ve studii s dlouhodob m následn m sledováním pacientû byly uvedeny jako mírné aï stfiední ve 48,7 %, jako závaïné ve 44 %. V této studii udalo systémové vedlej í úãinky 45,6 % nemocn ch, ale pouze 20 % úãinkû bylo spojeno se studovanou látkou [43]. NeÏádoucí úãinky se mohou vyskytnout v souvislosti s náplastí (místní projevy typu erytému a pruritu), v souvislosti s buprenorfinem (systémové úãinky typické pro opioidy) i v souvislosti se základním onemocnûním. NeÏádoucí úãinky se ãastûji vyskytovaly u onkologicky nemocn ch (46,6 %) neï u neonkologick ch pacientû (34,2 %). Nejãastûj ími systémov mi neïádoucími úãinky jsou projevy gastrointestinální a centrálnû nervové [43]. S postupem ãasu se procento vût iny celkov ch neïádoucích úãinkû sniïuje (tab. 3). Pfii pouïití nejmen ích náplastí (35 µg/ hod) je procento celkov ch neïádoucích úãinkû (38 %) srovnatelné s placebem. Pfii vy ích dávkách (52,5 a 70 µg/hod) byl zaznamenáván 45 50% v skyt neïádoucích úãinkû. Nejãastûj ími centrálními neïádoucími úãinky jsou nauzea, závratû, únavnost. Pfii dlouhodobém sledování je procento celkov ch neïádoucích úãinkû niï í v souvislosti s rozvojem tolerance k nim v prûbûhu ãasu [11, 31, 32, 45, 48]. Jako profylaxi nevolnosti a zvracení lze pouïít antiemetika z fiad antagonistû dopaminov ch, histaminov ch (H 1 ), serotoninov ch (5-HT 3 ) i acetylcholinov ch receptorû, a rovnûï kortikosteroidy. Antiemetickou profylaxi je potfiebné nasadit je tû pfied nástupem nauzey (ãili pfii nalepení nebo krátce po nalepení první náplasti) a dávkovat ji dostateãnû vysoko. Profylaxe by mûla probíhat v prvních 7 10 dnech po zahájení léãby TTS buprenorfinem. Poté by mûl b t stav zhodnocen, a pokud to situace dovolí, lze antiemetika postupnû vysadit. Druhou variantou je pouïití antiemetik terapeuticky, tedy aï v dobû po nástupu pfiíznakû. I antiemetika mají neïádoucí úãinky, proto je pouïívejme pouze tam, kde jsou skuteãnû indikována. V pfiípadû refrakterního zvracení lze krátkodobû ordinovat i kortikosteroidy, zejména dexamethason [29]. Zácpa je ãast m neïádoucím jevem spojen m s léãbou opioidy a pro pacienty je znaãnû obtûïující. V prûbûhu ãasu na ni nevzniká v znamná tolerance. Buprenorfin sám o sobû má potenciál vzniku zácpy niï í pfii podávání jakoukoli cestou [4]. Zku enosti s podáváním TTS buprenorfinu to potvrzují. Pfiesto je nezbytné v skyt zácpy u kaïdého pacienta sledovat a v pfiípadû potfieby pfiedepisovat projímadla. Riziko rozvoje analgetické tolerance ãi dechové deprese je pfii léãbû buprenorfinem velmi nízké. Ve v ech randomizovan ch studiích byly pfiibliïnû u jedné tfietiny pacientû konstatovány místní kožní reakce po sejmutí náplasti, aè uï se jednalo o úãinnou látku nebo o placebo. Místní reakce jsou spí e zpûsobeny materiálem vlastní náplasti nebo adhezivní substance. Nejãastûji se jedná o zarudnutí a svûdûní, zpravidla pfiechodné, mírné ãi stfiední intenzity. Pfii dlouhodob ch sledováních b vá procento uvádûn ch koïních reakcí niï í kolem 10 %. Vût ina koïních pfiíznakû ustoupí do 24 hodin po sejmutí náplasti [11, 32, 45, 48]. Vyskytne-li se koïní reakce, je prvním opatfiením zmûna místa nalepení. Pokud to nestaãí, lze pouïít ochranné krémy a masti. Pfii závaïnûj ích reakcích lze pouïít antihistaminika, pfiípadnû i kortikosteroidy. Tyto preparáty mohou b t pouïity i profylakticky u pacientû s v raznû citlivou kûïí. Osoby se známou pfiecitlivûlostí na buprenorfin, s anamnézou kontaktní dermatitidy nebo alergie na náplasti by nemûly b t transdermálním buprenorfinem léãeny. U pacientû s pfiecitlivûlou kûïí je vhodné aplikovat náplasti v místech, kde je kûïe silnûj í napfi. na stehnech, païích. VÏdy je nezbytné pfii kaïdém lepení dal í náplasti zmûnit místo aplikace. Na pfiedchozí místo se lze vrátit aï po nejménû 9 12denní pfiestávce. Náplasti by mûly b t snímány opatrnû a pozvolna, tedy nikoli prudk m trhnutím. Ochlupená místa je potfieba ostfiíhat, nikoli oholit. Náplasti pochopitelnû nelepíme na oblasti po kozené kûïe. Pacienty musíme pouãit, Ïe nemají chodit do sauny ãi horké láznû. V razné zevní horko vede ke zv ení koïního krevního prûtoku, a tím k rychlej ímu vstfiebávání buprenorfinu s následn m nekontrolovan m zv ením plazmatické hladiny. Z podobn ch dûvodû je nutné vyh bat se ohfiívacím podu kám, silnému sluneãnímu 520
svitu, infraãerven m záfiiãûm. Opatrní musíme b t u pacientû s horeãkou, u nichï se rovnûï zvy uje vstfiebávání úãinné látky kûïí. Pfies v e uvedená omezení mohou pacienti bez obav provozovat vût inu bûïn ch aktivit vãetnû sprchování a koupání. Pacienti si na Ïivot s náplastmi brzy zvykají [44]. Závûr v raznû roz ífiil paletu moïností neinvazivní dlouhodobé opioidní léãby u pacientû se závaïn mi bolestmi onkologického i neonkologického pûvodu. Jeho vlastnosti umoïàují v pfiípadû potfieby zapojení do reïimu rotace opioidû. Transdermální forma buprenorfinu vedla k v razné renesanci pouïití tohoto analgetika. Pûtileté (v âr tfiíleté) klinické zku enosti s transdermálním buprenorfinem prokázaly jak kvalitní analgetickou úãinnost, tak dobrou sná enlivost u iroké kály pacientû i indikací. Literatura [1] Anonymus. FDA safety-related drug labeling changes. February 2002. Available at: http://www.fda.gov/medwatch/safe- TY/2002/Feb02.htm. [2] Anonymus. Transtec: souhrn údajû o pfiípravku. Datum poslední revize 29. 3. 2006. [3] Atkinson RE, Schofield P, Mellor P. The efficacy in sequential use of buprenorphine and morphine in advanced cancer pain. In: Doyle D (ed). Opioids in the Treatment of Cancer Pain. London: Royal Society of Medicine 1990: 81 87. [4] Bach V, Kamp-Jensen M, Jensen NH, Eriksen J. Buprenorphine and sustained release morphine effect and side-effects in chronic use. The Pain Clinic 1991; 4: 87 93. [5] Baster TJ, Gibbs JM, Richardson T. The respiratory effects of buprenorphine. N Z Med J 1976; 84: 325. [6] Barutell C and The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Buprenorphine and tramadol. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 31 40. [7] Benson HAE, Prankerd RJ. Optimisation of drug delivery 4: transdermal drug delivery. Aust J Hosp Pharm 1997; 27: 441 448. [8] Bentley KW, Hardy DG, Meek B. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphinethebaine group. II. Alcohols derived from 6, 14- endoetheno- and 6, 14-endoethenotetrahydrothebaine. J Am Chem Soc 1967; 89: 3273 3280. [9] Berner B, John VA. Pharmacokinetic characterisation of transdermal delivery systems. Clin Pharmacokinet 1994; 26: 121 134. [10] Böger RH. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role of buprenorphine. Palliative Medicine 2006; 20: 17 23. [11] Böhme K, Likar R. Efficacy and tolerability of a new opioid analgesic formulation, buprenorphine transdermal therapeutic system (TDS), in the treatment of patients with chronic pain. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Pain Clinic 2003; 15: 193 202. [12] Budd K. High dose buprenorphine for postoperative analgesia. Anaesthesia 1981; 36: 900 903. [13] Budd K. Experience with partial agonists in the treatment of cancer pain. In: Doyle D (ed). Opioids in the Treatment of Cancer Pain. International Congress and Symposium Series No. 146. London: Royal Society of Medicine 1990: 51 55. [14] Budd K. Buprenorphine and the transdermal system: the ideal match in pain management. Int J Clin Pract Suppl 2003; Suppl 133: 9 14. [15] Camba MA and The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Transdermal buprenorphine for the management of nociceptive chronic pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 22 30. [16] Caplan RA, Southam M. Transdermal drug delivery and its application to pain control. In: Benedetti C (ed). Advances in Pain Research and Therapy. New York: Raven Press 1990; 14: 233 240. [17] Cowan A, Lewis JW, MacFarlane IR. Agonist and antagonist properties of buprenorphine, a new antinociceptive agent. Br J Pharmacol 1977; 60: 537 545. [18] Dahan A. Opoiod-induced respiratory effects: new data on buprenorphine. Palliative Medicine 2006; 20: 3 8. [19] DoleÏal R. Transdermální léãba. Co nás ãeká v budoucnosti. Pfiedná ka na III. symposiu o bolesti v Brnû, duben 2005. [20] Donner B, Zenz M, Tryba M, et al. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patiens with cancer pain. Pain 1996; 64: 527 534. [21] Evans HC, Easthope SE. Transdermal buprenorphine. Drugs 2003; 63: 1999 2010. [22] Filitz J, Sittl R, Griessinger N, et al. Pharmacokinetics of transdermal buprenorphine (Transtec ) in patiens with renal insufficiency. Eur J Palliat Care. Abstracts of the 9th Congress of the European Association for Palliative Care. Aachen 2005, Abstract 364. [23] Gonzales-Escalada JR and The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Use of buprenorphine and oral morphine in patiens with chronic pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 3 10. [24] Griessinger N, Sittl R, Likar R. Transdermal buprenorphine in clinical practice a post-marketing surveillance study in 13 179 patients. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1147 1156. [25] Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1979; 17: 81 119. [26] Hovell BC. Comparison of buprenorphine, pethidine and pentazocine for the relief of pain after operation. Br J Anaesth 1977; 49: 913. [27] Jasinski DR, Pevnick JS, Griffith JD. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine: a potential agent for treating narcotic addiction. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 501 516. [28] Leander JD. Buprenorphine is a potent κ-opioid receptor antagonist in pigeons and mice. Eur J Pharmacol 1988; 151: 457 461. [29] Lee Y, Lin YS, Chen YH. The effect of dexamethasone upon PCA-related nausea and vomiting. Anesthesiology 2002; 57: 75 79. [30] Lewis JW. Buprenorphine. Drug Alcohol Depend 1985; 14: 363 372. [31] Likar R. Transdermal buprenorphine in the management of persistent pain safety aspects. Therapeutics and Clinical Risk Management 2006; 2: 115 125. [32] Likar R, Griessinger N, Sajdak A, Sittl R. Transdermal buprenorphine for treatment of chronic tumor and non-tumor pain (in German). Wien Med Wchschr 2003; 153: 317 322. [33] McCormack K. Signal transduction in neuropathic pain, with special emphasis on the analgesic role of opioids Part II: Moving basic science towards a new pharmacotherapy. Pain Reviews 1999; 6: 99 131. [34] Michel E, Zernikow B. Buprenorphineinsatz bei Kindern. Schmerz 2006; 20: 40 50. [35] Muriel C, Falde I, Mico JA, et al. Results of an open, uncontrolled, prospective, observational, multi-center clinical study on the effectiveness and safety of transdermal buprenorphine in patiens with moderate to severe chronic pain. Clin Ther 2005; 27: 451 462. [36] Muriel C and The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Assessment of buprenorphine transdermal patch in patiens with cancer pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 41 48. [37] Prausnitz M, Mitragotri S, Langer R. Current status and future potential of transdermal drug delivery. Nature Reviews 2004; 3: 115 124. [38] Rance MJ, Shillingford JS. The role of the gut in the metabolism of strong analgesics. Biochem Pharmacol 1976; 25: 735 741. [39] Reidenberg B, El-Tahtawy A, Munera C, et al. Absolute bioavailability of a novel buprenorphine transdermal system (BTDS) applied for 7 days (abstract). J Clin Pharmacol 2001; 41: 1026. [40] Reidenberg B, El-Tahtawy A, Munera C, et al. Daily pharmacokinetic performance of a buprenorphine transdermal system (BTDS) for up tu 7 days (abstract). J Clin Pharmacol 2001b; 41: 1027. [41] Rodriguez-Lopez MJ and The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Transdermal buprenorphine in the management of nociceptive chronic pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 11 21. [42] Schriek P. Treatment of cancer-related pain with transdermal buprenorphine: a report of three cases. Support Care Cancer 2004; 12: 882 884. [43] Sittl R. Buprenorphine transdermal patch: clinical expert report. Germany: Grünenthal GmbH 2000. [44] Sittl R. Transdermal buprenorphine in clinical practice. In: Budd K, Raffa RB (eds). Buprenorphine The Unique Opioid Analgesic. Pharmacology and Clinical Application. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005: 92 101. [45] Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgesic efficacy and tolerability of transdermal buprenorphine in patiens with inadequately controlled chronic pain related to cancer and other disorders: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2003; 25: 150 168. [46] Sittl R, Likar R, Poulsen-Nautrup B. Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine in patiens with cancer and noncancer pain: results of a retrospective cohort study. Clin Ther 2005; 27: 225 237. [47] Sittl R, Nuijten M, Poulsen-Nautrup B. Changes in the prescribed daily doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine during treatment of patiens with cancer and noncancer pain in Germany: results of a retrospective cohort study. Clin Ther 2005b; 27: 1022 1031. [48] Sorge J, Sittl R. Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2004; 26: 1808 1820. [49] evãík P. Buprenorphinum. Remedia 2003; 13: 360 370. [50] evãík P, Vorlíãek J. Transdermální fentanyl nová léková forma podávání opioidû. Remedia 1998; 8: 289 293. [51] Terlinden R. Pupillometry data as pharmacodynamic parameter from a pharmacokinetic study on single appliccation of buprenorphine transdermal system (TDS) (data on file). Aachen: Grünenthal GmbH, 2000. [52] Terlinden R, Stadler T. Pharmacokinetic study on single application of buprenorphine transdermal system (TDS) (data on file). Aachen: Grünenthal GmbH, 2000. [53] Tröster A, Singler B, Sittl R, et al. Quantification of analgesic and antihyperalgesic effects of buprenorphine and fentanyl in healthy volunteers. Eur J Palliat Care. Abstracts of the 9th Congress of the European Association for Palliative Care. Aachen 2005, Abstract 363. [54] Twycross RG. Opioid analgesics in cancer pain: current practice and controversies. Cancer Surveys 1998; 7: 29 53. [55] Walsh SL, Preston KL, Stitzer ML, et al. Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling efects at high doses. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 569 580. [56] Zaki PA, Keith DE, Brine GA, et al. Ligand-induced changes in surface µ-opioid receptor number: relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 1127 1134. 521