Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeãní z pohledu studií HOPE a EUROPA

Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeãní z pohledu studií HOPE a EUROPA Prof. MUDr. Jifií Vítovec, CSc., FESC; prof. MUDr. Jindfiich pinar, CSc.* 1. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny, Brno, Interní kardiologická klinika FN Brno Bohunice, Brno* Souhrn Vítovec J, pinar J. Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeãní z pohledu studií HOPE a EUROPA. Remedia 2004;14:158 165. V hody uïití inhibitorû angiotenzin konvertujícího enzymu v sekundární prevenci ischemické choroby srdeãní ukázaly studie HOPE a EUROPA. Do studie HOPE byli zafiazeni nemocní s vysok m rizikem a velk m mnoïstvím pfiidruïen ch onemocnûní, zatímco ve studii EUROPA byli pacienti s men ím mnoïstvím pfiidruïen ch chorob, ale ve 100 % s prokázanou ICHS. Ve studii EUROPA byla mnohem intenzivnûj í dal í farmakologická sekundární prevence, kdy více neï 90 % nemocn ch uïívalo antiagregaãní léãbu, 62 % β-blokátory a 58 % hypolipidemika. Podávání hypolipidemik stoupalo je tû bûhem studie. DÛsledkem je i mnohem niï í celkov v skyt úmrtí a kardiovaskulárních pfiíhod ve studii EUROPA neï ve studii HOPE. Obû studie nejde od sebe oddûlovat a obû tvofií jednotn celek prokazující na více neï 20 000 nemocn ch prospû nost léãby inhibitory ACE v sekundární prevenci. Dokonãení studie EUROPA pfiineslo jasn dûkaz ve prospûch léãby ACEI v sekundární prevenci. Klíãová slova: inhibitory ACE ischemická choroba srdeãní EUROPA HOPE. Summary Vítovec J, pinar J. ACE inhibitors and coronary heart disease as viewed by the studies HOPE and EUROPA. Remedia 2004;14:58 165. The studies HOPE and EUROPA revealed advantages associated with the use of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) in secondary prevention of coronary heart disease. High risk patients with multiple concomitant diseases were enrolled in the HOPE study, while patients with less concomitant morbidity but with 100 % confirmed coronary disease were enrolled in the EUROPA study. The EUROPA study subjects received much more intensive pharmacological secondary prevention, i.e. antiaggregation agents (more than 90 % of patients) β-blockers (62 % of patients) and hypolipidemic agents (58 % of patients). Hypolipidemic therapy increased during the study. The EUROPA study showed much lower rates of deaths and cardiovascular accidents compared with the HOPE study. Nevertheless, the two studies cannot be separated from each other, they should be considered as a whole that demonstrated beneficial effects of ACE inhibitors in secondary prevention for more than 20 000 patients. When completed, the EUROPA study clearly revealed the benefit of ACEI in secondary prevention of coronary heart disease. Key words: ACE inhibitors coronary heart disease EUROPA HOPE. Úvod Kardiovaskulární onemocnûní zûstávají ve vût inû vyspûl ch zemí svûta hlavní pfiíãinou úmrtí. Preventivní a léãebná opatfiení v prûbûhu nûkolika posledních desetiletí podstatnû zlep ila prognózu nemocn ch. Ve vût inû vyspûl ch zemí je dnes samozfiejmou souãástí léãby ischemické choroby srdeãní snaha o maximální revaskularizaci pomocí angioplastiky se stentem nebo bez stentu, nebo aorto-koronárním bypassem. Následuje snaha o následnou maximální preventivní léãbu, která by oddálila dal í progresi a manifestaci onemocnûní. Tato preventivní léãba zahrnuje rutinní podávání antiagregaãní léãby, β-blokátorû a statinû [1,2]. JiÏ první velká klinická studie s inhibitory ACE (CONSENSUS I) ukázala velmi pozitivní v sledky u nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, kdy pokud byla pfiíãinou selhání ICHS, sníïil enalapril úmrtnost z 49 % na 23 % (p <0,0001), ale u nemocn ch s neischemickou etiologií srdeãního selhání pouze z 29 % na 28 % (ns). Ve studiích SOLVD sníïil enalapril v skyt infarktu myokardu o 23 %, ve studii SAVE sníïil captopril v skyt infarktu myokardu Obr. 1 Studie HOPE primární cíl o25%, nutnost CABG o 22 % a nutnost PTCA o 33 % [13,15]. I dal í studie s inhibitory ACE u nemocn ch s chronick m srdeãním selháním ischemické etiologie (AIRE, TRACE, SOLVD T a dal í) prokázaly jasn prospûch z léãby u nemocn ch po infarktu myokardu ãi pfii známkách ICHS s projevy srdeãního selhání. Studie SOLVD P prokázala prospûch z léãby inhibitory ACE u nemocn ch s asymptomatickou dysfunkcí levé komory [3,4,10]. Studie HOPE Zmûnu v pohledu na ACEI v sekundární prevenci pfiinesly v sledky studie 158 Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

Obr. 2 Studie HOPE lem sníïila v skyt úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin (6,1 % vs 8,1 % ve skupinû, která uïívala placebo; RR 0,74; p <0,001), v skyt infarktu myokardu (9,9 % vs 12,3 %; RR 0,80; p <0,001), v skyt cévních mozkov ch pfiíhod (3,4 % vs 4,9 %; RR 0,68; p <0,001), mortalitu z jak chkoliv pfiíãin (10,4 % vs 12,2 %; RR 0,84; p = 0,005), poãet revaskularizaãních zákrokû (16,0 % vs 18,3 %; RR 0,85; p = 0,002), v skyt kardiální zástavy (0,8 % vs 1,3 %; RR 0,63; p = 0,03), v skyt srdeãního selhání (9,0 % vs 11,5 %; RR 0,77; p <0,001) a v skyt komplikací souvisejících s diabetem (6,4 % vs 7,6 %; RR 0,84; p= 0,03). Ramipril signifikantnû sníïil mortalitu, v skyt infarktu myokardu a cévních mozkov ch pfiíhod u pacientû s vysok m rizikem vzniku kardiovaskulárních pfiíhod [7,9,11,13,14,16], obr. 1, 2. Tab. 1 CHARAKTERISTIKA NEMOCN CH VE STUDII EUROPA parametr perindopril (n = 6 110) placebo (n = 6108) p vûk (roky) 60 ±9 60 ±9 ns Ïeny 884 (14,5 %) 895 (14,7 %) ns infarkt myokardu 3 962 (64,9 %) 3 948 (64,7 %) ns PTCA 1 773 (29,0 %) 1 800 (29,5 %) ns CABG 1 790 (29,3 %) 1 797 (29,4 %) ns stk (mm Hg) 137 ±16 137 ±15 ns dtk (mm Hg) 82 ±8 82 ±8 ns tepová frekvence 68 ±10 68 ±10 ns Studie EUROPA Studie EUROPA sledovala sníïení v skytu kardiovaskulárních pfiíhod podáváním perindoprilu pacientûm se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeãní [6]. Zafiazováni byli muïi a Ïeny star í 18 let s dokumentovanou ischemickou chorobou srdeãní, bez klinick ch známek srdeãního selhání, ktefií dosud neuïívali inhibitory ACE ãi AT 1 -blokátory. Primárnû bylo zafiazeno 13 655 nemocn ch, ktefií dostali 4 mg perindoprilu po dobu 14 dní, a pokud dávku dobfie sná eli, byla zv ena na 8 mg po dobu dal ích 14 dní. Nemocní nad 70 let mûli první t den dávku 2 mg, HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study). Studie sledovala 9 541 nemocn ch star ích 55 let, ktefií buì museli mít prokázané kardiovaskulární onemocnûní (ischemickou chorobu srdeãní, mozkovou ãi dolních konãetin), a/nebo museli mít diabetes mellitus a alespoà jeden rizikov faktor ICHS. Do studie bylo zafiazeno 38,3 % diabetikû, 46,5 % hypertonikû, 65,8 % nemocn ch mûlo zv en cholesterol, 10,8 % bylo po cévní mozkové pfiíhodû a 80,2 % mûlo prokázanou ischemickou chorobu srdeãní. Nemocní byli randomizováni do ramiprilové (10 mg), nebo placebové skupiny a mûli povolenu základní léãbu (kyselina acetylsalicylová, β-blokátory). Celková prûmûrná doba sledování byla 4,5 roku. Kombinovan primární parametr byl v skyt infarktu myokardu, cévní mozkové pfiíhody, nebo úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin [7]. Celkem 651 pacientû, ktefií uïívali ramipril (13,9 %), dosáhlo primárního cíle ve srovnání s 826 pacienty, ktefií mûli placebo (17,5 %), (RR 0,78; 95% CI 0,7 0,86; p <0,001). Léãba ramipri- Obr. 3 Studie EUROPA primární cíl 160 Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

Studie EUROPA srdeãní selhání selhání (obr. 4) a o 24 % v skyt infarktu myokardu (obr. 5). Pozitivní úãinek perindoprilu byl pozorovateln u muïû iuïen, u mlad ích i star ích, u osob po infarktu myokardu i bez nûj, s hypertenzí i u normotonikû, u diabetikû i nediabetikû, u nemocn ch po CMP i bez anamnézy CMP (obr. 6a, b), u v ech pfieddefinovan ch cílû (obr. 7) a nebyl ovlivnûn doprovodnou medikací (obr. 6c). Srovnání studií EUROPA a HOPE ukazuje následující tab. 2. Z tabulky jsou patrné zásadní rozdíly mezi obûma studiemi. Studie HOPE zafiadila nemocné s vysok m rizikem a velk m mnoïstvím pfiidruïen ch onemocnûní, zatímco studie EUROPA zafiadila ve 100 % nemocné s ICHS, ale s men ím mnoïstvím pfiidruïen ch cho- Obr. 4 Obr. 5 dal í t den 4 mg, následovala dávka 8 mg perindoprilu. Pokud nemocní dávku dobfie sná eli, byla provedena randomizace k léãbû 8 mg perindoprilu, ãi placebem. Úvodní dávku nesná elo 1 437 (10,5 %) nemocn ch, ktefií byli ze sledování vyfiazeni. Hlavními pfiíãinami nezafiazení byly nesná enlivost (nejãastûji ka el) 2,4 %, hypotenze 2,1 %, hyperkalémie ãi vzestup kreatininu 1,1 %, patná compliance 0,6 % a jiné pfiíãiny 4,3 %. Celkem bylo zafiazeno 12 218 nemocn ch, jejichï základní charakteristiku ukazuje tab. 1. Nemocní byli sledováni prûmûrnû 4,2 roku, kdy po ukonãení tohoto období byl statisticky vysoce v znamnû (o 20 %) sníïen v skyt primárního cíle (úmrtí, nefatální IM a resuscitace) u nemocn ch léãen ch perindoprilem (obr. 3). Velmi v znamnû o 39 % byl sníïen v skyt chronického srdeãního Studie EUROPA fatální a nefatální infarkt myokardu Tab. 2 SROVNÁNÍ STUDIE HOPE A EUROPA parametr HOPE EUROPA (n = 9 297) (n = 12 218) vyfiazeno v run in fázi 1 035 (9,8 %) 1 437 (10,5 %) Ïeny (%) 27 15 vûk (roky) 66 60 infarkt myokardu (%) 80 100 ischemická choroba 43 7 dolních konãetin (%) CMP/TIA (%) 11 3 diabetes mellitus (%) 47 27 hyperlipoproteinémie (%) 66 63 CABG pfii randomizaci (%) 25,8 29,4 PTCA pfii randomizace (%) 18,0 29,3 antiagregancia (%) 76 92 parametr HOPE EUROPA (n = 9 297) (n = 12 218) β-blokátory (%) 39 62 hypolipidemika (%) 29 58 úmrtnost na placebu (%) 12,2 7,4 zaãátek studie XII/93 X/97 konec studie IV/99 III/03 doba sledování (roky) 4,5 4,2 sledované léãivo ramipril 10 mg perindopril 8 mg kontinent, kde bylo zafiazeno Severní Amerika Evropa nejvíce nemocn ch zemû, kde bylo zafiazeno Kanada âeská nejvíce nemocn ch republika Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA 161

Obr. 6a, b, c a) Studie EUROPA anal za podskupin I. rob. Studie EUROPA zafiadila nemocné mnohem intenzivnûji léãené, neboè 59 % bylo pfii randomizaci po revaskularizaci oproti jen 47 % ve studii HOPE. Ve studii EUROPA byla i mnohem intenzivnûj í dal í farmakologická sekundární prevence, kdy více neï 90 % nemocn ch uïívalo antiagregaãní léãbu, 62 % β-blokátory a 58 % hypolipidemika. Podávání hypolipidemik stoupalo je tû bûhem studie. DÛsledkem je i mnohem niï í celkov v skyt úmrtí a kardiovaskulárních pfiíhod ve studii EUROPA neï ve studii HOPE. Vysvûtlení tûchto rozdílû je pfiedev ím v tom, Ïe studie EURO- PA je o 4 roky mlad í," a odráïí tedy mnohem lépe souãasn stav v léãbû ICHS. Pfiesto obû studie nejde od sebe oddûlovat a obû tvofií jednotn celek prokazující na více neï 20 000 nemocn ch prospû nost léãby inhibitory ACE v sekundární prevenci. Dokonãením studie EUROPA máme dûkaz stupnû A tedy prokázáno 2 velk mi klinick mi studiemi pro prospûch z léãby ACEI v sekundární prevenci [10,12,15,17, 19,20]. b) Studie EUROPA anal za podskupin II. Závûr HOPE for EUROPA Nadûje pro Evropu. Inhibitory ACE pfiedstavují pro nemocné s ischemickou chorobou srdeãní v razné zlep ení nejen kvality Ïivota (ménû IM, CMP a diabetes mellitus), ale také niï í úmrtnost na komplikace ischemické choroby srdeãní. Tyto v sledky by mûly vést lékafie k závûrûm, Ïe v ichni nemocní s ICHS, ktefií sná ejí ACEI, by je mûli uïívat v ovûfiené dávce. V âeské republice je asi 0,5 milionu nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní a léãba v ech tûchto nemocn ch inhibitorem ACE by zabránila asi 10 000 kardiovaskulárních pfiíhod roãnû. c) Studie EUROPA anal za podskupin III. Podûkování: Jménem hlavního fie itele a národního koordinátora pro âeskou republiku prof. MUDr. Petra Widimského, DrSc., bychom chtûli podûkovat v em úãastníkûm studie EUROPA v âeské republice. Jedná se 2 176 nemocn ch sledovan ch 700 fie iteli v 34 centrech âeské republiky. 164 Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

Obr. 7 Literatura Studie EUROPA sekundární parametry [1] Backer G, Ambrosioni E, Borch-Jonsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601 10. [2] Hork K, Widimsk J sen., Cífková R, Widimsk J jun. Doporuãení diagnostick ch aléãebn ch postupû u arteriální hypertenze verze 2000. Vnitfiní lékafiství 2000;46:5 13. [3] Remme JW, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527 60. [4] pinar J, Hradec J, Málek I, Toman J. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu chronického srdeãního selhání. Cor Vasa 2001;43:K123 38. [5] pinar J, Vítovec J, Kubecová L, Pafienica J. Klinické studie v kardiologii. Grada 2001;485 s. [6] The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782 8. [7] The HOPE investigators: Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;42:145 53. [8] Zanchetti A for the guidelines committee: 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003;21:1011 23. [9] Arnold JMO,Yusuf S, Young J, et al. Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003;107:1284 90. [10] Bultas J. Co nového v indikacích inhibitorû ACE. Kapit kardiol 2000;2:20 4. [11] Cífková R. Studie HOPE a MICROHOPE. Kapit kardiol 2001;3:30 1. [12] Fiedler J. Inhibitory ACE mají stále co nabídnout. Remedia 2003;13:93 105. [13] Khalil ME, Basher AW, Brown EJ jr. A Remarkable Medical Story: Benefits of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Cardiac Patiens. J Am Coll Cardiol 2001;37:1757 64. [14] Krupiãka J. Nové indikace v pouïití inhibitorû ACE. Remedia 2002;12:117 21. [15] Linhart A. ACE-inhibitory a blokátory AT1-receptorÛ v aktuální kardiovaskulární farmakoterapii. Kardiol Rev (KF) 2003:4:25 30. [16] mahelová A. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v léãbû diabetika. Vnitfiní Lék 2003;49:948 51. [17] paãek R. Inhibitory ACE v léãbû a sekundární prevenci infarktu myokardu. Remedia 2002;12:102 7. [18] pinar J, Vítovec J. EUROPA pfiepisuje guidelines. Kardiol Rev 2003;5:191 3. [19] Widimsk P. Studie EUROPA: potvrdí, nebo popfie nadûjné v sledky studie HOPE a PRO- GRESS? Cor Vasa 2003;45:348 50. [20] Widimsk P. Studie EUROPA: Úspûch perindoprilu a ãeské kardiologie. Cor Vasa 2004;46:7 8. Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA 165