Semestrální práce Strana 1 Semestrální práce 1.1 Využití tabulkového procesoru jako laboratorního deníku 1.3 Systém jakosti a počítačová kontrola jakosti Ing. Ján Lengyel, CSc. Centrální analytická laboratoř Ústav jaderného výzkumu Řež, a. s. Husinec Řež 130 50 68 Řež V Řeži, srpen 008
ξ Semestrální práce Strana Úloha 1. Termalizace neutronů v závislosti na nukleonovém čísle prvku použitého jako moderátoru Zadání: Tok neutronového záření procházejícího látkou se zmenšuje vlivem absorpce a rozptylu. Pro tepelné neutrony je rozptylový účinný průřez velice malý a pro všechny prvky prakticky stejný (řádově ~ 10-7 m ). Zpomalování neutronů termalizace, je charakterizováno střední logaritmickou ztrátou energie při jedné srážce: ln E E 1 (rov. 1) kde E 1 a E jsou energie neutronu do a po srážce. Střední logaritmická ztráta energie tepelných neutronů se může vyjádřit i pomocí nukleonového čísla prvku (A) ( A 1) A 1 1 ln (rov.) A A 1 Úkolem je graficky znázornit průběh této funkce podle (rov. ) a vytvořit formulář s grafem a možnosti zobrazit číselné hodnoty funkce ξ = f(a). Data: Rozmezí nukleonových čísel je od do 60. Vypočítané hodnoty střední logaritmické ztráty energie neutronu při jedné srážce, ξ, se zaokrouhlí na tři desetinná místa. Všechna data jsou v sešitě MS EXCEL s názvem Příloha 1 Termalizace neutronů v závislosti na nukleonovém čísle prvku použitého jako moderátoru. Řešení: V listu MS EXCEL, pojmenovaného data, do prvního sloupce se zadají hodnoty nukleonového čísla A prvků od hodnoty až po hodnotu 60. Do druhého sloupce pro střední logaritmickou ztrátu energie neutronu při jedné srážce se zapíše funkce výpočtu podle (rov. ) s tím, že výsledné hodnoty se zaokrouhlí na tři desetinná místa. Zápis této funkce je:=zaokrouhlit(1+((a-1)^/(*a))*ln((a-1)/(a+1));3). Potom se to zkopíruje do zbylých buněk. Pro grafické znázornění se vybere bodový spojnicový graf xy pro ilustraci viz obr. 1. obr. 1 nukleonové ξ číslo A 0,75 3 0,538 4 0,45 5 0,351 6 0,99 7 0,6 8 0,3 9 0,07 10 0,187 11 0,171 0,5 Graf závislost středního logaritmu ztráty energie tepelných neutronů ξ na nukleonovém číslu 1 0 0 10 0 30 40 50 60 A
Semestrální práce Strana 3 V listu MS EXCEL, pojmenovaného formulář, se vyberou formuláře (zobrazit panel nástrojů formuláře). Pro zadávání nukleonových čísel se použije ovládací prvek posuvník. V posuvníku se zadá krokování po 1 od hodnot <;60>. V propojené buňce se zobrazují hodnoty nukleonových čísel. Pro výpočet ξ se vloží funkce =ZAOKROUHLIT(1+(($D$4-1)^/(*$D$4))*LN(($D$4-1)/($D$4+1));3), ve které je odkaz na propojenou buňku s vybraným nukleonovým číslem. Graf se vloží na stejný list pomocí funkce graf (spojnicový bodový xy). Pro grafickou úpravu formuláře se použije ještě ovládací prvek skupinový rámeček a barvy výplně a písma. Závěr: Aktivní sešit MS EXCEL je přílohou semestrální práce s názvem Příloha 1 Termalizace neutronů v závislosti na nukleonovém čísle prvku použitého jako moderátoru. Ve formuláři je vidět průběh grafu závislost středního logaritmu ztráty energie tepelných neutronů ξ na nukleonovém číslu a pro jednotlivé hodnoty A lze zobrazit odpovídající hodnotu ξ. Úloha. Stanovení procenta obsahu kyseliny glutaminové v hydrolyzátu gluteinu pšenice metodou dvojnásobného izotopového ředění Zadání: Z pšenice pěstované v atmosféře 14 CO byl standardním postupem připravený hydrolyzát gluteinu s relativní aktivitou a = 530 imp. min -1. Do jednoho podílu hydrolyzátu bylo přidáno m x = 10,0 mg kyseliny glutaminové jako neaktivního nosiče a naměřená relativní měrná aktivita této směsi byla a x = 151 imp. min -1. mg -1. Do druhého stejného podílu hydrolyzátu bylo přidáno m x = 0,0 mg kyseliny glutaminové jako neaktivního nosiče a naměřená relativní měrná aktivita této směsi byla a x = 78 imp. min -1. mg -1. Tyto hodnoty se dosadí do rovnice pro výpočet značeného množství látky a měrné aktivity odpovídající značené látky v podílu hydrolyzátu podle rovnic: a m a m ' ' x x x x m 0 (rov.1) ' ax ax a m m a a ' ' x x x x 0 (rov.) ' ' axmx axmx Obsah kyseliny glutaminové v hydrolyzátu gluteinu v % (p) pšenice je daný výrazem: a p 0 m 0 100 (rov.3) a Úkolem je vytvořit protokol o zkoušce pomocí formuláře MS EXCEL, kde je pomocí maker předdefinovaná tvorba formuláře pro zadávání naměřených hodnot a výpočet výsledku, zaokrouhleného na celá čísla. Makro 1 (kombinace kláves Ctrl a písmena f) je pro tvorbu formuláře a Makro (kombinace kláves Ctrl a písmena d) je pro provedení zaokrouhlení aktivit a konečného výsledku na celá čísla a m 0 na jedno desetinné místo.
Semestrální práce Strana 4 Data: Všechna data jsou v sešitě MS EXCEL s názvem Příloha metoda dvojnásobného izotopového ředění. Přídavky kyseliny glutaminové jako neaktivního nosiče jsou dány, m x = 10,0 mg a m x = 0,0 mg. Naměřené hodnoty aktivit a, a x, a x jsou zapsané v označených sloupcích. Řešení: V listu MS EXCEL, pojmenovaného Protokol o zkoušce se z panelu nástrojů spustí Makro 1 (Nástroje Makro Záznam nového makra). Potom se vytvoří uvedený formulář s vloženými funkcemi pro výpočet: 1. průměrných hodnot aktivit pro a, a x, a x,. m 0 a a 0 podle rovnic (rov.1) a (rov.): =ZAOKROUHLIT((G17*F7- E17*D7)/(E17-G17);1),=ZAOKROUHLIT((F7-D7)*E17*G17/(G17*F7- E17*D7);0), 3. výsledku p (procenta obsahu kyseliny glutaminové v hydrolyzátu gluteinu pšenice): =ZAOKROUHLIT(E0/C17*E1*100;0). Zaokrouhlení aktivit a, a x, a x, hodnot m 0 a a 0 a výsledku p se provede pomocí Makra. Pro grafickou úpravu formuláře se použije ještě ovládací prvek skupinový rámeček a barvy výplně a písma ještě pomocí Makra 1. Pro ukončení záznamu maker se použije ovládací prvek Zastavit záznam (Nástroje Makro Zastavit záznam). Pro kontrolu na novém listu MS EXCEL, pojmenovaného Prázdný Protokol o zkoušce, byla ověřená funkčnost maker Makro 1 a Makro. Závěr: Aktivní sešit MS EXCEL je přílohou semestrální práce s názvem Příloha metoda dvojnásobného izotopového ředění. Formulář lze použít pro rutinní záznamy a sběr dat z testování pšenice uvedenou metodou. Úloha 3. Výpočet Plankovy konstanty a charakteristické frekvence fotoelektrického jevu pro kovy Al a Zn Zadání: Z publikovaných experimentálních dat ozařování kovových povrchů Al a Zn čarami rtuťového spektra v oblasti vlnových délek 30.10-10 m až 3130.10-10 m je třeba spočítat Planckovou konstantu a charakteristické frekvence fotoelektrického jevu kovového Al a Zn. Data: Publikované data, J. Bareš, Č. Černý, V. Fried, J. Pick: Příklady a úlohy z fyzikální chemie, SNTL Praha/ALFA Bratislava, 1971, jsou uvedeny v Tabulce 1
Semestrální práce Strana 5 Tabulka 1 Experimentální data vlnových délek a brzdicího napětí V b pro Al a Zn vlnová délka v m.10-10 V b,al V b,zn 534,44 1,879 1,788 653,66 1,661 1,568 967,8 1,17 1,08 315,66 0,958 0,869 Řešení: Energetickou bilanci při pohlcení fotonů lze vyjádřit vztahem: h P1 P ev b (rov.1), kde h je Planckova konstanta, je kmitočet užitého světla, P 1 je energie potřebná k uvolnění elektronu ionizační energie, která v důsledku volného pohybu elektronů v kovové mřížce je rovná nule, P je výstupní práce elektronu a ev b je kinetická energie uvolněného fotoelektronu (e je náboj elektronu a V b je napětí k potlačení fotoelektrického proudu brzdicí napětí). Výstupní práce elektronu P lze vyjádřit vztahem: P h (rov.),. 0 kde 0 je charakteristická frekvence nejmenší frekvence, jež může vyvolat fotoelektrický jev u daného kovu. Po úpravách lze (rov.1) přepsat do tvaru: h h V b 0 (rov.3), e e h kde brzdící napětí je lineární funkci frekvence dopadajícího světla se směrnici e h a prostým členem 0. e Pro výpočty Planckovy konstanty a charakteristických frekvencí pro Al a Zn použijeme MS Excel a jeho funkce: 1. INTERCEPT pro výpočet prostého člena lineární závislosti,. SLOPE pro výpočet směrnice lineární závislosti 3. AVERAGEA pro výpočet průměrů charakteristických frekvencí a Plankovy konstatnty. V sešitě MS Excel pojmenovaném Příloha 3 Výpočet Planckovy konstanty, na listě pojmenovaném Výpočet h, se nejdříve přepočítají vlnové délky použitého světla na frekvence podle vztahu: c (rov.4), kde c = 9979500 je rychlost světla v m.s -1 a je vlnová délka v m. Potom se spočítá prostý člen lineární závislosti pomocí funkce INTERCEPT a směrnice přímky pomocí funkce SLOPE jak pro Al, tak pro Zn. Za hodnoty x se dosazují hodnoty frekvencí a za y se dosazují hodnoty brzdicího napětí Al a Zn. Planckova konstanta se vypočítá násobením směrnic přímek z funkce SLOPE nábojem elektronu e = 1,60.10-19 C pomocí zápisu funkce =C15*$J$3 pro Al a =C16*$J$3 pro Zn. Průměr h se vypočítá pomocí funkce AVERAGEA. Charakteristické frekvence pro Al a Zn se spočítají podle vztahu:
Semestrální práce Strana 6 ev b 0 (rov.5), h kde za h se dosazují hodnoty Planckovy konstanty vypočítané pro dané kovy. Zápis výpočtu v MS Excelu vypadá následně: =C3-D3*$J$3/$D$15 pro Al, obdobný zápis je i pro Zn. Závěr: Výsledky jsou uvedené v aktivním sešitě MS Excel pojmenovaném Příloha 3 Výpočet Planckovy konstanty, na listě Výpočet h. Tato úloha demonstruje využití programu MS Excel pro zpracování experimentálních dat a pomocné výpočty. Úloha 4. Regulační diagram účinnosti vyrobených šarží Nystatinu Zadání: Za zvolené období prvního kvartálu 001 byla sledovaná způsobilost výroby šarží Nystatinu z hlediska účinnosti léčivé látky, vyjádřená v jednotkách mj/mg Tabulka 1. Účinnost Nystatinu byla stanovená v mikrobiologické laboratoři QC titrační plotnovou difusní metodou. Úkolem je provést exploratorní analýzu těchto dat (normalita, nezávislost, vybočující data). Ze zvolené části dat vypočítat regulační meze Shewhartova diagramu a pak tento diagram aplikovat na celý soubor dat. Data: Tabulka 1 Účinnosti vyrobených šarží Nystatinu 1 kvartál 001 číslo dílčí šarže účinnost v mj/mg číslo dílčí šarže účinnost v mj/mg 1 5483 6 5559 5463 7 550 3 5511 8 5456 4 558 9 5553 5 5514 30 5440 6 5437 31 5497 7 5508 3 547 8 5465 33 5455 9 5491 34 5505 10 5503 35 5497 11 5487 36 5541 1 5447 37 5455 13 5457 38 5464 14 5558 39 5496 15 551 40 5460 16 5465 41 5541 17 5498 4 5499 18 5538 43 5484 19 551 44 5468 0 5465 45 541 1 5498 46 5536 5538 47 5508 3 5491 48 5487 4 5514 49 5461 5 558 50 557
Semestrální práce Strana 7 Každá tato hodnota byla získaná jako průměr ze šesti nezávislých stanovení, jejichž rozptyl splňují propouštěcí kritéria (do 5,0 % rel.) pro uvolnění do prodeje. Řešení: Lékopisným požadavkem na účinnost léčivé látky je minimálně 4400 mj/mg sušiny po celou dobu expirace 3 roky. Účinnost léčivé látky časem klesá, proto propouštěcí limity účinnosti jsou stanoveny na základě stabilitních studií a jsou dány rozmezím 5300 mj/mg až 5700 mj/mg. V tomto případě ale rychlost měření je menší (3 dny, podle metody dané lékopisem) ve srovnání s rychlostí změn ve výrobním procesu za tuto dobu, a proto na posouzení způsobilosti výroby byl zvolen regulační diagram pro jednotlivé hodnoty účinnosti prodávané léčivé látky. Před konstrukcí regulačního diagramu provedeme exploratorní analýzu dat na ověření normality, nezávislosti a homogenity dat pomocí programu QC-Expert. Výsledky jsou uvedeny níže. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Klasické parametry : Název sloupce : účinnost v mj/mg Průměr : 5494,44 Spodní mez : 5484,64361 Horní mez : 5504,36388 Rozptyl : 1188,1061 Směr. odchylka : 34,47043098 Šikmost -0,07089355 Odchylka od 0 : Nevýznamná Špičatost :,330635876 Odchylka od 3 : Nevýznamná Polosuma 5485,5 Modus : 5501,91916 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Znaménkový test : Závěr : Data jsou nezávislá ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Test normality : Název sloupce : účinnost v mj/mg Průměr : 5494,44 Rozptyl : 1188,1061 Šikmost -0,07089355 Špičatost :,330635876 Normalita : Přijata Vypočtený : 0,11603465 Teoretický : 5,991464547 Pravděpodobnost : 0,943633598 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Vybočující body : Název sloupce : účinnost v mj/mg Homogenita : Přijata Počet vybočujících bodů : 0 Spodní mez : 534,03 Horní mez : 5641,968 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Autokorelace : Řád autokorelace : 4 Název sloupce : účinnost v mj/mg Počet : 0,09438967 Řád autokorelace 1 Korelační koeficient : -0,0944101 Pravděpodobnost : 0,63776839 Závěr : Nevýznamný Řád autokorelace Korelační koeficient : -0,15361086 Pravděpodobnost : 0,14861485
Semestrální práce Strana 8 Závěr : Nevýznamný Řád autokorelace 3 Korelační koeficient : -0,0556306 Pravděpodobnost : 0,4384799 Závěr : Nevýznamný Řád autokorelace 4 Korelační koeficient : 0,09438967 Pravděpodobnost : 0,6637169 Závěr : Nevýznamný ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Test významnosti trendu : Název sloupce : účinnost v mj/mg Směrnice : -0,09148571 Významnost : Nevýznamný Pravděpodobnost : 0,605105767 Grafické vyjádření pomocí rankitového Q Q grafu, obr. 1 a pomoci kruhového grafu, obr., potvrzují výše uvedené výsledky o normalitě dat. Obr. 1 rankitový Q Q graf Q-Q Graf - základní statistika - účinnost v mj/mg Kvantil-Data 3.0.0 1.0 0.0-1.0 -.0-3.0-3.0 -.0-1.0 0.0 1.0.0 3.0 Kvantil-Norm obr. kruhový graf y 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.0 0.10 Kruhový Graf - základní statistika - účinnost v mj/mg 0.00-0.50-0.40-0.30-0.0-0.10 0.00 0.10 0.0 0.30 0.40 0.50 x Podmínky normalita, homogenita a nezávislost naměřených dat, pro konstrukci regulačního diagramu jsou splněny a lze přistoupit ke konstrukci regulačního diagramu pomocí programu QC Expert. Byl vybrán regulační diagram x individuál a R (klouzavé rozpětí). Do grafu regulačního diagramu se vynáší hodnoty x účinnost Nystatinu v mj/mg sušiny. Centrální linie x s je aritmetickým průměrem N hodnot výběru z Tabulky 1. Místo výběrové směrodatné odchylky je použito pohyblivé - klouzavé, rozpětí MR, dané vztahem: N 1 MR x i x i 1 4,3653 (rov.1). N 1 i
Semestrální práce Strana 9 Pomocí MR je definován odhad směrodatné odchylky výběru dat s normálním rozdělením podle vztahu: ~. MR 0,8865. MR (rov.). Potom odhady regulačních mezí pro x - individuál jsou definované pomocí vztahů: UCL x 3. ~ s xs,6595. MR 5607,01056 (rov.3), LCL x 3. ~ x,6595. MR 5381,86944 (rov.4). s s Odhady regulačních mezí pro klouzavé rozpětí jsou dány vztahy: ~ U CL D 4. MR 138,807755 (rov.5), ~ L CL 0 (rov. 6) Podmínky pro posouzení nepravděpodobných případů byly vybrány v programu QC Expert: 1. Jedna hodnota mimo kontrolní meze,. Devět hodnot na téže straně centrální linie, 3. Šest hodnot za sebou roste nebo klesá, 4. Čtrnáct hodnot má střídavé znaménko svých diferencí, 5. Dvě ze tří hodnot jsou od základní linie dále než s, 6. Čtyři z pěti hodnot jsou na téže straně základní linie dále než 1s, 7. Patnáct hodnot je uvnitř intervalu ±s od základní linie, 8. Osm hodnot po sobě je mimo interval ±s od základní linie. Na obr. 3 je znázorněn regulační diagram x individuál a na obr. 4 regulační diagram R, klouzavého rozpětí. Obr. 3 Regulační diagram x individuál diagram x-individual - Sheet1 - účinnost v mj/mg Xi 5700 5600 5500 5400 5300 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku
Semestrální práce Strana 10 Obr. 4 Regulační diagram R, klouzavého rozpětí diagram R - Nystatin - účinnost v mj/mg MR 140 10 100 80 60 40 0 Č. vzorku 0 0 10 0 30 40 50 Jednotlivé parametry regulačního diagramu spočítané programem QC Expert jsou dány v Tabulce. Tabulka parametry regulačního diagramu Regulační diagram x-individuál Název úlohy : Nystatin Bez transformace Max. velikost podsk. : 1 Počet řádků : 50 Typ diagramu : x-individuál Variabilita : R ZL : 5494,44 ZL : 4,3653061 Určená : Výpočtem Určená : Výpočtem LCL : 5381,86944 LCL : 0 UCL : 5607,01056 UCL : 138,807755 Určené : Výpočtem Určené : Výpočtem Závěr: Naměřené hodnoty účinnosti léčivé látky Nystatinu leží uvnitř regulačních mezí a nejsou pozorovány nepravděpodobné jevy.
Semestrální práce Strana 11 Úloha 5. Regulační diagramy vícerozměrných dat Zadání: Kromě účinnosti Nystatinu jsou kritické parametry ph a ztráta sušením v %. Úkolem je pro každý parametr sestrojit izolovaný Shewhartův regulační diagram a potom navrhnout a sestrojit vícerozměrný diagram. Úkolem je rovněž porovnat informace, které poskytují všechny diagramy a posoudit, zda je užitečnější sada jednorozměrných Shewhartových diagramů, nebo jediný vícerozměrný diagram. Data: Hodnoty účinnosti, ph a ztráty sušením šarží Nystatinu jsou uvedeny v Tabulce 1. Tabulka 1 Hodnoty účinnosti Nystatinu v mj/mg sušiny, ph a ztráty sušením (ZS) v % číslo šarže účinnost v mj/mg ph ZS v % číslo šarže účinnost v mj/mg ph ZS v % 1 5483 7,9 3, 6 5559 7,6 3,3 5463 6,6 3,8 7 550 6,9,9 3 5511 6,9 3,4 8 5456 7,5 3,4 4 558 7, 3,6 9 5553 6,7 3, 5 5514 7,3 3, 30 5440 7,7 3,1 6 5437 6,9 3,6 31 5497 6,9 3,7 7 5508 7,3 3,6 3 547 7,7 3,1 8 5465 7,5 3,1 33 5455 7,,9 9 5491 6,8 3,0 34 5505 7,3 3,0 10 5503 7,4,9 35 5497 6,8 3, 11 5487 7,5 3,3 36 5541 7,7 3,5 1 5447 6,9,8 37 5455 7,5 3,6 13 5457 6,5 3,0 38 5464 7, 3,3 14 5558 7, 3,7 39 5496 8 3,1 15 551 7,3 3,3 40 5460 7,4 3, 16 5465 7,9,9 41 5541 6,8 3,1 17 5498 7, 3,6 4 5499 7,5 3,7 18 5538 7,9 3,1 43 5484 7,7 3, 19 551 7,7 3,5 44 5468 7,3 3,4 0 5465 6,7 3,1 45 541 7,5 3,1 1 5498 7,8 3,4 46 5536 7,3 3, 5538 6,8,9 47 5508 7,1,9 3 5491 7,6 3,5 48 5487 7,3 3,6 4 5514 7,3,9 49 5461 7,1 3,3 5 558 6,6 3,4 50 557 6,9 3,4 Řešení: Před konstrukcí regulačních diagramů pomocí programu QC Expert se provede exploratorní analýza dat pro ověření normality, nezávislosti a homogenity dat. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce.
Semestrální práce Strana 1 Tabulka Výsledky exploratorní analýzy dat účinnosti, ph a ztráty sušením Klasické parametry : Název sloupce : účinnost v mj/mg ph Ztráta sušením v % Průměr : 5494,44 7,66 3,64 Spodní mez : 5484,64361 7,15531755 3,188970976 Horní mez : 5504,36388 7,37668745 3,3390904 Rozptyl : 1188,1061 0,151677551 0,069697959 Směr. odchylka : 34,47043098 0,3894580 0,64003711 Šikmost -0,07089355-0,081994573 0,1738547 Odchylka od 0 : Nevýznamná Nevýznamná Nevýznamná Špičatost :,330635876,0983643,008406056 Odchylka od 3 : Nevýznamná Nevýznamná Nevýznamná Polosuma 5485,5 7,5 3,3 Modus : 5501,91916 7,365333333 3,077019608 Znaménkový test : Závěr : Data jsou nezávislá Data jsou nezávislá Data jsou nezávislá Test normality : Název sloupce : účinnost v mj/mg ph Ztráta sušením v % Průměr : 5494,44 7,66 3,64 Rozptyl : 1188,1061 0,151677551 0,069697959 Šikmost -0,07089355-0,081994573 0,1738547 Špičatost :,330635876,0983643,008406056 Normalita : Přijata Přijata Přijata Vypočtený : 0,11603465 0,13880637 0,4496953 Teoretický : 5,991464547 5,991464547 5,991464547 Pravděpodobnost : 0,943633598 0,9395194 0,80138133 Vybočující body : Název sloupce : účinnost v mj/mg ph Ztráta sušením v % Homogenita : Přijata Přijata Přijata Počet vybočujících bodů : 0 0 0 Spodní mez : 534,03 5,593,4466 Horní mez : 5641,968 8,8068 4,0534 Autokorelace : Řád autokorelace : 4 Název sloupce : účinnost v mj/mg ph Ztráta sušením v % Počet : 0,09438967-0,014104034-0,03068634 Řád autokorelace 1 Korelační koeficient : -0,0944101-0,7660176-0,13647697 Pravděpodobnost : 0,63776839 0,0718061 0,174878358 Závěr : Nevýznamný Nevýznamný Nevýznamný Řád autokorelace Korelační koeficient : -0,15361086 0,073153037 0,08040759 Pravděpodobnost : 0,14861485 0,310609867 0,93469684 Závěr : Nevýznamný Nevýznamný Nevýznamný Řád autokorelace 3 Korelační koeficient : -0,0556306 0,03045984-0,10801593 Pravděpodobnost : 0,4384799 0,419559653 0,45846194 Závěr : Nevýznamný Nevýznamný Nevýznamný Řád autokorelace 4 Korelační koeficient : 0,09438967-0,014104034-0,03068634 Pravděpodobnost : 0,6637169 0,46939785 0,43955085 Závěr : Nevýznamný Nevýznamný Nevýznamný
Semestrální práce Strana 13 Test významnosti trendu : Název sloupce : účinnost v mj/mg ph Ztráta sušením v % Směrnice : -0,09148571 0,0054016-0,00103715 Významnost : Nevýznamný Nevýznamný Nevýznamný Pravděpodobnost : 0,605105767 0,74434678 0,653597738 Podle získaných výsledků exploratorní analýzy jsou data výběrů účinnosti, ph a ztráty sušením odpovídající normálnímu rozdělení, nezávislá a homogenní splňují předpoklady pro konstrukci Shewhartových regulačních diagramů. Pro jejich konstrukci pomocí programu QC - Expert byl vybrán regulační diagram x individuál a R (klouzavé rozpětí). Regulační diagramy x individuál a R pro účinnost, ph a ztrátu sušením jsou na obr. 1 až obr. 6 a parametry regulačních diagramů jsou v Tabulkách 3, 4 a 5. Obr. 1 Regulační diagram x individuál pro účinnost Nystatinu diagram x-individual - Sheet1 - účinnost v mj/mg Xi 5700 5600 5500 5400 5300 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku Obr. Regulační diagram klouzavého rozpětí R pro účinnost Nystatinu diagram R - Nystatin - účinnost v mj/mg MR 140 10 100 80 60 40 0 0 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku
Semestrální práce Strana 14 Tabulka 3 Parametry regulačního diagramu účinnosti Nystatinu Regulační diagram x-individuál Název úlohy : RD účinnosti Bez transformace Max. velikost podsk. : 1 Počet řádků : 50 Typ diagramu : x-individuál Variabilita : R ZL : 5494,44 ZL : 4,3653061 Určená : Výpočtem Určená : Výpočtem LCL : 5381,86944 LCL : 0 UCL : 5607,01056 UCL : 138,807755 Určené : Výpočtem Určené : Výpočtem Obr. 3 Regulační diagram x individuál pro ph Nystatinu Xi 9.0 diagram x-individual - RD ph - ph 8.0 7.0 6.0 5.0 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku Obr. 4 Regulační diagram klouzavého rozpětí R pro ph Nystatinu MR 1.8 1.6 1.4 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0. diagram R - RD ph - ph 0.0 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku
Semestrální práce Strana 15 Tabulka 4 Parametry regulačního diagramu ph Nystatinu Regulační diagram x-individuál Název úlohy : RD ph Bez transformace Max. velikost podsk. : 1 Počet řádků : 50 Typ diagramu : x-individuál Variabilita : R ZL : 7,66 ZL : 0,5306145 Určená : Výpočtem Určená : Výpočtem LCL : 5,8547971 LCL : 0 UCL : 8,6770779 UCL : 1,73351004 Určené : Výpočtem Určené : Výpočtem Porušení pravidel : Číslo : Čas : Průměr : Varianč. rozpětí : Pravidlo : 37 7,5 0, 14 střídavých bodů (pila) Obr. 5 Regulační diagram x individuál pro ztrátu sušením Nystatinu diagram x-individual - RD ztráta sušením - Ztráta sušením v % Xi 4. 4.0 3.8 3.6 3.4 3. 3.0.8.6.4 Č. vzorku. 0 10 0 30 40 50 Obr.6 Regulační diagram klouzavého rozpětí R pro ztrátu sušením Nystatinu diagram R - RD ztráta sušením - Ztráta sušením v % MR 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0. 0.0 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku
Semestrální práce Strana 16 Tabulka 5 Parametry regulačního diagramu ztráty sušením Nystatinu len Regulační diagram x-individuál Název úlohy : RD ztráta sušením Bez transformace Max. velikost podsk. : 1 Počet řádků : 50 Typ diagramu : x-individuál Variabilita : R ZL : 3,64 ZL : 0,346938776 Určená : Výpočtem Určená : Výpočtem LCL :,34190491 LCL : 0 UCL : 4,186709509 UCL : 1,13344898 Určené : Výpočtem Určené : Výpočtem Vhodným regulačním diagramem pro vícerozměrná data v tomto případě se jeví Hotellingův regulační diagram, který se používá pro procesy, při nichž je třeba sledovat více znaků jakosti (měřených proměnných) současně. Počítá se s daty bez opakování, je tedy vícerozměrnou obdobou diagramu X-individuál. Pro taková data lze použít také současné konstrukce klasických Shewhartových diagramů X- individuál, avšak jen za předpokladu, že měřené proměnné jsou nekorelované, tedy když jsou jejich párové korelační koeficienty statisticky nevýznamné. To se ověří pomocí programu QC Expert modulem Korelace. Výsledky korelace jsou v Tabulce 6. Tabulka 6 Výsledky párové korelační analýzy mezi účinnosti, ph a ztrátou sušením Nystatinu Korelační analýza Název úlohy : Nystatin Počet řádků : 50 Počet sloupců : 3 Párová kor. Sloupec účinnost v mj/mg - ph -0,069399503 účinnost v mj/mg - Ztráta sušením v % 0,106055906 ph - Ztráta sušením v % -0,00038185 Z Tabulky 6 je vidět, že parametry účinnost, ph a zráta sušením jsou vzájemně nekorelované, proto lze použít izolovaných Shewhartových regulačních diagramů pro každý parametr. V Hotellingově diagramu se využívá T statistiky, která je ekvivalentní Mahalanobisově vzdálenosti podle vztahu: T 1 T x ) C ( x ) (rov.1), i ( i 0 0 i 0
Semestrální práce Strana 17 0 je vektor středních hodnot ve standardním stavu, C 0 je kovariační matice ve standardním stavu a x i je náhodný vektor parametru i. V Hotellingově diagramu se vynáší normovaná vzdálenost od centrální hodnoty vzhledem ke korelační matici dat (tzv. Mahalanobisova vzdálenost). Tato vzdálenost je vždy kladná (nanejvýš nulová) a respektuje vliv vzájemné závislosti jednotlivých znaků jakosti. Jednodušší je aproximace rozdělení T i pomocí rozdělení q stupni volnosti. Hotellingův regulační diagram je nesymetrický, nemá spodní regulační mez (T = 0) a má pouze UCL definovaný vztahem: UCL ( ) (rov.). 0,9975 q V Tabulce 7 jsou parametry Hotellingova regulačního diagramu z programu QC Expert. Tabulka 7 parametry Hotellingova diagramu Hotellingův regulační diagram Název úlohy : Nystatin Název sloupce Cílové hodnoty Skutečné hodnoty účinnost v mj/mg 5494,44 5494,44 ph 7,66 7,66 Ztráta sušením v % 3,64 3,64 Parametry diagramu : LCL : 0 UCL : 14,303471 Na obr. 7 je Hotelingův diagram pro parametry účinnosti, ph a ztráty sušením Nystatinu. Obr. 7 Hotelingův diagram pro parametry účinnosti, ph a ztráty sušením Nystatinu T 16 14 1 10 8 6 4 Hotellingův diagram - Nystatin 0 0 10 0 30 40 50 Č. vzorku Závěr: Hotellingův diagram je náhrada jednotlivých Shewhartových diagramů. Výhodou Hotellingova diagramu je pak ve zobrazení všech sledovaných proměnných v jediném grafu a to hlavně v případě, že jednotlivé parametry jsou statisticky významně korelovány. Pro náš případ lze použít pro jednotlivé parametry Nystatinu izolovaných Shewhartových regulačních diagramů.
Semestrální práce Strana 18 Úloha 6. Způsobilost výroby Nystatinu data z úlohy 4 Zadání: Propouštěcí limity účinnosti léčivé látky Nystatinu jsou vzhledem ke stabilitě USL = 5700 mj/mg sušiny, LSL = 5300 mj/mg sušiny a cílová hodnota T = 5500 mj/mg sušiny, pro ph jsou limity USL = 8,0, LSL = 6,0 a T = 7,0 a pro ztrátu sušením UCL = 5,0 %. Data: Hodnoty stanovených a naměřených dat účinnosti, ph a ztráty sušením Nystatinu jsou uvedeny v Tabulce 1 úlohy 5. Řešení: Pro výpočet indexů způsobilosti a výkonnosti byl použit program QC Expert, modul Způsobilost. Klasické indexy způsobilosti (c p, c pk a c pm ) a výkonnosti (p p, p pk a p pm ), pro data s normálním rozdělením, se počítají pomocí vztahů: USL LSL cp (rov.1), 6 c p pk min( USL x, x 3 6. c ( x T c c LSL) (rov.), USL LSL cpm (rov.3), ) pk c p p 1 n n 1 i 1 USL 6 min( USL 3 x p i LSL x, x p x 6. p ( x T LSL) (rov.4), (rov.5), (rov.6), USL LSL p pm (rov.7), ) n xi xi 1 i p, kde d = 1,18, (rov.8). d n 1. V případě nenormálního rozdělení dat výběru a nebo pro případ, že je daná jenom jedna specifikační mez v našem případě ztráta sušením Nystatinu do 5,0 %, počítá se zobecněný index způsobilosti c * pk, který je založený na pravděpodobnostním přístupu, podle vztahů: * 1 1 1 c pk F (rov.9), 3 ARL kde 1 F je inverzní kvantilová (distribuční) funkce a ARL je daná vztahem:
Semestrální práce Strana 19 kde xm N N c c ARL 1 / (rov.10), p xm x LSL USL x p F 1 F (rov.11). Výsledky z programu QC Expert jsou uvedeny v Tabulce 1 a na obr.1,, 3 a 4 pro účinnost, v Tabulce a na obr. 5, 6, a 8 pro ph a v Tabulce 3 a na obr. 9 pro ztrátu sušením. Tabulka 1 Způsobilost výroby Nystatinu v parametru účinnost Způsobilost a výkonnost pro normální rozdělení Název úlohy : Nystatin - účinnost Cílová hodnota: 5500 Specifikační meze LSL 5300 USL 5700 Mezní CP 1 Indexy způsobilosti Aritmetický průměr 5494,44 Směrodatná odchylka 34,47043098 +/- 3sigma 5391,08707 5597,85193 Z-skore 5391,08707 5597,85193 Index Hodnota Dolní mez Horní mez Cp 1,9340475 1,558334973,308051479 Cpk 1,8805886 1,507993438,55486 Cpm 1,909346558 1,54159377,74919436 Indexy výkonnosti Aritmetický průměr 5494,44 Směrodatná odchylka 37,535005 +/- 3sigma 5381,86944 5607,01056 Z-skore 5381,86944 5607,01056 Index Hodnota Dolní mez Horní mez Pp 1,77666345 1,43154155,1057618 Ppk 1,77708 1,3859604,06948376 Ppm 1,7574751 1,388890646,14345081 Dolní mez Horní mez Pravd. překročení 8,46E-09 1,4E-09 Pravd. překročení % 8,46E-07 1,4E-07 Pravd. překročení PPM 0,00846445 0,0013546 Pravd. mimo SL 9,70E-09 Pravd. mimo SL % 9,70E-07 Pravd. mimo SL PPM 0,009699671 ARL 10309683,1 Cpk pro asymetrická data Počet hodnot 50 Opravený průměr 5495,060851 Cílová hodnota 5500 Mezní CP 1 LSL USL Specifikační meze 5300 5700 Pravd. překročení 1,68E-07 1,11E-11
Semestrální práce Strana 0 Pravd. překročení % 1,68E-05 1,11E-09 Pravd. překročení PPM 0,167904853 1,11E-05 Pravd. mimo SL 1,68E-07 Pravd. mimo SL % 1,68E-05 Pravd. mimo SL PPM 0,167915957 ARL 5955360,175 Cpk 1,70071376 Meze pro Cpk 1,3639958,0374317 Obr. 1 Histogram pdf 0.01 Histogram - Nystatin - účinnost 0.010 0.008 0.006 0.004 0.00 účinnost v mj/mg 0.000 500 5300 5400 5500 5600 5700 5800 Obr. Kumulativní hustota pravděpodobnosti Distribuční funkce - Nystatin - účinnost Pr 1.10 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.0 0.10 účinnost v mj/mg 0.00 500 5300 5400 5500 5600 5700 5800 Obr. 3 Hustota pravděpodobnosti ve srovnání s Gaussovou křivkou Cp=1,934;Cpk=1,88;Cpm=1,909 - Nystatin - účinnost pdf 1.0E-03 10.0E-03 8.0E-03 6.0E-03 4.0E-03.0E-03 0.0E-03 účinnost v mj/mg -.0E-03 500 5300 5400 5500 5600 5700 5800
Semestrální práce Strana 1 Obr. 4 Exponenciálně transformovaná hustota pravděpodobnosti Cpk=1,701 (1,88) - Nystatin - účinnost pdf 0.40 0.30 0.0 0.10 0.00 Parametr -0.10 500 5300 5400 5500 5600 5700 Tabulka Způsobilost výroby Nystatinu v parametru ph Způsobilost a výkonnost pro normální rozdělení Název úlohy : Nystatin - ph Cílová hodnota: 7 Specifikační meze LSL 6 USL 8 Mezní CP 1 Indexy způsobilosti Aritmetický průměr 7,66 Směrodatná odchylka 0,3894580 +/- 3sigma 6,09765934 8,434374066 Z-skore 6,09765934 8,434374066 Index Hodnota Dolní mez Horní mez Cp 0,85589074 0,689631168 1,01413409 Cpk 0,683461 0,503843846 0,75603076 Cpm 0,706770799 0,577147716 0,83584694 Indexy výkonnosti Aritmetický průměr 7,66 Směrodatná odchylka 0,47040096 +/- 3sigma 5,8547971 8,6770779 Z-skore 5,8547971 8,6770779 Index Hodnota Dolní mez Horní mez Pp 0,708615385 0,57096484 0,845656596 Ppk 0,501369 0,417146347 0,63101038 Ppm 0,6168611 0,49041901 0,7465365 Dolní mez Horní mez Pravd. překročení 0,000575665 0,09737177 Pravd. překročení % 0,057566451,973717664 Pravd. překročení PPM 575,664506 9737,17664 Pravd. mimo SL 0,03031841 Pravd. mimo SL % 3,03184114 Pravd. mimo SL PPM 3031,84114 ARL 3,98931945 Cpk pro asymetrická data Počet hodnot 50 Opravený průměr 7,759301 Cílová hodnota 7 Mezní CP 1
Semestrální práce Strana LSL USL Specifikační meze 6 8 Pravd. překročení 0,00147156 0,04133 Pravd. překročení % 0,14715645,413986 Pravd. překročení PPM 1471,56447 41,3986 Pravd. mimo SL 0,03883586 Pravd. mimo SL %,388358631 Pravd. mimo SL PPM 3883,58631 ARL 41,86975889 Cpk 0,659811311 Meze pro Cpk 0,59177736 0,790444887 Obr. 5 Histogram pdf Histogram - Nystatin - ph 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0. 0.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 ph Obr. 6 Kumulativní hustota pravděpodobnosti Distribuční funkce - Nystatin - ph Pr 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.0 0.10 0.00 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 ph
Semestrální práce Strana 3 Obr. 7 Hustota pravděpodobnosti ve srovnání s Gaussovou křivkou Cp=0,856;Cpk=0,68;Cpm=0,707 - Nystatin - ph pdf 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0. 0.0-0. 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 ph Obr. 8 Exponenciálně transformovaná hustota pravděpodobnosti Cpk=0,66 (0,68) - Nystatin - ph pdf 0.40 0.30 0.0 0.10 0.00-0.10 6.0 7.0 8.0 9.0 Parametr Tabulka 3 Způsobilost výroby Nystatinu v parametru ztráta sušením Způsobilost a výkonnost pro normální rozdělení Název úlohy : Nystatin - ztráta sušením Cpk pro asymetrická data Počet hodnot 50 Opravený průměr 3,48607704 Cílová hodnota 5 Mezní CP 1 LSL USL Specifikační meze -- 5 Pravd. překročení 0 1,01E-06 Pravd. překročení % 0 0,00010095 Pravd. překročení PPM 0 1,009588 Pravd. mimo SL 1,01E-06 Pravd. mimo SL % 0,00010095 Pravd. mimo SL PPM 1,009588 ARL 990567,5304 Cpk 1,58383643 Meze pro Cpk 1,705845 1,89741406
Semestrální práce Strana 4 Obr. 9 Exponenciálně transformovaná hustota pravděpodobnosti Cpk=1,584 - Nystatin - ztráta sušením pdf 0.40 0.30 0.0 0.10 0.00-0.10.0 3.0 4.0 5.0 6.0 Parametr Závěr: Podle výsledků je výroba Nystatinu z hlediska parametru účinnosti způsobilá, intervaly klasických indexů způsobilosti a výkonnosti jsou větší než mezní hodnota 1. Podle parametru ph je výroba Nystatinu nezpůsobilá. Tento fakt lze vysvětlit snahou upravovat ph při konci výroby k vyšším hodnotám, aby ph po dobu expirace nekleslo pod hodnotu ph = 6,0. Pro posouzení způsobilosti výroby Nystatinu z hlediska parametru ztráta sušením nebylo možno použít klasických indexů způsobilosti, protože i když data ztráty sušením mají normální rozdělení, je k dispozici jenom horní specifický limit a to 5,0 * %. Podle zobecněného indexu způsobilosti c pk,pro parametr ztráta sušením, je výroba Nystatinu způsobilá.