MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA Dna - nemoc nejen králů Bakalářská práce v oboru Nutriční terapeut Vedoucí bakalářské práce: Mgr. Kamila Jančeková Autor: Kateřina Vítů Obor: Nutriční terapeut Brno, červen 2011
Jméno a příjmení autora práce: Kateřina Vítů Název bakalářské práce: Dna nemoc nejen králů Studijní obor: Nutriční terapeut, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Ústav preventivního lékařství Vedoucí bakalářské práce: Mgr. Kamila Jančeková Rok obhajoby bakalářské práce: 2011 Počet stran: 78
Anotace Práce Dna, nemoc nejen králů se zabývá onemocněním zvaným dna a výţivou ovlivňující jeho vznik, vývoj a průběh. Dna je v populaci velmi rozšířená především u starších muţů, na které by měla být zaměřena prevence. Tato práce se snaţí objasnit příčiny vzniku, popsat klinické projevy, léčbu i prevenci a poté popsat roli výţivy v prevenci a terapii onemocnění. Dále je práce doplněna o informace o různých potravinách a nápojích, jejichţ konzumace dnu a zároveň hyperurikémii ovlivňuje. V praktické části jsou uvedeny dvě kazuistiky muţe a ţeny trpící dnou. Klíčová slova: dna, hyperurikémie, puriny, dieta, kyselina močová Annotation The thesis called Gout, not only the kings the disease deals with the disease named gout and nutrition which influences its genesis, development and course. Gout is spread widely in the population especially among aged men. That is why prevention should be concentrated on them. This thesis attempts to explain causes of gout genesis, describe its clinical features, its treatment even its prevention. The thesis also shows the role of nutrition in prevention and therapy of this disease. The thesis is supplied by information about various types of food and drinks whose consumption influences not only gout but hyperuricaemia as well. The practical part presents two case studies - of a man and a woman who suffer from gout. Key words: gout, hyperuricaemia, purines, diet, uric acid
Prohlášení Prohlašuji, ţe jsem bakalářskou práci na téma Dna - nemoc nejen králů vypracovala samostatně pod vedením Mgr. Kamily Jančekové a uvedla v seznamu všechny pouţité literární a odborné zdroje. Souhlasím, aby práce byla půjčována ke studijním účelům a byla citována dle platných norem. V Brně dne... Kateřina Vítů
Poděkování Děkuji Mgr. Kamile Jančekové za odborné vedení při zpracovávání bakalářské práce a za její velmi cenné připomínky, rady a odpovědi na mé četné dotazy. Také děkuji za důkladnou kontrolu práce, výbornou komunikaci a brzkou reakci na mé otázky. Dále bych chtěla poděkovat MVDr. Halině Matějové za moţnost vyuţití literárních zdrojů a pacientům za poskytnutí informací a spolupráci na praktické části. Můj velký dík patří také mým blízkým, kteří mi byli oporou a zvládli to se mnou.
OBSAH: Teoretická část 1. Úvod...9 2. Dna...10 2.1. Definice...10 2.2. Historie...10 3. Etiologie...12 3.1. Patofyziologie dny a hyperurikémie...12 3.2. Kyselina močová...13 3.3. Hyperurikémie...15 3.4. Alantoin...16 3.5. Hyperurikémie a strava...16 4. Ovlivnění dny jinými nemocemi...18 4.1. Chronické onemocnění ledvin...18 4.2. Metabolický syndrom...18 4.3. Kardiovaskulární choroby...20 4.4. Hypertenze...21 5. Diagnostika...22 6. Formy dny...24 6.1. Primární dna...24 6.2. Sekundární dna...24 7. Epidemiologie...25 8. Klinický obraz a projevy dny...27-5 -
8.1. Asymptomatická hyperurikémie...27 8.2. Období akutní dnavé artritidy...27 8.3. Interkritické období...28 8.4. Chronická tofózní dna...28 8.5. Koţní projevy...29 9. Rizikové faktory dny...31 9.1. Neovlivnitelné faktory...31 9.1.1. Věk a pohlaví...31 9.1.2. Genetika...31 9.2. Ovlivnitelné faktory...32 10. Léčba...34 10.1. Terapie farmakologická...34 10.1.1. Léčba akutních dnavých záchvatů...34 10.1.2. Předcházení budoucím atakům...35 10.1.3 Hypouremická terapie...35 10.2. Terapie nefarmakologická...37 11. Možnosti úpravy stravování při dně...39 11.1. Dietní opatření...39 11.2. Nízkopurinové dieta...41 11.3. Vysokoproteinová dieta...43 11.4. Alkohol...43 11.5. Maso, vnitřnosti a mořské plody...44 11.6. Mléko a mléčné výrobky...45-6 -
11.7. Ovoce...46 11.8. Zelenina...47 11.9. Luštěniny...48 11.10. Doplňky stravy...48 Praktická část 12. Kazuistika č. 1...50 13. Kazuistika č. 2...57 14. Hodnocení a diskuze...63 15. Závěr...67 16. Přílohy 68 17. Seznam použité literatury 75-7 -
SEZNAM ZKRATEK ADP ALT APRT ATP BMI CRP CT DM DNA G-6-PD GMT HDL Cholesterol HGPRT HPRT kcal MSU MTP NSA NSAID PRPP PRPS RNA RTG SU TG TK WHR Adenosindifosfát Alaninaminotransferáza Adenin-fosforibosyltransferáza Adenosintrifosfát Body mass index C-reaktivní protein Počítačová tomografie Diabetes mellitus Deoxyribonukleová kyselina Glukózo-6-fosfatáza Gama-glutamyltransferáza High density lipoprotein cholesterol / lipoproteiny o vysoké hustotě Hypoxantin-guanin fosforibosyltransferáza Hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferasa Kilokalorie Monosodné močové uráty Metatarsofalangeální kloub Nesteroidní antiflogistika Non Steroid Antiinflammatory Drugs / protizánětlivé léky Fosforibosyldifosfátsyntetasa Fosforibosyl-pyrofosfátsyntetáza Ribonukleová kyselina Rentgen (rentgenové paprsky) Serum urate / hladina urátů v séru Triacylglycerol Tlak krve Waist-to-hip ratio / poměr pas - boky - 8 -
Praktická část 1. Úvod Dna, nemoc králů a královna nemocí. Lidé ji však mohou znát i pod názvy, jako je pakostnice či podagra, dnavá artritida, arthritis urica nebo arthritis uratica. Dna je metabolické purinové onemocnění, které je způsobeno ukládáním sodných krystalů kyseliny močové, která je v nadbytku především v kloubech po chronické hyperurikémii. Kyselina močová je konečný produkt metabolismu purinů. Jakmile její hladina dosáhne své fyziologické hranice rozpustnosti, můţe krystalizovat do monosodných močových urátů (dále MSU) v tkáních a kloubech a způsobit dnu. Jde o časté onemocnění, které postihuje 1 2 % dospělých a kterého celkově přibývá. Dna je nejčastějším zánětem kloubů (artritidou) z kloubních onemocnění. Dna souvisí i s dalšími nemocemi, jako je hypertenze, metabolický syndrom, diabetes mellitus, ale také s ledvinnými a kardiovaskulárními nemocemi. Hlavním mediátorem akutních záchvatů dny je interleukin β1, který by se mohl stát terapeutickým cílem a mohl by být vyuţit k léčbě dny. Nyní se k léčbě akutních ataků dny pouţívají nesteroidní protizánětlivé léky a další alternativou jsou orální kortikosteroidy. Krystaly kyseliny močové se totiţ rozpustí, jakmile koncentrace kyseliny močové klesne pod hranici nasycení MSU. Epidemiologické údaje ukazují v současné době nárůst prevalence dny. Rizika pro vznik dny mohou být neovlivnitelná, jako je genetická predispozice či muţské pohlaví, u kterého se dna objevuje častěji, nebo ovlivnitelná v podobě nadváhy, nadměrného pouţívání diuretik a časté konzumace masa, alkoholu a potravin bohatých na puriny. Výţivové faktory tedy hrají určitou roli, ale studie a výzkumy se velmi liší v tom, které potraviny dnu a hyperurikémii ovlivňují a které ne. Proto bych svou bakalářskou práci chtěla zaměřit na porovnání jednotlivých studií a zjištění, které potraviny mohou mít na vývoj a ovlivnění dny opravdu vliv. Zaměřím se na faktory a potraviny, které souvisí jak uţ s jejím vznikem, tak ovlivňují průběh dny a léčbu k horšímu či lepšímu stavu (22, 50). - 9 -
2. Dna 2.1. Definice Dnavá artritida (dna) je klinický syndrom, který vzniká u lidí s hyperurikémií a představuje zánětlivou reakci organismu na přítomnost krystalů natriumurátu. Dna můţe vznikat díky faktorům vnitřním (genetickým) nebo zevním. Dnu dělíme na primární a sekundární. Patří mezi revmatická onemocnění a můţe postihovat jakýkoliv kloub (30). Revmatologický výkladový slovník Rovenského et al. popisuje dnu jako klinický syndrom, který vzniká u lidí s hyperurikémií a představuje zánětlivou reakci organismu na přítomnost krystalů natriumurátu. Dna můţe vznikat na podkladě vnitřních (genetických) nebo zevních faktorů. Rozeznává se primární a sekundární dna (34). 2.2. Historie Historicky se tato nemoc vyskytovala zejména u lidí bohatých. Ve Florencii dokonce proběhla studie, která zkoumala spálené ostatky slavné rodiny Medici, z nichţ někteří členové trpěli dnou díky svému elitnímu postavení, vysokému příjmu energie a celkovému ţivotnímu stylu, který se dává se dnou do souvislosti i dnes. Dále pak se pak dna vyskytovala u lidí ve středních letech nebo starších muţů s příliš benevolentním ţivotním stylem, kteří ţili v hojnosti - zejména co se týče alkoholu a masa. I v současné době představují rizikovou populaci konzumenti velkého mnoţství masa a pijáci alkoholu (řezníci, hostinští apod.) (1, 3, 8). Dna byla poprvé rozpoznána a pojmenována Egypťany v roce 2640 před Kristem a poprvé zapsána jako nemoc do Hippocratovy úmluvy kolem roku 400 před Kristem. Ve 2. století našeho letopočtu Galén popsal tofy a v roce 1697 Van Leeuwenhoek identifikoval krystaly v tofu (3, 30). První přesný popis akutních záchvatů dny byl popsán v roce 1683 Sydenhamem, coţ byl anglický lékař. V průběhu 20. století byl popsán fakt nadbytečné produkce kyseliny močové a poškozeného vylučování v patogenezi hyperurikémie. Později McCarter a Hollander předvedli, ţe krystaly ze synoviální tekutiny nemocných dnou jsou tvořeny monosodnými krystaly. V roce 1963 nastal vývoj Allopurinolu, léku na dnu. V nynější době je dna pravděpodobně jednou z nejlépe pochopených a zvládnutých systémových revmatických nemocí (3). - 10 -
Zvýšená incidence dny a zároveň zvýšení MSU nastalo hlavně přechodem k západnímu typu stravování u lidí, kteří nekonzumovali tento typ stravy. Dobře je to vidět na případu Maorů, původních obyvatel Nového Zélandu, v 19. století. Na začátku 19. století štíhlí a fyzicky aktivní Maorové jedli sladké brambory, taro, kořeny kapradin, ryby a ptáky a hyperurikémii ani dnu vůbec neznali. O několik let později, po zavedení stravy bohaté na tučné maso, saturované tuky a chudé na mléčné výrobky, se zvýšila hladina MSU a začala růst incidence dny. Proto můţeme částečně incidenci dny spojovat se zavedením západní stravy (37). - 11 -
3. Etiologie Etiologie hledá příčinu nemoci a u dny je těchto příčin více neţ jen jedna. Příčiny mohou být primární nebo sekundární. Z primárních příčin je to nedostatečné vylučování kyseliny močové ledvinami, genetické faktory či nesprávná ţivotospráva. Ze sekundárních jsou to některá onemocnění (jako leukémie či renální selhání) a uţívání určitých léků (především diuretik) (38). 3.1. Patofyziologie dny a hyperurikémie V lidském organismu se nachází puriny exogenní, které pocházejí ze stravy, dále puriny endogenní vzniklé z rozpadu vlastních buněk a puriny tvořené syntézou de novo. Syntéza de novo je regulována příjmem purinů v potravě a zpětnovazebnými mechanismy. Ve všech těchto drahách můţe dojít k poruše, která způsobí zvýšení hladiny kyseliny močové v séru. Endogenní nadprodukce purinů můţe být způsobena metabolickým deficitem, deficitem enzymů glukózo-6-fosfatázy (dále G-6-PD), hypoxantin-guanin fosforibosyltranferázy (dále HGPRT), adenin-fosforibosyltranferázy (dále APRT) nebo zvýšenou aktivitou ribosylfosfátdifosfokinázy (dále PRPP). Příčinou zvýšené hladiny kyseliny močové můţe dále být: zvýšený příjem potravou, zvýšený buněčný obrat, nadprodukce purinů či sníţené ledvinové a gastrointestinální vylučování. U akutní dnavé artritidy je základním mechanismem vyvolání zánětlivé reakce krystaly. Krystaly většinou vznikají supersaturací séra a synoviální tekutiny kyselinou močovou, ale existují i jiné faktory ovlivňující formování krystalů, které nejsou doposud známy. V kloubní tekutině se krystaly objevují teoreticky dvojím mechanismem a to akutní precipitací nebo uvolněním zde přítomných deposit (uloţenin) urátů. Vlastní dnavá artritida je pak vyvolána uvolněním krystalů urátu do kloubní tekutiny, které je způsobeno následkem mechanického stresu nebo částečným rozpuštěním. Poté většinou nastane první fáze vzniku zánětu, kdy dochází k obalení krystalu bílkovinou. Takto obalený krystal uţ můţe vyvolat zánětlivou reakci různým způsobem. Krystal vyvolá zánět přímou aktivací některých proteinenzymatických systémů, dostane se do kontaktu s membránou buňky, změní její metabolismus a vyvolá uvolnění mediátorů zánětu nebo podlehne fagocytóze leukocyty. Ty se tím natolik poškozují, ţe dojde k uvolnění lysozomálních enzymů, jeţ vedou k poškození tkáně (navíc klesá ph, coţ dále podporuje krystalizaci urátu). Pro dnavou artritidu je charakteristické epizodické objevování záchvatů, které se nejčastěji vysvětluje tak, ţe dochází - 12 -
k postupné destrukci krystalického materiálu myeloperoxidázou fagocytujících leukocytů (10, 34). 3.2. Kyselina močová Finálním produktem endogenního metabolismu i exogenního příjmu purinů potravou je kyselina močová (2,6,8-trihydroxypurin, acidum uricum). Patří mezi nejdůleţitější finální produkty dusíkového metabolismu a její soli se nazývají uráty. Kyselina močová je slabá dvojsytná organická kyselina. Dospělý člověk denně vyloučí aţ 1 gram kyseliny močové nebo urátů. V extracelulárním prostředí je fyziologické ph rovno 7,4 proto je 98 % kyseliny močové v ionizované formě urátu. Urát se nejvíce prezentuje jako monosodný urát monosodiumurát monohydrát (jiţ zmiňovaný MSU), protoţe v extracelulárním prostředí je vysoká koncentrace sodíku a nízká hranice rozpustnosti - kolem 380 µmol/l. Jakmile koncentrace urátu překročí hranici 380 µmol/l, můţe začít urát krystalizovat a sráţet se. V moči, která je okyselována v ledvinném tubulu, se močový urát přeměňuje na méně rozpustnou kyselinu močovou. Uráty jsou mnohem více rozpustné ve vodě neţ kyselina močová (1, 5, 27, 33). Obrázek 1: Vzorec kyseliny močové (46) Ve stravě se příliš mnoho urátů nevyskytuje. Urát je v našem těle tvořen především ledvinami a v malém mnoţství i v tenkém střevě. Záleţí to na vyváţenosti příjmu purinů, syntéze purinů buňkou de novo a zpětném vyuţití a degradaci pomocí xantin-oxid-peroxidázy v distálním tubulu ledvin (33). Denní produkce kyseliny močové je z jedné třetiny vylučována gastrointestinálním traktem a ze dvou třetin ledvinami. Ledvinné mechanismy jsou z 90 % zodpovědné za hyperurikémii, a to díky zhoršené exkreci. Pacienti nemocní dnou potřebují koncentraci urátu o 120-180 mmol/l vyšší neţ u zdravých lidí, aby dosáhli stejného poměru vylučování kyseliny - 13 -
močové. V ledvinách se také zpětně reabsorbuje asi 90 % denní náloţe urátu a tento proces je zprostředkován specifickým transportérem zahrnujícím URAT1. Tento transportér je lokalizován na apikální straně ledviny v proximálním tubulu a je důleţitým determinantem urátové reabsorbce. URAT1 je často cílem léčby, protoţe vysvětluje urosurický efekt léků s touto sloučeninou. V tkáni záleţí tvorba krystalových MSU především na lokální koncentraci urátů. Rozpustnost urátů v kloubní tekutině záleţí na stavu hydratace kloubu, teplotě, ph, koncentraci kationtů a přítomnosti extracelulárních proteinů jako je proteoglykan, kolagen či chondroitinsulfát. Odchylky těchto faktorů můţou být příčinou počátečních projevů dny v prvním metatarsofalangeálním kloubu (dále MTP), coţ je periferní kloub palce u nohy s nejniţší teplotou a v osteoartritickém kloubu, coţ je kloub se sníţeným obsahem kolagenu a proteoglykanu. Odchylky se pak projevují i nočními bolestivými ataky, které jsou způsobené intraartikulární dehydratací (33). MSU jsou prozánětlivé stimuly, které mohou iniciovat, udrţovat i zesilovat intenzivní zánětlivou odpověď. Často jsou uvolňovány z depozit v kloubech a mohou být fagocytovány monocyty. Jako hnis spouští odpověď uvolňováním prozánětlivých mediátorů, jako je interleukin β, tumor nekrotizující faktor a interleukin 8. Tím mohou být vysvětleny mechanismy, díky kterým urátové krystaly aktivují buňky v kloubní jamce. Dalším důvodem, proč naše tělo můţe v nadbytku tvořit kyselinu močovou a díky tomu také způsobovat předčasnou nefrolitiázu a dnavou artritidu, je abnormalita dvou purinových enzymů. HGPRT je enzym, jehoţ deficit je manifestován právě hyperurikémií s hyperurikosurií a dále na to navazujícími neurologickými projevy. Deficit HGPRT je dědičný a také recesivní, vázaný na chromozom X, proto postihuje pouze muţe. S chyběním enzymu HGPRT téměř kompletně koresponduje Lesch-Nyhanův syndrom, který je charakterizován hyperurikémií z nadprodukce urátů a močovými kameny. Hyperurikémie a renální problémy se při nedostatku tohoto enzymu projevují uţ v časném věku a nezáleţí na váţnosti chybění enzymu na rozdíl od neurologických symptomů, které na stupni chybění enzymu záleţí. Druhým enzymem, který ovlivňuje hyperurikémii a nadprodukci purinů je fosforibosyl-pyrofosfátsyntetáza (dále PRPS). Superaktivita enzymu PRPS je vázána na chromozom X, je vrozená a naopak nadprodukce tohoto enzymu způsobuje hyperurikémii, dnu a nefrolithiázu. Při těchto poruchách se dna vyvíjí uţ u malých chlapců a adolescentů a neurologické poruchy postupně a individuálně rostou (27, 33). - 14 -
3.3. Hyperurikémie Hyperurikémie je zvýšená hladina kyseliny močové v krvi. Obvykle je definována hodnotou hladiny kyseliny močové v séru (SU- serum urate) vyšší neţ 7,0 mg/dl (413 mmol/l). Riziko vývoje dny přímo souvisí s hladinou hyperurikémie. V prospektivní studii byla roční incidence dny 0,1 % u muţů, kteří měli hladinu SU pod 7 mg/dl, 0,5 % u těch, kteří měli hladinu SU mezi 7-8,9 mg/dl a 4,9 % u těch, kterým byla změřena hladina SU nad 9 mg/dl. V jiné studii se ukázalo, ţe prevalence dny během 5 let byla 0,6 % u pacientů s hladinou urátů pod 7 mg/dl, ale uţ u 30 % pacientů s hladinou nad 10 mg/dl (22, 37). Některé zdroje rozlišují hladinu SU pro hyperurikémii jinak pro muţe a jinak pro ţeny. Pro muţe je to opět hodnota > 7,0 mg/dl (413 mmol/l), ale pro ţeny je to o něco méně, a to > 6,0 mg/dl (354 mmol/l). U muţů se produkce kyseliny močové zvyšuje po pubertě a u ţen aţ po menopauze. V populaci můţe v dnešní době hyperurikémií trpět aţ 18 % osob (22, 37). Hyperurikémie je asociována s nadprodukcí urátů, ale častěji s jejich nedostatečnou exkrecí ledvinami. Nemoci asociované s nadprodukcí zahrnují nemoci, u kterých dochází k velkému buněčnému obratu, jako jsou myeloproliferativní onemocnění, lymfomy, exfoliativní lupénka, dále pak při genetických chybách či při syndromu nádorového rozpadu. Velký buněčný obrat způsobuje zvýšený obrat nukleových kyselin, které hyperurikémii mohou způsobovat. Tyto nemoci tvoří zhruba 10 % případů hyperurikémie. Zbylých 90 % jsou případy nedostatečné exkrece ledvinami způsobené renální nedostatečností či léky sniţujícími ledvinnou urátovou clearance. Hladina SU se můţe také zvyšovat s přibývajícími roky i tělesnou hmotností. Trvalá hyperurikémie je rizikovým faktorem pro akutní dnavou artritidu, chronickou tofoidní dnu, ledvinové kameny či kardiovaskulární problémy vedoucí aţ k smrti. Většina pacientů s hyperurikémií sice nikdy nebude mít záchvat dny, ale přesto je rozumné určit příčinu hyperurikémie (5, 33, 37, 46). - 15 -
3.4. Alantoin Obrázek 2: Vzorec alantoinu (32) Alantoin je dusíkatá látka, která je produktem oxidace kyseliny močové. Kyselina močová je oxidačně štěpena enzymem urikázou (kuproprotein urátoxidáza) na konečný produkt alantoin, který je ve vodě dobře rozpustný. Člověk a vyšší primáti však enzym urikázu nemají, proto je konečným produktem purinového metabolismu jiţ zmíněná kyselina močová. Chemický název alantoinu je (2,5-dioxo-4-imidazolidinyl) a systematické jméno močovina. Je to krystalická látka hojně pouţívaná jak v lékařství, tak i v kosmetice. Podporuje totiţ hojení a regeneraci lokálních ran a infekcí, hojení pokoţky, sliznic (vnitřně u hltanu a ţaludku) a zlomenin (spojuje úlomky kostí při zlomeninách) (27, 44). Obrázek 3: Přeměna kyseliny močové na alantoin (32) 3.5. Hyperurikémie a dieta Dieta při hyperurikémii má stejné zásady jako dieta při onemocnění dnou. Při hyperurikémii je důleţitě jíst některé potraviny pouze v rozumné míře. Především maso, mořské plody a alkoholické nápoje. Dále je třeba dbát na velikosti porcí. U alkoholických nápojů je nutné si dávat pozor nejen na pivo, ale i na ostatní lihoviny, protoţe konzumace - 16 -
alkoholu hraje velkou roli. Nízkotučné mléko a jiné nízkotučné mléčné výrobky mají naopak příznivé účinky na zdraví a u mléčných výrobků byl v několika studiích prokázán klinicky významný antihyperurikémický efekt. Dále pak ovoce, především třešně, a zelenina sniţují hladinu MSU (37). - 17 -
4. Ovlivnění dny jinými nemocemi 4.1. Chronické onemocnění ledvin Muţi trpící dnou mají dvakrát vyšší riziko vzniku ledvinných kamenů neţ zdraví muţi. Pravděpodobnost vzniku se zvyšuje s narůstající koncentrací kyseliny močové v séru, se zvýšenou exkrecí kyseliny močové močí a s nízkým ph moče. Dlouhodobě nízké ph moče je pravděpodobně nejdůleţitější patogenní mechanismus vedoucí k formování ledvinových kamenů, protoţe upřednostňuje vylučování kyseliny močové (v důsledku nízké rozpustnosti) před více rozpustnými uráty. Přítomnost těchto kamenů v ledvinách pak urychluje počátek dnavé artritidy. Pro jejich diagnostiku a detekci je nutné nekontrastní CT nebo ultrasonografie, při běţné radiografii totiţ nejsou kameny vidět, protoţe jsou radiolucentní. Krystalky kyseliny močové se usazují z 20-40 % v ledvinách nebo v přilehlých močových cestách jako urátové močové kameny. Touto sedimentací se trvale poškozují ledviny, urychluje se hromadění moči a můţe dojít aţ k ledvinné kolice. Dále se pouţívá termín dnavá ledvina, kdy nastává změna ledvinových cév, v ledvinách se ukládá kyselina močová a močové kameny vedou k zánětům a infekcím. Dnavá ledvina, která vzniká velice zřídka, můţe být příčinou poruchy fungování ledvin a zavedení léčby dialýzou (25, 33). Podle Alušíka rozeznáváme několik typů poškození ledvin u dny. Prvním je urátová lithiáza. Ta se vyskytuje u 10 aţ 25 % nemocných s dnou, coţ je asi tisíckrát častěji neţ v normální populaci, a můţe předcházet i akutní dnavý záchvat. Druhým typem poškození je chronická urátová nefropatie. Nefropatie je vyvolána ukládáním krystalů natriumurátů do intersticia ledvin. Ve většině případů nezpůsobuje závaţnější poškození ledvin. U pacientů dále dochází ke vzniku renální hypertenze. Posledním typem je akutní nefropatie, vyvolaná vysráţením krystalků kyseliny močové ve sběrných kanálcích, pánvičce a ureterech (tzv. obstrukční uropatie). Můţe být vyvolána rozpadem velké nádorové masy, vyskytuje se proto téměř výlučně u pacientů při radiační nebo chemoterapeutické léčbě lymfomů a leukémií. 10-40 % pacientů ještě před první atakou dny prodělá renální koliku (1, 30, 51). 4.2. Metabolický syndrom Metabolický syndrom je onemocnění, při němţ se uplatňuje několik faktorů. Jedna z nejnovějších definic metabolického syndromu zní, ţe se skládá z abdominální obezity (obvod pasu: muţi > 94 cm, ţeny > 80 cm) a k tomu ještě ze dvou nebo více faktorů. Ty jsou - 18 -
následující: 1. TG ( 1,7 mmol/l) a/nebo HDL-cholesterol (muţi < 0,9 mmol/l, ţeny < 1,1 mmol/l) nebo léčba 2. hypertenze (TK 135/85 mm Hg) nebo léčba 3. zvýšená glykémie nalačno (glykémie 5,6 mmol/l) nebo porušená glukózová tolerance nebo DM 2.typu. V dřívějších definicích se ale objevovala i hyperurikémie a dnes se diskutuje o tom, zda by neměla být v definici metabolického syndromu opět uvedena (41). Metabolický syndrom je mnohonásobný rizikový faktor pro dnu. Výsledky na zvířecích studiích ukazují, ţe hyperurikémie můţe hrát určitou roli ve vývoji metabolického syndromu. Prevalence metabolického syndromu u pacientů s dnou je vyšší o 62 % oproti zdravým jedincům. Více neţ 76 % pacientů trpících dnou má také metabolický syndrom. Definice metabolického syndromu uvádí i porušenou glukózovou toleranci, která je s hyperurikémií asociována a to vícenásobnými mechanismy. Hlavním mechanismem bude ale nejspíš zesílený efekt inzulinové resistence na renální urátovou absorpci. Jiné studie uvádí, ţe za zvýšení hladiny MSU můţe sníţená clearance kyseliny močové. Zvýšené BMI také koreluje s hyperurikémií a leptinem, hormonem tvořícím se v tukové tkáni, proto můţe být jedním z faktorů přispívajícím k inzulinové rezistenci. Inzulinová rezistence, která není závislá na hmotnosti ani krevním tlaku, můţe hrát důleţitou roli v metabolismu kyseliny močové. Při významném zhoršení glukózové tolerance některými druhy léky je pro zlepšení nutná nízkoenergetická dieta či léky triglitazony, které sniţují SU u pacientů s nadváhou a hypertenzí. Do metabolického syndromu řadíme i obezitu, která silně koreluje s hyperurikémií. Obezita je asociována jak se zvýšenou produkcí, tak i se sníţenou exkrecí urátů v ledvinách. Podle jiţ zmíněné studie vede zhubnutí ke sníţení hladiny SU. Tuky a celkový energetický příjem spolu s nedostatkem fyzické aktivity vede téměř vţdy k centrální obezitě. Ve studii na Taiwanu zjistili, ţe poměr pas-boky (weist-to-height ratio; WHR) má významný efekt na výskyt dny, a to nezávisle na BMI. Centrální obezita je také silným stimulem ke zvýšené plazmatické hladině inzulinu a tím opět k hyperurikémii. Při metabolickém syndromu dochází i k poruchám metabolismu lipidů, které se vyskytují u 84 % dnavých pacientů. Mezi tyto poruchy patří zejména hypertriglyceridémie, kombinace triglyceridémie a hypercholesterolémie a sníţené hodnoty HDL - cholesterolu, který má ochranný význam z hlediska vzniku ischemické choroby srdeční (22, 30, 33, 37). - 19 -
4.3. Kardiovaskulární onemocnění Kardiovaskulární onemocnění jsou pro pacienty postiţené dnou největší hrozbou. Na moţnost korelace mezi hyperurikémií, kardiovaskulárními příhodami a úmrtností jsou v současné době dosti kontroverzní názory, ale probíhá intenzivní výzkum. Předpokládá se, ţe zvýšené riziko kardiovaskulárních nemocí spojených s hyperurikémií by mohlo být ve vztahu s dalšími cévními rizikovými faktory. Hyperurikémie a dnavá artritida jsou asociovány s vyšším rizikem infarktu myokardu, mrtvice, periferních cévních onemocnění a zvyšují riziko smrti pacienta. Toto vše tvrdí studie Richette a Baldina (33). Jiná studie v důsledku těchto tvrzení navrhla pokus u pacientů s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních nemocí. Pokus se týkal nízkourátové terapie, která byla zavedena právě u těchto pacientů a sledoval se jejich kardiovaskulární stav a jeho případné zlepšení. Bylo zjištěno, ţe hyperurikémie byla špatným prognostickým faktorem u pacientů s městnavým srdečním selháním a ţe léčba Allopurinolem jejich výsledky zlepšila. V dalším klinickém pokusu lék Losartam zlepšil kardiovaskulární výsledky a zároveň u 29 % pacientů sníţil hladinu SU. Navzdory těmto výsledkům a hodnotám není ještě zcela jasné, zda existuje asociace mezi hyperurikémií a kardiovaskulárními nemocemi u dospělých. Hyperurikémie je proto zatím pouze markerem pro toto riziko. Dále se na základě experimentů na zvířatech ukazuje, jakým způsobem kyselina močová vstupuje do buněk (ţe funguje jako pro-oxidant) a jakou můţe hrát důleţitou roli při zahájení vaskulární endoteliální dysfunkce, spojené s řadou zdravotních problémů, které v konečném důsledku mohou vést k mrtvici, ischemické chorobě srdeční, ale i k chronickým onemocněním ledvin (6, 22, 33). Na následujícím obrázku s číslem 4 jsou vyobrazeny jednoduché diagramy znázorňující asociace mezi hyperurikémií a vybranými kardiovaskulárními nemocemi. Na obrázku (a) je vidět přímý vliv hyperurikémie na rozvoj hypertenze a aterosklerózy a nepřímý vliv na rozvoj ischemické choroby srdeční a mrtvice. Na obrázku (b) je vidět, ţe kromě nepřímých dopadů popsaných na obrázku (a) má hyperurikémie i nezávislý vliv na vývoj ischemické choroby srdeční a mrtvice (9). - 20 -
Obrázek 4: Diagramy znázorňující asociace mezi hyperurikémií a vybranými kardiovaskulárními nemocemi (9) 4.4. Hypertenze Rostoucí experimentální a klinické důkazy naznačují, ţe hyperurikémie můţe vést k hypertenzi. Můţe tomu však být i naopak a sama hypertenze můţe navodit hyperurikémii. Pravděpodobně je tomu tak proto, ţe sníţený renální průtok krve zvyšuje urátovou reabsorbci. Bylo zjištěno, ţe hyperurikémie v dětském věku byla asociována s hypertenzí, která trvala aţ do dospělosti. V jiné studii byla zase naopak hyperurikémie zaznamenána u téměř 90 % dětí s nově diagnostikovanou neléčenou hypertenzí, a proto se předpokládá, ţe koncentrace kyseliny močové můţe přímo ovlivňovat systolický a diastolický krevní tlak u těchto pacientů. U 60 % nemocných pacientů s primární dnou se vyskytuje arteriální hypertenze. Arteriální hypertenze má v počátku charakter hypertenze esenciální s tendencí ke kolísání, později však dochází k její fixaci. U normotenzních muţů s hyperurikémií, ale bez metabolického syndromu se ukázalo, ţe mají větší riziko hypertenze neţ muţi, kteří mají normální hladinu kyseliny močové v séru (22, 30, 33). - 21 -
5. Diagnostika Obraz typického akutního dnavého záchvatu je velmi specifický, zdálo by se, ţe diagnóza by měla být jednoduchá, v klinické praxi je tomu ale někdy i opačně. Příčinou totiţ bývají atypické záchvaty. Základními diagnostickými rysy jsou opakující se manifestace akutní monoartritidy prvního MTP kloubu nebo hlezen se začervenáním a maximálním postiţením hned první den. Dále je pak příznačný výskyt tofů, hyperurikémie a nález krystalů natrium urátů. Pro diagnózu dny byla vyvinuta četná diagnostická kritéria, z nichţ nejpouţívanější jsou tzv. new yorská. Podle těchto klasifikačních kritérií pro dnavou artritidu jsou prokázány krystaly natrium urátu ve výpotku nebo v tofózním depu chemicky, v polarizačním či elektronovém mikroskopu, nebo je přítomno šesti z následujících kritérií. Těmi jsou maximum zánětu první den, více neţ jedna ataka, monoartikulární artritida, zarudnutí kůţe nad kloubem, bolest a zduření I. MTP, jednostranné postiţení I. MTP, jednostranné postiţení tarzálního kloubu, podezření na přítomnost tofu, hyperurikémie, asymetrický otok kloubů, subkortikální cysty na noze v rtg obraze a negativní výsledek kultivace ve výpotku mikroskopu. Diagnóza je většinou jistá, jsou-li průkazné krystaly natrium urátu ve výpotku polarizačním mikroskopem. Není-li výpotek dostupný, je diagnózu moţné stanovit při splnění šesti z dvanácti kritérií. Kromě výše zmíněných kritérií, která se pouţívají jako klasifikační spíše v epidemiologických studiích, byla publikována Evropskou ligou proti revmatizmu i nová Doporučení pro diagnostiku dnavé artritidy. Tyto doporučení jsou uvedena v příloze 1 (50). Obrázek 5: Tofus na palci (24) Při diagnostice bývá u laboratorního vyšetření zjištěna zvýšená sedimentace, CRP a leukocytóza. Dále je důleţitý průkaz hyperurikémie. U nemocných s probíhajícím akutním dnavým záchvatem můţe být hodnota kyseliny močové v mezích normy, proto vţdy - 22 -
vyšetřujeme koncentraci kyseliny močové opakovaně, raději několik dní po sobě. Leukocyty jsou zmnoţeny (1 70 tis/mm 3 ), viskozita výpotku je sníţená a koncentrace albuminu a globulinu zvýšená. Při průkazu krystalů natriumurátu, které se nacházejí buď v synoviálním výpotku nebo v tofech, se materiál získává jednoduchou přímou biopsií. Pokud se tofus nachází v chrupavce nebo v synovii, odběr se dělá artroskopicky. Stačí jen minimální mnoţství materiálu (např. obsah jehly), který se nanese na sklíčko. Někdy u pacientů nemocných dnou vyšetřujeme i mnoţství kyseliny močové vyloučené v moči za 2 hodiny. Podle Alušíka, pokud pacient vylučuje více neţ 3,6 mmol/l/24 hodin, jde o nadprodukci urátu. Pokud vylučuje méně neţ 1,8 mmol/l/24 hodin, jedná o tzv. hyposekretory u nich jde o sníţené vylučování kyseliny močové ledvinami. Nepřímou metodou vyšetřování dny je rentgenová diagnostika. Při rentgenu mohou být nalezeny tofy v menších kloubech nohou a rukou. V místě urátových usazenin můţeme také zjistit ohraničenou osteoporózu, cystoidní projasnění aţ ostře ohraničené kostní eroze. Rentgenové snímky však nejsou příliš spolehlivé pro diagnózu dny, s výjimkou chronického tofoidního stadia nemoci. V akutním stadiu totiţ nenacházíme při vyšetření rentgenem na kloubech ţádné typické změny (1, 7). Diferenciální diagnostikou je třeba odlišit dnu od akutní infekční artritidy, od všech nemocí začínajících jako mono- nebo oligoartritida (reaktivní artritida, sarkoidóza, psoriatická artritida) a dalších podobných nemocí. Pseudodnavý záchvat při chondrokalcinóze se můţe podobat dnavému záchvatu. Při tomto záchvatu se ale vyskytují ve výpotku krystaly kalciumpyrofosfátdihydrátu a dále je postiţeno koleno, kotník nebo zápěstí na rozdíl od dny, pro kterou je typické postiţení MTP kloubu palce u nohy. Při chronické dně mohou být tofy zaměněny za revmatoidní uzly u revmatoidní artritidy nebo Heberdenovy uzly u osteoartrózy (1). - 23 -
6. Formy dny Dna můţe být klasifikována na primární a sekundární formu, záleţí na přítomnosti nebo absenci zjištění příčiny hyperurikémie (33). 6.1. Primární forma dny Primární dna nevzniká následkem ţádné získané nemoci ani vrozeného defektu. Primární dna bývá způsobena poruchou tubulární resorpce, kdy je nutné zvýšení hladiny k normálnímu vylučování a nadprodukcí kyseliny močové z nedostatku enzymů pro odbourávání xantinu. Primární formu dny často doprovází jiné stavy a nemoci jako obezita, konzumace alkoholu, hypertriglyceridémie či hypertenze (20, 33). 6.2. Sekundární forma dny Sekundární dna vzniká jako následek uţívání specifických léků nebo jako následek různých poruch a stavů, jako je intoxikace olovem, renální selhání, a zejména při vzácné familiární juvenilní autozomálně dominantní medulární cystické ledvinné nemoci. Mezi léky, které můţou způsobovat sekundární dnu, patří diuretika, nízké dávky acylpyrinu a léky často uţívané při transplantaci orgánů. V kapitole 9.2. Ovlivnitelné faktory je uveden seznam léků, které dnu ovlivňují. Diuretika jsou ale jednou z nejdůleţitějších a nejčastějších příčin sekundární formy, a to díky kombinaci vyčerpání tělesného volumu a sníţené tubulární sekreci kyseliny močové. Nicméně vývoj dny můţe být více závislý na stavu, pro který byla diuretika pacientovi předepsána, neţ na účincích léků. Acylpyrin můţe hrát v rozvoji sekundární formy dny a v efektu na renální zpracování kyseliny močové dvojí roli. Ve vysokých dávkách (nad 3 gramy denně) působí acylpyrin močopudně, ale při nízkých dávkách (pod 1 gram denně) zadrţuje kyselinu močovou v těle (33). - 24 -
7. Epidemiologie Dna se stává stále častějším zdravotním problémem. Je to nejčastější zánětlivé kloubní onemocnění u muţů a starších ţen. Zhodnotit měnící se prevalenci a incidenci dny je velmi sloţité. Porovnání epidemiologických studií dny totiţ komplikuje nedostatek standardních definic dny, různé metody výpočtů prevalence i incidence a různé populační studie. Například spoléhání na self-reports pravděpodobně nadhodnocuje skutečnou prevalenci a incidenci. Stanovení incidence vyţaduje dlouhodobé, prospektivní kohortové studie, pro které je k dispozici málo dat. Většina nynějších epidemiologických dat ukazuje na zvýšenou prevalenci i incidenci dny, která je připisována zejména změně způsobu stravování a ţivotního stylu, zlepšující se zdravotní péči, vyššímu uţívání diuretik a rostoucí délce ţivota. Podle Alušíka stoupá riziko vzniku dny s věkem a se zvyšující se hladinou hyperurikémie. Pro názornost je uvedena tabulka 1 ukazující vztah urikémie, délky jejího trvání a incidence dny. V Anglii se poměr nemocných dnou zvýšil v letech 1970-1990 z 0,3 % na 1,0 % a v letech 2000-2005 aţ na 1,4 % v celkové populaci. The Rochester Epidemiology Project ukázal, ţe incidence akutní (sekundární) dny vztaţená na věk a pohlaví se zvýšila z 4,5 na 6,2 u 10 000 osob v desetiletém intervalu v letech 1977-1978 do 1986-1987. Zatímco incidence primární dny se více neţ zdvojnásobila a to z 2,0 na 4,6 během téhoţ období. V této kohortě nebyl zaznamenán nárůst výskytu metabolického syndromu nebo vyššího uţívání diuretik. Podobný vývoj zaznamenali i vědci v USA během devadesátých let minulého století. Největší nárůst zaznamenali u muţů ve věkové kategorii nad 75 let, kdy se výskyt zvýšil z 2,1 % v roce 1990 na 4,1 % v roce 1999. Dna je nejvíce rozšířená artritida v rozvinutých zemích a zaznamenáváme nárůst i v jiných částech světa jako např. v Číně, Polynézii, na Novém Zélandu a v městských sub - afrických státech. Na Novém Zélandu v maorské populaci je zvýšení dokonce větší neţ u obyvatel evropské populace. Prevalence onemocnění dnou roste s věkem a u muţů se objevuje častěji neţ u ţen. U ţen se vyvíjí především po menopauze díky úbytku estrogenu, který podporuje vylučování kyseliny močové do moče. Prevalence dny se podle většiny studií zvyšuje s příjmem alkoholu a špatnou stravou, a to zejména u muţů. Roste především s vyšší konzumací masa, mořských plodů a fruktózy, dále pak s vyšší konzumací piva a lihovin (1, 4, 22). - 25 -
Tabulka 1: Vztah urikémie, délky jejího trvání a incidence dny (28) Urikémie (μmol/l) Incidence/1000 1 rok Incidence/1000 5 let < 420 μmol/l 0,8 5,0 420-470 μmol/l 0,9 6,0 480-530 μmol/l 4.1 9,8 > 540 μmol/l 4.9 220-26 -
8. Klinický obraz a projevy dny Přirozený vývoj dny lze rozdělit do čtyř stupňů či period: 1) asymptomatická hyperurikémie 2) období akutní dnavé artritidy 3) období interkritické dny 4) období chronické tofózní dny (18). 8.1. Asymptomatická hyperurikémie Prvním obdobím je období bez potíţí, proto pacient sám o sobě ţádné potíţe a problémy nepociťuje, ale v těle uţ se začínají objevovat první příznaky dny. Hladina kyseliny močové je totiţ jiţ zvýšená, ale navenek se nijak neprojevuje, proto se označuje jako asymptomatická hyperurikémie. Toto období můţe trvat různě dlouhou dobu, v průměru 20 let, ale i celý ţivot. Nemusí dojít ani k vytvoření ledvinových kaménků, zánětu kloubů, ale ani k jejich bolesti či otokům (18, 51). 8.2. Období akutní dnavé artritidy Druhým obdobím je období akutní dnavé artritidy. Akutní dnavý záchvat ve své klasické podobě představuje perakutně z plného zdraví vzniklou artritidu, která má velmi typický klinický obraz. Akutní dnavá artritida začíná většinou postiţením dolních končetin, a to postiţením hlavně I. MTP kloubu. Toto postiţení se nazývá podagra. Dále jsou nejčastěji postiţeny zánártní kosti, kolena, kotníky a paţe. U akutních ataků bývá zřídkakdy postiţen ramenní kloub a boky. Prvotní atak také výjimečně postihuje více kloubů najednou. Počátek je většinou neočekávaný a náhlý, postiţený kloub je teplý, oteklý, citlivý a nadměrně prokrvený. Bolest je většinou první symptom, který se objeví, ale který také nejdříve zmizí. Neléčený atak dny často odezní do několika dní. Nebolestivý otok však můţe přetrvávat aţ několik týdnů. Zánět ale zmizí a kůţe na kloubu se sloupne. Pouze u několika pacientů se záchvat objeví jen jednou, u většiny následuje do dvou let další atak. Následující ataky obvykle trvají delší dobu neţ první, postihují hlavně klouby a rozšiřují se do horních končetin, především do rukou a paţí. Bolesti nejčastěji začínají v noci a jsou nezřídka doprovázeny zvýšenou teplotou. Hlavním spouštěčem ataku bývá konzumace (většinou nadměrná) alkoholu, masa, mořských plodů, dále pak hladovění, trauma nebo operační výkon. Také - 27 -
některé léky mohou zvýšit nebo sníţit koncentraci kyseliny močové. Dále zvyšuje náchylnost k záchvatům dny pouţívání diuretik. Neléčený atak dny můţe vést postupně k chronické dně. Největší tendence k výskytu ataků se objevuje u muţů ve věku 40 aţ 60 let (2, 7, 18, 31). 8.3. Období interkritické dny Interkritické období je období mezi akutními dnavými záchvaty. Toto období je bez potíţí a můţe trvat různě dlouho, půl rok, ale i dva roky (18). 8.4. Období chronické tofózní dny Neléčený atak dny můţe vést postupně k chronické dně, která je charakteristická chronickými polyartikulárními obtíţemi s lehkými záněty, kloubní deformitou a ukládáním krystalků do kloubní chrupavky ve formě takzvaných tofů. Dochází k ní, kdyţ se nahromadí příliš MSU okolo tkáně tak, ţe jsou klinicky zjevné mezi ataky. Tofy jsou uzlovitá loţiska, která obsahují krystalky kyseliny močové, občas se v nich vyskytují i ultramikroskopické krystalky. Tofoidní materiál je bílá, těstovitá látka, která je na pohmat dosti pevná a tvrdá, proto si ji můţeme splést např. s nádorem nebo jinou chronickou infekcí. Slovo tofus pochází z řeckého slova pro křídu. Tofózní dna se vyvíjí u 30 % neléčených pacientů do pěti let. Tofy se vyskytují nejčastěji v ušním lalůčku, v Achillově patě, na prstech rukou i nohou, okolo kolen a paty. Jsou bolestivé a často se zanítí. Pokud dojde k infekci, jejich léčba je velice náročná. Depozita tofů se ale mohou objevit kdekoliv na těle a mohou mít různý tvar, nejčastěji leţí v subkutánní vrstvě kůţe. U starších ţen, které uţívají diuretika, se tofy tvoří na distálních interfalangeálních kloubech, coţ jsou klouby prstů mezi jednotlivými prstovými články. Tofy se také často formují v místech poranění, jako je přední strana holenní kosti. Intraoseální tofy, které vypadají jako velké cysty, se objevují na zápěstí a především na nártu. Při zvětšování rostou tofy cestou směrem k povrchu. Jejich spontánní odtok můţe nastat dvěma způsoby. Malé mnoţství bílé pastovité hmoty se můţe vylučovat malými otvory přerušovaně. Alternativně se některé tofy mohou zvětšovat a obalovat se nekrotizující koţní vrstvou, aţ prasknou a opouští vřed. Vhodnou a správnou hypouremickou terapií se tofy zmenšují, aţ zcela vymizí. Tento proces můţe ale trvat aţ roky. Pokud se však hyperurikémie neléčí, můţeme vidět tofy dokonce aţ velikosti golfového míčku. Někdy mohou tofy růst zcela nepozorovaně, i bez akutních záchvatů, a pak způsobit nepřesnosti v diagnóze. Tofy se mohou vyskytovat téměř v kaţdé tkáni těla, například i v srdeční chlopni či uchu. Nepříliš často mohou být tofy i prvním příznakem nemoci. Tofy v kloubech i okolo nich jsou také - 28 -
charakteristickým rysem při diagnostice dny radiografickou metodou, především v chronickém, tofoidním období. Chronická dna velmi ovlivňuje kvalitu ţivota nemocného (2, 7, 18). Obrázek 6: Manifestace dny tofy v oblasti kotníku, nártu, zápěstí, loktu a na ušním boltci (17) 8.5. Kožní projevy Koţní rysy a projevy dny se vztahují především k uloţení MSU ve tkáních, výjimečně se vyskytují jako důsledek léčby. Koţní projevy zahrnují nodulární nebo drenující tofy, chronické vředy nebo panikulitidu. Kromě tofů viditelných skrz kůţi bylo zaznamenáno - 29 -
i několik pacientů s rozsáhlými intradermálními usazeninami urátů s neobvyklou koţní hyperpigmentací stehen, nohou a rukou. Panikulitida byla v jedné studii zaznamenána u čtyř pacientů jako manifestace dny. Dnavá panikulitida se prezentuje jako nodulární (uzlíkovitá) léze na přední i zadní části nohy, která rychle vředovatí, vypouští sérum nebo neprůhlednou tekutinu obsahující krystalky. Dnavá panikulitida je diagnostikována výskytem typických krystalů v subkutánní tukové vrstvě se zánětlivým infiltrátem. U akutní dny se často vyskytuje zarudlá kůţe v oblasti zaníceného kloubu. Koţní kalcifikace jsou důleţitou součástí diferenciální diagnostiky dny při tofoidních usazeninách. Tofy v oblasti pod nehty mohou způsobovat nehtovou dystrofii, která můţe vypadat jako spinocelulární karcinom (7). - 30 -
9. Rizikové faktory Zvýšená hladina kyseliny močové v séru, hyperurikémie, je nejdůleţitějším modifikovatelným rizikovým faktorem při onemocnění dnou. K ostatním ovlivnitelným rizikovým faktorům patří obezita, nevhodná strava, střední aţ vyšší příjem alkoholu a hypertenze. K nemodifikovatelným, resp. neovlivnitelným rizikovým faktorům pro dnu patří muţské pohlaví, vyšší věk a africko-americká rasa. Dalším rizikovým faktorem je uţívání léčiv, především diuretik (2). 9.1. Neovlivnitelné faktory 9.1.1. Pohlaví a věk Muţi mají oproti ţenám větší riziko vzniku a vývoje hyperurikémie a dny, a to ve všech věkových skupinách, i přesto, ţe se poměr pohlaví vyrovnává se vzrůstajícím věkem. V National Health and Nutrition Examination Survey III se celkový poměr pohyboval v rozmezí 7:1 aţ 9:1 ve prospěch muţů. V řízené péči v USA byl zjištěn poměr u nemocných dnou do 65 let 4:1 a 3:1 u starších nad 65 let. 50 % nově diagnostikovaných pacientů s dnou nad 60 let byly ţeny. U mladistvých byla hladiny kyseliny močové zhruba vyrovnaná, ale u dospělých ve středním věku uţ byla hladina u muţů vyšší neţ u ţen. Zdá se, ţe za to mohou rozdíly endokrinního původu, ale přesný mechanismus dosud není znám. Po menopauze se hladina SU zvýší na hladinu srovnatelnou s muţi ve stejném věku, ačkoli hormonální terapie toto zvýšení zeslabuje. U postmenopauzálních ţen, speciálně u těch, které uţívají diuretika, se můţe vyvinout dnavá artritida a tofy na rukou, které jsou postiţené osteoporózou. Navíc se výskyt klinických projevů dny zvyšuje s délkou hyperurikémie. Proto jsou u starších pacientů s dlouhotrvající hyperurikémií příznaky dny pravděpodobně přítomny více (16, 22). 9.1.2. Genetika Na regulaci hladiny SU se podílí více genů. Monogenní poruchy, které vedou k nadprodukci kyseliny močové prostřednictvím vad enzymů metabolismu purinů, jsou extrémně vzácné. Primární dna u muţů má ale často silné familiární predispozice, ačkoli genetický základ zůstává neznámý (4, 22). - 31 -
Koncentrace urátů je u kaţdého velmi individuální. Záleţí, jak se daný člověk stravuje a jakým ţivotním stylem ţije. Řada studií ale dokazuje, ţe dědičnost můţe hrát při vzniku dny určitou roli. Dědičnost míry koncentrace kyseliny močové v séru můţe být aţ v 60 % nestálá. Rozsáhlé genomové studie poukázaly na podstatné souvislosti mezi polymorfismem v genu GLUT 9, vznikem dny a urátovou koncentrací. Polymorfismus u genu URAT1 byl potvrzen jako genetický rizikový faktor vzniku hyperurikémie u čínských muţů. Dále byly také identifikovány dva nové lokusy - ABCG2 a SLC17A3, u kterých byla prokázána genetická souvislost s hladinou koncentrace kyseliny močové a rizikem vzniku dny (33). V nedávném pokusu byl zájem zaměřen na geny regulující urátový transport. Gen SLC22A12 kódující lidský urátový transportér URAT 1, který je jiţ zmíněn výše, je důleţitý pro kontrolování reabsorbce kyseliny močové z renálních tubulů společně ještě s dalšími nedávno identifikovanými transportéry. Polymorfizmus tohoto genu byl spojen se sníţeným vylučováním kyseliny močové a sníţenou hyperurikémií ve skupině německých bělochů. Mutace URAT1 se zase ukázala jako protektivní faktor pro rozvoj dny v japonské kohortě (7). Hyperurikémie a dna je běţná zejména u Filipínců, Maorů, obyvatel Samoy a obyvatel dalších jiţních pacifických ostrovů, a to pravděpodobně kvůli stravě, která obsahuje velké mnoţství mořských plodů a také kvůli nedostatečnému definování genetických rozdílů ve vylučování kyseliny močové (22). V roce 2011 vyšla studie, která zkoumala vztah mezi specifickými genomickými lokusy a kyselinou močovou u jedinců evropského původu a u afrických Američanů. Z této studie vyplynulo, ţe lokus, který je významně spojený s hladinou kyseliny močové v séru, byl nalezen téměř ve stejném počtu jak u Evropanů, tak u afrických Američanů, proto by tyto výsledky měly poskytovat důkazy o roli SLC2A9 v metabolismu kyseliny močové v celé lidské populaci (11). 9.2. Ovlivnitelné faktory Mezi faktory, které můţe pacient ovlivnit, patří tělesná hmotnost, léky a zdravý ţivotní styl. Zvýšená váha, obezita a s tím korelující zvýšené BMI a WHR jsou faktory, které mají vliv na vývoj dny. Pacient svou tělesnou hmotnost můţe sníţit především změnou stravování a zvýšenou fyzickou aktivitou, které patří do zdravého ţivotního stylu. Zdravý ţivotní styl je dále ovlivněn konzumací alkoholu, kouřením, dostatkem spánku a celkovou psychickou pohodou pacienta. Všechny tyto komponenty si nemocný můţe korigovat podle svého uváţení, a které se odráţí na jeho zdravotním i celkovém stavu. Více o konzumaci alkoholu - 32 -
a stravovacích návycích je uvedeno v kapitole 11 Moţnosti úpravy stravování při dně. Dále léky určené jak k léčbě dny či hyperurikémie, ale i jiným, přidruţeným nemocem, mohou ovlivňovat vývoj této nemoci. Svými účinky sniţují nebo zvyšují koncentraci urátů v séru. Přehled těchto léků je uveden v tabulce 2. Tabulka 2: Léky ovlivňující koncentraci urátů v séru (33) Léky snižující koncentraci urátů v séru Léky zvyšující koncentraci urátů v séru Kyselina askorbová Benzbromaron Kalcitonin Citrát Estrogeny Fenofibráty Losartan Probenecid Salicyláty (vysoké dávky) Sulfinpyrazon Diuretika Tacrolimus Cyklosporin Ethanbutol Pyrazinamid Cytotoxická chemoterapeutika Ethanol Levadopa Salicyláty (nízké dávky) Ribevirin a interferon Teriparatid - 33 -
10. Léčba 10.1. Farmakologická terapie Léčba dny je tradičně rozdělena do 3 etap: (1) léčba akutních dnavých ataků, (2) předcházení budoucím atakům, a (3) hypouremická terapie, neboli normalizace urikémie v interkritickém období se snahou o vyplavení urátů z tofózních depozit u dermické dny (7, 50). 10.1.1. Léčba akutních dnavých záchvatů Léčba akutních záchvatů dny se většinou léčí třemi typy léků a těmi jsou nesteroidní antirevmatika, Kolchicin a kortikoidy (31). Nesteroidní protizánětlivé léky antiflogistika-antirevmatika (dále NSAIDs, NSAnonsteroidal antiinflammatory drugs), jsou lékem první volby u průměrného pacienta s dnou bez dalších přidruţených nemocí. Řada NSA byla v souvislosti se dnou studována, a ukázalo se, ţe pokud se začnou podávat brzy, jsou efektivní. Účinnost léčby se sniţuje, pokud začala terapie léky aţ po prvním záchvatu (7). Je třeba zdůraznit potenciální toxicitu NSA, a to zejména proto, ţe mnoho pacientů nemocných dnou je staršího věku, má srdeční onemocnění, vysoký krevní tlak nebo nedostatečně fungující ledviny. NSA proto nemusí být pro tyto pacienty vhodná. NSA mohou dále podporovat zadrţování tekutin, hypertenzi a srdeční selhání. Mohou také způsobit ţaludeční vředy, jejichţ efekt navíc zhoršuje alkohol, jehoţ konzumace je u pacientů se dnou častější. Jedním z léků pro léčbu dny je Indomethacin. Je to tradiční NSAID pro akutní dnu, je ulcerogenní a u starších osob má často vliv na centrální nervovou soustavu, stejně jako další NSAIDs (7). Kolchicin je letitý lék pro léčbu akutních záchvatů dny. Ústní Kolchicin má pomalejší nástup účinku neţ NSA ale stejně jako NSA je nejvíce prospěšný při zahájení uţívání co nejdříve po ataku. Kolchicin má úzké terapeutické okno. Často se však narůstající kumulativní dávka, která zmírňuje ataky dny, blíţí dávce, která způsobuje průjem, křeče nebo nevolnost. Kolchicin se také hromadí v ledvinách u osob s renální insuficiencí a neměl by být pouţíván u osob s významnou jaterní nedostatečností. Kolchicin je tradičně podáván jako 1 tableta (0,6 mg) kaţdé 1 aţ 2 hodiny, dokud nenastane úleva nebo se neobjeví neţádoucí - 34 -