Chronická lymfocytární leukemie + dif. dg. splenomegalie Martin Špaček Centrální hematologické laboratoře ÚLBLD a I. interní klinika klinika hematologie
Splenomegalie Izolovaná X spojená s jinými klinickými příznaky Masivní (pod pupek) X středně zvětšená Příčina benigní X maligní Příznaky: Tlačí na žaludek (málo snědí) Infarkt se projeví bolestí Hypersplenismus (pancytopenie > anémie, krvácení, infekce)
Splenomegalie Diagnostika Fyzikální vyšetření Zobrazovací vyšetření: UZ nebo CT
Splenomegalie: CT
Splenomegalie Diagnostika Fyzikální vyšetření Zobrazovací vyšetření: UZ nebo CT Další postup dle příznaků: Je masivní? Teplota? Lymfadenopatie? Artritida? Anémie? Ascites?
Příčiny splenomegalie Infekce Spíše střední splenomegalie Virové EBV, CMV, hepatitida Bakteriální TBC, Salmonella, Brucella, infekční endokarditida Paraziti malárie, toxoplazmóza
Příčiny splenomegalie Hematologické neoplázie Myeloproliferace CML, primární myelofibróza Lymfoproliferace CLL, vlasatobuněčná leukemie (HCL), NHL, HL Akutní leukemie
Příčiny splenomegalie Hemolytické anémie Hereditární sférocytóza Srpkovitá anémie, thalasémie AIHA Autoimunitní a střádavé choroby RA, SLE, Gaucherova choroba Různé Meta ca, portální hypertenze, amyloid, arsen
Diagnostika Krevní obraz + diff Parametry hemolýzy Mikrobiol. screening, sérologie Autoprotilátky (ANA atd.) ELFO, jat. testy dle dalších příznaků
Splenektomie Indikace Trauma, extrémní velikost, hypersplenismus, autoimunita (ITP, AIHA), diagnostika Po splenektomii doživotní riziko infekce (sepse!) Str. pneumonie, Haemophilus infl., Neisseria meningitidis Nutnost vakcinace ATB profylaxe (PNC)
Splenektomie Trombocytémie Riziko tromboembolické nemoci Leukocytóza Nátěr periferní krve Howell-Jollyho tělíska, Pappenheimerova tělíska, Heinzova tělíska Sférocyty http://medical-dictionary.thefreedictionary.com
Chronická lymfocytární leukemie
Chronická lymfocytární leukemie Statistika Klinické projevy Diagnóza Staging, prognóza Terapie Komplikace
Chronická lymfocytární leukemie Nejčastější leukemie dospělých v Evropě a Severní Americe 25-30 % všech leukemií Incidence 5/100.000/rok ( > 70 let 50/100 000/rok) Mnohočetný myelom 4/100.000/rok Hodgkinův lymfom 3/100.000/rok Muži : ženy = 2 : 1 Nejčastěji se vyskytuje mezi 60-80 lety medián při dg. 69-72 let
Věk pacientů s CLL
Etiologie Neznámá Není asociace s radiací či chemikáliemi Genetická predispozice rodinný výskyt (až 8 x vyšší výskyt u přímých příbuzných)
Klinické projevy Asymptomatické onemocnění: > 50 % Únava, teploty, hubnutí, noční poty (B symptomy) Lymfadenopatie (nebolestivá) Splenomegalie / hepatomegalie Anémie Trombocytopenie, krvácení Opakované infekce AIHA, ITP
Diagnostická kritéria CLL B-lymfocyty v periferní krvi > 5 x 10 9 /l Morfologicky < 55 % atypických buněk (např. prolymfocyty) v periferní krvi Typický imunofenotyp Diagnostické testy: Krevní obraz s diferenciálem leukocytů Imunofenotypizace lymfocytů Hallek M et al., Blood 2008
Nátěr periferní krve jaderné stíny (Gumprechtovy) Foto dr. Kačírková
Imunofenotyp CLL Znak CD5 CD23 CD79b FMC7 sig CD22 CD20 CD43 CD11c CD10 CD81 CD200 Exprese Pozitivní Pozitivní Slabá/negativní Negativní Slabá Slabá/negativní Slabá Pozitivní Slabá Negativní Negativní Pozitivní
Diferenciální diagnóza Benigní lymfocytóza (polyklonální) Infekce (infekční mononukleóza apod.) Mikroskopický diff + imunofenotypizace Jiné lymfoproliferace než CLL: Leukemická fáze lymfomů (zejm. MCL) Vlasatobuněčná leukemie, prolymfocytární leukemie Nutné histologické vyšetření
Terminologie 2016 WHO klasifikace: chronická lymfocytární leukemie / lymfom z malých lymfocytů (CLL/SLL) SLL: Monoklonální B-lymfocyty < 5x10 9 /L Monoklonální B-lymfocytóza (MBL) Monoklonální B-lymfocyty < 5x10 9 /L Bez jiných projevů nemoci Předchází všechny případy CLL/SLL ( prekanceróza ) Swerdlow et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms, Blood 2016
Klinické stadium dle Raie Stádium Znaky 0 Lymfocytóza I II III IV Lymfocytóza + lymfadenomegalie Lymfocytóza + spleno nebo hepatomegalie Lymfocytóza + anémie, Hb < 110g/l Lymfocytóza + trombocytopenie, PLT< 100x10 9 /l Rai, K. R., Sawitsky, A., Cronkite, E.P., et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975, 46, p. 219-234.
Prognóza: Heterogenní klinický průběh Stabilní roky Pomalu progredující Tx roky Rychle progredující Tx Tx Tx Tx měsíce
CLL: klasické prognostické faktory Klinické stádium (Rai, Binet) Performance status > 2 LDH (laktátdehydrogenáza) Beta-2-mikroglobulin LDT (zdvojovací čas lymfocytů) < 1 rok
Nové prognostické faktory Mutační stav IgVH genu FISH (chromosomální aberace) CD38 exprese ZAP-70 exprese Mnoho dalších
CLL: mutace TP53 nebo 17p- Nejsilnější prediktor špatného přežití 7 až 10 % pacientů Implikace pro terapii
Léčba u CLL Třetina pacientů nikdy nevyžaduje léčbu Třetina pacientů se zpočátku indolentní chorobou postupně progreduje a léčbu potřebuje Třetina pacientů vykazuje agresivní chorobu od začátku a potřebuje léčbu ihned
Kdy léčit? Indikace k terapii Masivní, progredující nebo symtomatická lymfadenopatie Masivní, progredující nebo symtomatická splenomegalie Rozvoj či zhoršování anemie či trombocytopenie Zdvojovací čas lymfocytů pod 6 měsíců Nárůst lymfocytosy o 50% během 2 měsíců Autoimunitní anemie či trombocytopenie nereagující na kortikoidy či jinou standardní léčbu B symtomy, značná únava Hallek et al. Blood 2008
Vývoj léčby Cílená léčba: - inhibitory kináz, Bcl2 inhibitory Nové monoklonální protilátky Kombinovaná imunochemoterapie Monoklonální protilátky Purinová analoga + alkylační cytostatika Purinová analoga 1980 1990 2000 2010 Alogenní SCT Autologní SCT Alkylační cytostatika -chlorambucil 1960 1970
Léčebné možnosti Chemoimunoterapie Rituximab + fludarabin + cyklofosfamid (FCR) Rituximab + bendamustin Rituximab + chlorambucil BCR inhibitory (ibrutinib, idelalisib) Alogenní transplantace Dosud jediná kurativní léčba (pro mladší pacienty)
Komplikace u CLL Transformace Richterův syndrom (až 10% pacientů, agresivní lymfom) Infekce Nejčastější příčina morbidity a mortality Atypické infekty Autoimunitní komplikace Až 25% pacientů, AIHA, ITP Sekundární malignity
Závěry splenomegalie Příčiny různorodé benigní i maligní V dif. dg. nutný komplexní přístup Splenektomie riziko infekce
Závěry CLL U nás nejčastější leukemie dospělých K diagnóze stačí vyšetření z krve Velmi variabilní průběh Riziko zejm. infekcí Zatím potenciálně vyléčitelná pouze alogenní transplantací (mladší pacienti) Ale léčebné možnosti se významně rozšiřují, zlepšování prognózy