HAV HBV HCV HDV HEV
Základní vlastnosti virů hepatitid HAV HBV HCV HDV HEV Picornaviridea Hepadnaviridae Flaviviridae Hepatitis E-like Hepatovirus Orthohepadnavirus Hepacivirus Deltavirus Hepevirus? ssrna ds DNA ssrna ssrna ssrna 27 nm 42 nm 45 nm 36 nm 34 nm neobalený obalený obalený obalený neobalený množení in vitro ano ne ano (hepatocyty ne ne šimpanzů) nepersistuje persistuje persistuje persistuje nepersistuje HCC ne HCC ano HCC ano HCC ne HCC ne zvířecí WHV, GSHV HEVsw Avihepadnavirus DHBV, HHBV
HAV
Přenos HAV fekálně kontaminovaná voda a potraviny (tepelně nezpracované) osobní kontakt (hygiena) rodinný, sexuální (oro-fekální, MSM), dětská zařízení, rizikové chování, riziková povolání vzácně krevní přenos (injekční užití drog, transfuze)
GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION CDC,USA
INCIDENCE VIROVÉ HEPATITIDY V LÉTECH 1959-1982
INCIDENCE VIROVÝCH HEPATITID V LÉTECH 1959-1982 (pokračování)
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2001 2002 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Hepatitida A, ČR, 1982-2008 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 rok 1988 1989 1986 1987 1984 1985 1982 1983 počet případů
Prevalence anti-hav v populaci ČR
Patogeneze a imunita virus není cytopatický onemocnění je výsledkem imunitní reakce proti virem napadeným buňkám (NK buňky, HAV specifické CTL) relaps (< 20%), přetrvávání IgM anti-hav (6-12 měs.) chronicita infekce není imunita doživotní pasivní imunoprofylaxe (gamaglobulin) aktivní imunoprofylaxe (vakcíny, celovirionové inaktivované, indikace,1 dávka protiepidemické opatření/ 2 dávky kompletní očkování)
Dynamika markerů infekce HAV Průkaz HAV v séru a ve stolici
Dynamika markerů infekce HAV Průkaz HAV v séru a ve stolici u novorozenců a také HIV infikovaných
Záchytnost HAV RNA v krvi v čase od začátku onemocnění
160 140 120 100 80 60 40 20 0 2008/1 2008/4 2008/7 2008/10 2008/13 2008/16 2008/19 2008/22 2008/25 2008/28 2008/31 2008/34 2008/37 2008/40 2008/43 2008/46 2008/49 2008/52 2009/3 2009/6 2009/9 2009/12 2009/15 2009/18 2009/21 2009/24 2009/27 2009/30 Hepatitida A, ČR, podle týdne onemocnění, týden 1/2008-30/2009 týden případy
AGE DISTRIBUTION OF ACUTE VHA IN CZECH REPUBLIC (between years 1981 and 2000) 100 RELATIVE INCIDENCE 90 80 70 60 50 40 30 20 y.2000 y.1995 y.1990 y.1985 y.1981 10 0 y.1981 y.1990 0 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 AGE GROUPS 35-44 45-54 55-64 65+ y.2000
VHA 2008/2009, podle krajů a měsíce onemocnění (vybrané kraje, nemocnost na 100 000 obyvatel) 25 20 nemocnost 15 10 Praha Olomoucký 5 0 8.III 8.IV 8.V 8.VI 8.VII 8.VIII 8.IX 8.X 8.XI měsíc 8.XII 9.I 9.II 9.III 9.IV 9.V 9.VI 9.VII Středočeský Jihomoravský Pardubický Mor.Slezský Ústecký kraj
Podíl osob s rizikovým chováním na epidem ii hepatitidy A 2008/2009, N=2224 alkoholík 1% asociál 2% bezdomovec 3% jiné 1% nezjištěno 79% narkoman 14%
Hepatitida A, ČR, 2008, podle měsíce začátku onemocnění a věku do září 2008 Část I 60 50 40 případy 30 20 září 10 srpen 0 0 to 4 5 to 9 10 to 14 15 to 19 20 to 24 25 to 29 30 to 34 35 to 39 věková skupina 40 to 44 45 to 49 50 to 54 55 to 59 60 to 64 65 to 69 70 to 74 75 to 79 80+ červenec červen květen
VHA, ČR, 2008/2009, podle měsíce onemocnění a rizikového chování 600 500 400 NEUVEDENO RIZIKO NARKOMAN BEZDOMOVEC ASOCIAL ALKOHOLIK PROMISKUITNI 300 200 100 0 2008/04 2008/05 2008/06 2008/07 2008/08 2008/09 2008/10 2008/11 2008/12 2009/01 2009/02 2009/03
VHA - Rizikov é chování podle Epidatu 1996-2009 (* v Epidatu rizikove chovani = A" and <> *IV") 2500 ostatní rizika* riziko nezjištěno injekční uživatelé drog 100% 80% 60% 40% 20% v procentech ostatní rizika* riziko nezjištěno injekční uživatelé drog 0% 2000 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 počet případů 1500 1000 500 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 rok
HBV
Spektrum vývoje infekce HBV vakcinace léčba akutní infekce HBV 90 95% neonatálních infekcí 50% dětských infekcí 5 10% infekcí dospělých chronické infekce HBV 15 40% progresivní jaterní poškození 2% fulminantní jaterní selhání cirhóza dekompenzovaná cirhóza transplantace HCC smrt
Geographic Distribution of Chronic HBV Infection HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low CDC,USA
35 30 25 20 15 10 5 0 Virová hepatitida B, ČR, 1976-2004, nemocnost na 100 000 obyvatel Zahájení vakcinace zdravotnických pracovníků Zahájení pravidelného očkování dětí 2004 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 rok nemocnost
Akutní hepatitida B v ČR: věková distribuce v letech 1980-2005 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 r.2005 r.2000 r.1995 r.1990 r.1985 r.1980 5,0 0,0 0 1-4 5-9 10- věkové skupiny 14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65+ r.2005 r.2000 r.1995 r.1990 r.1985 r.1980
Prevalence HBV markerů v obecné populaci ČR Serologické přehledy r. 1975 r.1996 r.2001 Počet vyš. sér (1000) (1489) (2658) HBsAg 1.73 % 0.66 % 0.56 % anti-hbs 14.4 % 6.63 % NT anti-hbc NT 6.95 % 5.59 %
Replikační cyklus HBV DNA-RNA-DNA
Novější pohledy na imunitní odpověď při akutní VHB přímý cytotoxický efekt na infikované hepatocyty indukce vnitrobuněčných dějů přerušujících infekci HBV tím, že TB, NK, Ag prezentující b. produkují cytokiny (IFNγ, IFNα/β, TNF), které navozují 1. inhibici vytváření kapsid nebo akceleraci jejich degradace 2. destabilizaci virové RNA a tím zabraňují produkci virionů
Dynamika serologických markerů u akutní VHB symptomy HBV DNA anti-hbc IgG 1 anti-hbs HBsAg HBsAg anti-hbe anti-hbe anti-hbc IgM HBeAg 2 3 4 5 6 měsíce
Skrínink HBV dárci krve dárci buněk a tkání těhotné ženy (IDU?) vysoké nároky na skríninkové testy
Distribuce virové nálože u chronických HCV infekcí % 30 25 20 15 10 HCV RNA HBV DNA 5 0 10(2) 10(4) 10(6) 10(8) 10(10) virová nálož
kompletní virion HBV 42 nm (Dane-ova částice) 22 nm kulovité částice HBsAg filamentózní HBsAg HBsAg HBcAg HBeAg
Distribution of dominant HBV genotypes A2 E D B/C F A1 A1
Léčebné možnosti u chronických VHB Interferon + + T H + - NK T C Imunostimulanty + + + - - T S Imunosupresiva Levamisole, Thymosin - Lamivudine Adefovir Nucleoside/ nucleotidov ová analoga Prednisone
Specifická prevence HBV infekce vakcíny (rekombinantní, jiné) hyperimunní gamaglobulin plošná vakcinace dětí v 80% států 95-98% odpovídavost escape únikové mutace v imunodominantních epitopech prevence chronizace, prevence HCC
Vliv vakcinace proti VHB na výskyt HCC na Taiwanu zahájení vakcinačního programu v r.1984 imunizace novorozenců vedla k 85% poklesu výskytu chronické VHB u dětí pokles incidence HCC u 6-15 letých nar.<1984 z 0.51/10 5 na 0.15/10 5 u nar.>1984 z 23 HCC případů u dětí 22 bylo HBsAg+ tzn.hlavní etiologická role HBV u HCC nemocní HCC unikli z očkovacího programu
HCV
HCV infekce: obecná fakta odhad. prevalence ve světě 3% (170 million osob) 1 riziko chronicity (variabilní) 75% 85% 2 rychlost progrese do fibrózy nízká 2 riziko cirhózy až 10% do 20 let; 20% do 30 let 2 smrtnost souv. s cirhózou 1% 5%/rok 3 incidence HCC u 1% 4%/rok 2 pacientů s cirhózou 1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.
Schéma vývoje HCV infekce 100 akutních HCV infekcí 20% úzdrava 20 patientů 80% persistentní infekce 80 patientů 30% stabilní, chronická, neprogradující 40% variabilní progrese 30% vážná progresivní hepatitida 24 patientů 32 patientů 24 patientů antivirová terapie 56 patientů konečná stádia onemocnění, HCC, transplantace jater, smrt podle Alter & Seeff. Semin Liver Dis. 2000. selhání léčby (50%) 28 patientů setrvalá odpověď (50%) 28 patientů
2005 2006 2007 2004 1200 1000 800 600 400 200 0 Hepatitida C (nově hlášené případy - akutní i chronická forma) 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 1995 1994 1993 případy
40 Hepatitida C podle věkových skupin, ČR, 1993-2007, Epidat, na 100 000 obyvatel (rok 2007 předběžná data) nemocnost 35 30 25 20 15 10 15-19 20-24 25-34 35-44 5 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 rok
Serologický přehled HCV r. 2001 sběr sér r. 2002 vyšetření 2952 sér na anti-hcv 16 reaktivních konfirmováno 3 EIA testy, RIBA 3.0 konfirmační SIA test a HCV RNA PCR výsledek: 6 anti-hcv pozitivních sér celková prevalence anti-hcv 0,2% 10 (0,3%) falešně pozitivních nálezů
HCV: schéma genomu a antigeny v serologických testech C E1 E2/ NS2 NS3 NS4 NS5 NS1 EIA konfirmační test imunoblot (RIBA)
Konfirmace anti-hcv imunoblot RIBA 3.0 SIA indeterminate nespecifity
Dynamika markerů akutní HCV 10-15 den symptomy HCV RNA ALT anti-hcv HCV Ag 1 2 3 4 5 měsíce
Variabilita HCV hypervariabilita jako strategie úniku před imunitní kontrolou hostitele (obalové proteiny) poločas virionu 2,7 h v séru, denně 10 12 virionů, rychlá diversita, kvasidruhy rozdílná diversita u akutní progradující infekce v. infekce končící úzdravou rozdílná diversita po terapii u pacientů s přetrvávající virologickou odpovědí na léčbu IFN v. neodpovídačů typová a subtypová diversita (6 typů, >12 subtypů)
Typová a subtypová variabilita HCV Genetická vzdálenost jednotlivých izolátů HCV a typů a subtypů HCV
1649 04 Fylogenetický strom izolátů HCV dárců krve a určení genotypu 2682 01 1991 99 448 01 1919 02 2156 07 2892 99 963 02 1025 00 1392 02 6676 02 1457 02 1005 04 1b (GH6)(NS5... 2657 01 1068 00 5699 02 1b (SP1)(NS5... 3270 04 1820 01 2525 01 527 03 7003 02 1135 02 2388 02 167 03 165 08 166 08 1b (J-121)(NS5) 179 05 999 02 274 04 2484 04 2743 03 6107 02 1b (SP3)(NS5... 4808 02 6617 02 960 03 385 04 2383 04 3373 02 2791 99 3020 03 1693 02 1975 01 2282 99 3135 04 818 00 2653 03 783 00 3188 03 3136 01 457 02 5033 02 1932 02 1831 00 1949 07 515 05 625 00 2021 06 1475 03 6106 02 54 07 3095 01 823 07 5784 02 6697 02 2454 01 3479 04 500 05 908 04 1531 07 2545 06 2860 04 1358 04 7015 02 547 03 1442 00 4926 02 2812 07 2431 01 578 00 3131 04 5726 02 6303 02 310 00 1135 03 2170 01 747 02 93 05 1381 04 2153 03 949 00 1629 02 1077 05 2292 03 365 06 2598 04 6201 02 2930 01 854 04 21 05 2136 00 228 02 2745 07 1205 00 372 04 875 04 1022 05 2439 07 1411 00 1921 02 1361 04 5700 02 1912 01 884 1 2888 04 2960 07 2972 01 1019 01 1545 1 1582 00 1774 00 1028 99 1c (4TY4)(NS5) 1c (2TY4)(NS5) 2015 03 2631 02 1660 02 772 00 1a (US17)(NS5) 2966 04 277 07 1a (T2138)(NS5) 1a (I21)(NS5... 1a (GM2)(NS5... 1887 02 2354 04 1a (SP2)(NS5... 1a (T1825)(NS5) 1a (T1801)(NS5) 858 1 1703 07 2458 04 677 06 506 02 1744 07 5040 02 507 02 4735 02 1842 07 2610 03 289 03 748 01 583 04 191 1 5a (34REV)(NS5) 5a (SA156)(NS5) 5a (SA30)(NS5) 5a (SA183)(NS5) 4a (EG-19)(NS5) 4a (EG-13)(NS5) 6a (HK-2)(NS5) 1908 07 1877 07 2695 01 3a (T1787)(NS5) 3a (T90)(NS5... 2529 03 3234 04 581 07 662 07 2983 04 3560 03 2587 04 2270 07 2411 07 1097 04 2153 06 674 07 792 04 1202 04 3509 03 2020 05 278 07 301 00 399 00 3a (GJ61326)... 3a (GH8)(NS5... 115 07 2387 04 2438 07 3a (I4)(NS5)... 3a (I11)(NS5)... 3a (S21)(NS5)... 1089 04 229 02 2482 03 3203 04 1069 00 1717 05 2b (T810)(NS5) 2b (GC167999) (NS5) 2b (T903)(NS5) 2b (GC54004).(NS5).. 2b (FC71921).(NS5).. 2b (LQ41461).(NS5).. 2541 03 2a (SAC640) (NS5). 516 05 2a (T351)(NS5) 2a (T104)(NS5) 2c (T983)(NS5) 2c (ARG6)(NS5) 2c (I10)(NS5) 2c (ARG8)(NS5) 2a 2b 3a 1a 1b 6a 5a 2c 4a 1c 0.15 0.10 0.05 0.00
Zastoupení genotypů HCV v některých evropských zemích 1a 1b 2 3a 4 jiné
Výskyt genotypů HCV v populaci dárců krve v ČR genotyp 1b 1a 2a 2b 3a počet 129 24 1 1 32 186 relativní počet 69,0 % 12,8 % 0,5 % 0,5 % 17,2 % 100,0 %
Zastoupení genotypů HCV u dárců krve 100% n=49 n=98 n=41 % 80% 60% 40% 20% 1b 1a 3a 0% 1999-2001 2002-2004 2005-2007 období let
Zastoupení genotypů HCV u IDU: srovnání s historickou kontrolou Genotypy 1998-2000 2005-2007 tendence 1a 14 (27,0 %) 90 (40,5 %) nárůst 1a 1b 34 (65,0 %) 78 (35,0 %) pokles 1b 2 1 (2,0 %) 0 2a 0 1 (0,5 %) 2b 0 1 (0,5 %) 3 3 (6,0 %) 0 3a 0 52 (23,5 %) nárůst 3a Celkem 52 (100 %) 222 (100 %)