Karbocyklické sloučeniny Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled Karbocyklické sloučeniny Aromatické sloučeniny Substituční reakce Transformace v postranním řetězci asycené karbocykly Výstavba cyklu Selektivní substituce Vybrané typy látek seltamivir Terutroban Prostaglandiny (Latanoprost)
b) Anilidy kyseliny octové X Ac A X = B X = C X = Et Acetanilid (A) První antipyretikum/analgetikum, 19. století Přestalo se používat kvůli vedlejším účinkům Paracetamol (B) Metabolit acetanilidu Lepší antipyretické účinky, nižší toxicita Fenacetin (C) Již se nepužívá kvůli nefrotoxicitě a Fe, 3 + 1) a 2C 3 2) Ac 2 2 2 3 + X - Ac
b) Kyselina salicylová X = X = Ac C X Kyselina salicylová Antipyretikum s mírnými analgetickými a antipyretickými účinky Syntetický postup podle Kolbeho a Schmitta (1874) Kyselina acetylsalicylová ejrozšířenější antipyretikum a analgetikum C C - a + 2, a 1 MPa, 125 C 3 + - a + Ac 2 C X X = X = Ac
b) Kyseliny 2-(arylamino)fenyloctové X 2 C X 1 A X 1 =, X 2 = B X 1 = F, X 2 = Me Diklofenak (A) Silné protizánětlivé a analgetické účinky Může působit gastrointestinální potíže Lumirakoxib (B) Inhibitor CX-2 ová generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v místě zánětu, vedlejší účinky? 1) C 2 C, base 2) Al 3 1) - 2) 3 + C C F 1) C 2 C, base 2) Al 3 F 1) - 2) 3 + F
c) Tamsulosin 1 podle EP 257787 2 2 S Me 2 Tamsulosin Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky (R)-enantiomer - 2 2 S Me 2 S 3, C 2 2, then 3 aq. Me 3 + 2 4 2, Pt 2, Me 2 2 S Me 2 2, 3% Pd/C, /Ac 2 2 S Me 6 5 6 (excess) + 8, Et, rfl then /Et C 2 C 2, a aq. 8 7 2 2 S Me 2 -
c) Tamsulosin 1 nový postup 2 2 S Me 2 - Tamsulosin Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky (R)-enantiomer Problém intermediát 11 taneční droga /PMA 2, Pt 2, Me + Me, 12 h Me 2 2 4 10 2, 3% Pd/C, /Ac 2 2 S Me 13 S 3, C 2 2, then 3 aq. Me Ac 12 Ac 2, 4-6 h Ac Me 11 2 2 2 S Me 6 5% aq., then K 2 C 3 aq. 2 8 a 2 C 3, DMF, then /Et 2 2 S Me 2 -
c) Tamsulosin 1 nový postup 2 2 S Me 2 - Tamsulosin Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky (R)-enantiomer 2 (5 atm), Pt 2, Me + Me, 60 C, 20 h Me 2 (Step 1) 2 4 10 Critical step 2 2 2 S Me 15 Ac S 3, C 2 2, -5 C 4 h then 3 aq., AcEt, rt 8 h (Step 3) Me 14 (Step 2) Ac 2, 65 C, 5 h Ac (Step 4) 2 (20 atm), 3% Pd/C, aq./ac, 80 C 2 2 S Me 13 Ac
c) Rivastigmin Rivastigmin Cholinergikum Duální inhibitor AChE a BChE (S)-enantiomer Me 2 Me Me 1) MeM g 1) Me2 2) 2) 48% C Me 2 Et C Me Kyselina ( - ) -,-di-p-toluylvinná Me 2 Me 2
c) Rivastigmin nová syntéza Me 1) Me 2, Ti(i-Pr) 4, Me Et, -10-25 C 2) ab 4 vod., rfl 12 h Kyselina (+)-(S)-kafrsulf onová, Et, AcEt, 3-4 rekrystalisace Kyselina (+)-L-vinná, Et, AcEt TF, -15-25 C C C
d) Adrenergika A R = Me B R = i-pr R Epinefrin/Adrenalin α-adrenergikum Isoprenalin β 2 -Adrenergikum bronchodilatační účinky 1) C 2 C, Al 3 2) Me 2 Me 2, Ra-i Me [] Kyselina (+)-vinná Me Me (+)-(S) (-)-(R)
d) Adrenergika 2 t-bu Klenbuterol β 2 -Adrenergikum bronchodilatační účinky t-bu 2 t-bu 2 2 2 2 2, Ra-i t-bu t-bu t-bu 2 ab 4 2 2, Ac 2
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy Metaraminol α-adrenergikum 2 Bn 1) Bn, K 2 C 3 2) Bu=, + 1) 3, 2S4 2) Fe, + 3) a2, + 4) 2, + Bn 1) 2, Ra-i 2) 2, Pd/C 3) Kyselina (+)-vinná C= Fermentace glukosa 2 Ac Bn
d) Psychostimulancia/arylaminoalkoholy (-)-Efedrin Převažující bronchodilatační účinek Me C= Fermentace glukosa (sukrosa) Ketol (euberg) Reduktivní aminace 1) Me 2 2) [] Diastereoselektivita Diastereoisomerní čištění Me 1) 2) Krystalisace Me
d) Psychostimulancia/arylaminoalkoholy (-)-Efedrin Převažující bronchodilatační účinek Me C= Fermentace glukosa (sukrosa) Ketol (euberg) Reduktivní aminace 1) Me 2 2) [] Diastereoselektivita Diastereoisomerní čištění Me 1) 2) Krystalisace Me
d) Antiparkinsonika Selegilin Antiparkinsonikum Me 1), AcEt 2) S 2 Me 1) KAc, Et 2) 2, Pd/C 3) K. (+)-vinná Me (+)-efedrin ptickým štěpením (±)-efedrinu kyselinou A (-)- C C 2 S C S Me 1) a vod, C 3 2) CCC 2, K 2 C 3 3), i-pr Me (-)-A Me 2 Ac Diltiazem (-)-A odpadní enantiomer kyseliny ze syntézy diltiazemu
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy 2 oradrenalin α-adrenergikum Me ac, + Me 1) 2, Pt 2 C 2) vod Me Me Kyselina '+)-vinná 2
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy Me (-)-(R)-fenylefrin α-adrenergikum Reformackého reakce 1) Zn, C 2 CEt, Ph 2) 2 h 2, Et 2 Schmidtovo odbourání a 2, Ac vod, potom zahřívat v Ph C Bn 75 % celkem Bn Bn 76 % Me 1) vod nebo 40% vod (65 %) 2) ptické štěpení MeI, a, nebo Me 2 S 4, ame Bn 80 % Bn Bergmann E. D., Sulzbacher M.: J. rg. Chem. 1951, 16, 84.
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy (-)-(R)-fenylefrin α-adrenergikum 1) MEM, DIPEA, DCM (95 %) 2) Me 3 S + = I -, a DMS (75 %) 1) (R,R)-A (0,8 mol%), 2 (0,55 ekv), rt 60 h + MEM MEM MEM 45 % (ep 97 %) 48 % (ep 95 %) 1) Me 2, Me (90 %) 2), Me, rfl (90 %) Me (R,R)-A Gurjar M. K., et al.: rg. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 422.
e) Tramadol Me Me 2 Tramadol Centrálně působící analgetikum Tlumí středně silné (částečně i velmi silné bolesti) ízké riziko vzniku psychické a fyzické závislosti Me Me C 2, Me 2 Me 2 Mg TF Me 2
e) Maprotilin Me Maprotilin Antidepresivum 2. generace C Kt-Bu C 1) 3 + 2) Zn, 4 C 1) LiAl 4 2) S 2 3) Me 2 Me Me 5 atm, 150 C
e) Sertralin Sertralin Antidepresivum 3. generace Me Ph, Al 3 CEt CEt Kt-Bu 1) 3 + 2) 2, Pd/C C CEt CEt C 1) S 2 2) Al 3 1) 2, Pd/C 2) K yselina D-mandlová Me 2, Ti 4 Me Me
e) Ketamin Me (±)-Ketamin Intravenosní anestetikum Delirogenní vedlejší účinky (+)-(S)-dexketamin nežádoucí efekty nemá C Mg 1) 2, C 4 2) Me 2 Me potom hydrolý za ( + ) ydrolý za ( + ) Me 160-180 C Me
e) Gabapentin 2 C Gabapentin Původně syntetizován jako analog GABA Antiepileptikum Indikován i pro léčbu neuropatické bolesti Knoevenagelova/ Michaelova reakce CC 2 CEt 1) 3 + 4 - C 2 S 4, 2) 3 + C 2 Ac 2 2 2 C Lossenovo odbourání ( modifikace ) a, 2, 100 C S 2 Ph PhS 2
e) Amantadin 2 Amantadin Virostatikum Rovněž dopaminergní účinky na CS Al 3 2 Ritterova reakce MeC, 2 S 4 2 - Ac
e) Memantin 2 Memantin Alzheimerova choroba Antiparkinsonikum Účinky antispastické a myorelaxační ab 4, CF 3 S 3, Freon 113, -30 C 2 Ritterova reakce 2 - Ac MeC, 2 S 4
f) seltamivir Ac C 2 Ac 2 CEt Zanamivir Relenza Biota, GSK, 1999 seltamivir Tamiflu orally active neuraminidase inhibitor Gilead, Roche, 1999 léčba/profylaxe chřipkových onemocnění
f) seltamivir Corey Yeung Y.-Y., ong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310. Corey is said to come up with this synthesis after reading a ew York Times article on the shortage of Tamiflu supply Synthesis executed by his two associates in a mere two months Synthesis not patented CEt Ac 2 Synthesis key features Inexpensive starting materials Avoidance of azide-containing intermediates Complete stereocontrol (regio-, diastereo- enantio-control) verall yield (30%)
f) seltamivir Corey 1/2 Yeung Y.-Y., ong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310. CC 2 CF 3 Ph Ph Tf 2 B PhMe-2 (10 mol%), neat 23 C 30 h 97% ee >97% CC 2 CF 3 3, F 3 CC 2 100% C 2 Knapp protocol 1) TMSTf, Et 3 2) I 2 96% Boc DBU, TF, rfl I 99% Boc Boc 2, DMAP, Et 3 I 84% BS, AIB ( cat), C 4, rfl 95% Boc Cs 2 C 3, Et, 0 C 25 min quant Boc CEt
f) seltamivir Corey 2/2 Yeung Y.-Y., ong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310. Boc CEt BA, Sn 4 ( 5 mol%), MeC, -40 C 4 h complete regioand diastereocontrol Ac Boc 75% CEt KMDS, Bu 4 + -, DME, -20 C 10 min regioselective Ac 82% CEt Boc 3-Pentanol, Cu ( Tf)2 ( cat ), 0 C 12h CEt CEt Ac 3 + 2 P 4-3 P 4, Et Ac 61% Boc
g) Terutroban Ca S CVS thrombosis Servier as single (R)-enantiomer patent expiry 10/2014 no patent in many countries (incl. CZ, SK, U, TR,...)
g) Terutroban basic patent synthesis 1/2 CEt a b c d 2 * S S 2 Ar S 2 Ar S 2 Ar e a) PhS 2,TEA, C 3 (95%, 75%); b) Cr 3, 2 S 4, MeCMe (70%, 49%), if PDC, TF (85%); c) a, CEt, TF (?%, crude 98%); d) Ph 3 PCCEt, C 3 (?%); e) PTSA, PhMe, (?%, 28%). S 2 Ar
g) Terutroban basic patent synthesis 2/2 Et 2 C + Et 2 C 2 C Et 2 C a b c d S 2 Ar S 2 Ar S 2 Ar S 2 Ar S 2 Ar e,f a) neat, (?%, 33%); b) LiAi 4, TF (?%); c) PCC (?%); d) Ph 3 PCCEt, C 3 (?%); e) SmI 2 (?%); f) a, Me. C Racemic S 2 Ar
g) Terutroban new synthesis a b C c 91 92 104 105 d f e 108 107 106 g h i 109 110 111 j l k a) BS, C 3, (80%); b) ac, 2, Et, (64%); c) 2 S 4, 2, (93%); d) LiAl 4, ether, (70%); e), 2 S 4, (79%); f) diethyl-malonate, Eta, Et, (68%); g) K, Et, 2, (98%); h) 170 C 0,5 h (94%); i) S 2, C 2 2, 40 min, then Al 3, 0 C to rt (65%); j) ab 4, Et, rt 2 h, then PTSA, toluene, rfl (74%); k) m-cpba, C 2 2, ac 3 (100%); l) aq., rfl or Dowex 50W, 2 rfl 30 min (~ 40%), or PTSA, toluene, purification a 2 S 2 5, y~15-20%, or k) oxone, AcEt,water, ac 3 ; l) Montmorillonit K-10, toluene, purification by chromatography yield ~65%, purity > 95% 90 113 112
g) Terutroban new synthesis/final version X b, c d, e f, g a X = X = CEt C h, i CEt l k j 2 Ph Ph m CEt S n C S a) BS, (PhC) 2, C 3 (60%) b) Zn, Li, CuC, C 2 =CCEt, TF. c) K, Et aq (69%). d) S 2, PhMe. e) Al 3, DCM (96%). f) ab 4, Et. g) Ts, PhMe (80%). h) oxone, ac 3, AcEt aq. i) Montmorillonit K-10, PhMe (65%, purity >95%). j) (S)-MBA, Ts, PhMe, then ab 4, i-pr (64% as mandelate). k) C 2 =CCEt, Pd(Ac) 2, PPh 3, Et 3, DMF, 120 C (quant). l) 2, 10% Pd/C, Ac, Et (64% as benzoate, purity 99%). m) C 6 4 S 2, DMAP, Et 3, DCM (93%). n) a, Et aq (77%).
g) Terutroban Zentiva synthesis PhC CEt 2 PhCS 2 C 6 4 C 6 4 S 2, DMAP, Et 3, DCM CEt original synthesis developed (2 patent applications) optical purity K (mandelate 99:1 gives terutroban with er 100 : <0,05) chemical purity issue solved
h) Prostaglandiny (a prostacykliny/pgi 2 ) Reviews: Grée R. et al: Chem. Rev. 2007, 107, 3286; Collins P. W., Djuric S. W.: Ibid 1993, 93, 1533. bjeveny v 30. letech, isolace a struktura až v 50. letech lavní problémy: Chemická nestabilita Rychlý metabolismus Mnoho vedlejších účinků
h) Prostaglandiny Corey E. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3245, 3247; Ibid 1969, 91, 535, 5675; Ibid 1970, 92, 397, 2586, a mnoho dalších o optimalizaci syntéz. From G Coulthard et al.: ature 2012, 489, 278-281 (2012) doi:10.1038/nature11411
h) Prostaglandiny Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: ature 2012, 489, 278.
h) Prostaglandiny Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: ature 2012, 489, 278.
h) Prostaglandiny Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: ature 2012, 489, 278. (i), 2, 75 C 4 h, then 115 C to distil Me and 2. (ii), (S)-proline (2 mol.%), TF (2 M), rt 20 h, then [Bn 2 2 ][CCF 3 ] (2 mol.%), TF (1 M), rt 14 h. (iii), Me (2.0 eqs), amberlyst 15, MgS 4, C 2 2, rt 14 h. (iv), 25 (1.1 eqs), TF, then Me 3 Si, Et 3. (v), 3, C 2 2 /Me (3:1), 78 C, then ab 4 (3 eqs), 78 C to rt. (vi), 1.5% aq /TF (3:2), rt 16 h. (vii), (4- carboxybutyl)(triphenyl)phosphonium bromide (6 eqs), Kt-Bu (12 eqs), TF, 0 C to rt.
h) Prostanoidy C Alprostadil Přírodní látka, PG E 1 Inhibitor cgmp fosfodiesterázy typu V Léčba erektilních poruch; u novorozenců k udržení průchodnosti cév Wittig-orner-Emmons rxn C Wittig rxn C= P Me Me P X
h) Prostanoidy Alprostadil Přírodní látka, PG E 1 Totální syntéza z Coreyho aldehydu C n-c 5 11 n-buli P()(Me )2 Al(i-Pr 3 + diast. PG C= PG n-c 5 11 PG n-c 5 11 1) a Me, Me 2) DP, + C [Ph 3 P + (C 2)4C - ], Kt-Bu Dibal- n-c 5 11 n-c 5 11 TP TP TP TP TP TP Cr 3, + C 1) 2, [Rh(PPh)3] 2) 3 + C TP TP
i) Latanoprost 1 prostanoidní derivát z řady PGF 2a snižuje nitrooční tlak, je využíván při terapii glaukomu 2 varianty syntézy studovány ve VÚFB
i) Latanoprost VÚFB syntetický přístup 1 PG Cu PG dvoukomponentní kaplink s využitím opticky aktivního bicyklického laktonu 2 jako výchozí látky klíčový stupeň - adice opticky aktivního kuprátu na pokročilý intermediát opticky aktivní cyklopentenon.
i) Latanoprost nový syntetický přístup 1 s 4 ( kat), Me 2 C(Me )2, a 3 Ts 40 % A1 Dibal-, PhMe, -70 C kvant. obsah 92 % epimery 3:2 B PPh 3 C - K + Ph 3 P + (C 2)4C -, KMDS, TF nebo dimsyl-natrium, DMS A2 i-pri, DBU 91 % z B Dessova-Martinova oxidace 85,5 % Podle literatury stereochemie jako v A2, ve skutečnosti A1 Ac vod, nebo TFA vod R TBS, imidazol C R = ( 85 %) D R = TBDMS ( 96 %)
i) Latanoprost nový syntetický přístup 1 2, kat. CMe 14 15 CMe TBDMS LiB 4 17 TBDMS 16 TBDMS CMe Ms Ms LiI I 18 TBDMS 19 TBDMS Schema 3: Synthesa opticky aktivního jodidu 19 asymetrická redukce vodíkem na chirálním katalysátoru připraveném in situ z ruthenium(ii)[bis-(2- methylallyl)cyklookta-1,5-dienu] a (-)-(S)-2,2 -bis(difenylfosfino)-1,1 -binaftylu
i) Latanoprost nový syntetický přístup 1 (Epi-Lat) TBDMS 5 I 19 TBDMS a) t-buli, b) 2-thienyl(C)CuLi 2 TBDMS TBDMS L-selektrid TBDMS TBDMS 20 21 TBAF TBAF TBDMS 23 22 Schema 4: Synthesa epi-latanoprostu (23) Identická syntéza v PCT W 02/090324, Yonsung Fine Chemicals
i) Latanoprost nový syntetický přístup 2 PG PG MeC CMe PPB PG PG LG A LG = I B LG = Ts Z dostupného Coreyho alkoholu
i) Latanoprost nový syntetický přístup 2 TBDMS, imidazol kvant. TBDMS K 2 C 3 73 % TBDMS PPB PPB K 2 C 3, DCM, Me Dibal-, PhMe TBDMS, imidazol TBDMS 65 % TBDMS 92 % TBDMS PPB 80 % TBDMS 1) Ph 3P + (C 2)4C, Kt-Bu 2) i-pri, DBU Dibal-, PhMe PG 1 TBAF PG 2 3 50 % 2 PG 1 =PG 2 = TBDMS 3 PG 1 =PG 2 = 1 PG 1 =TBDPS, PG 2 =TBDMS 1) Ph 3P + (C 2)4C, KMDS nebo LDA 2) i-pri, DBU 2 91 % TBDMS TBDMS 97 %
i) Latanoprost nový syntetický přístup 2 R 2 TBDMS TBDMS R R 1 1 R = TBDPS 2 R = TBDMS 3 R = 4 R 1 =R 2 =TBDPS 5 R 1 =R 2 =TBDMS 68% KS 4, TF 6 PhB() 2 95% a, TF B Ts, Et 3 ai, Me 2 C R 7 R = 8 R = Ts 92% 9 R = I 61% B MeC 10