FONS; Pardubice 13. září 2016 Význam laboratorních ukazatelů v péči o dialyzované pacienty Sylvie Dusilová Sulková Hemodialyzační středisko FN a Katedra interních oborů LF UK, Hradec Králové
Terminologie CKD = chronické onemocnění ledvin (funkční stadium 1-5) ESRD (end-stage renal disease) = chronické selhání ledvin (CKD5) RRT (renal replacement therapy) = metody náhrady funkce ledvin Dialýza hemodialýza (HD) a její modifikace peritoneální dialýza (PD) Transplantace PDL = pravidelné dialyzační léčení ( dialyzovaní pacienti )
Dialyzačně-transplantační program dialýza ESRD transplantace
HISTORICKÉ OHLÉDNUTÍ
Z počátků hemodialyzačního léčení 1945: První úspěšná hemodialýza u člověka (W. Kolff, Kampen, Holandsko) 1960: První pacient vstupuje do pravidelného dialyzačního léčení (PDL) (Seattle, USA)
Z počátků hemodialyzačního léčení Věk mezi 18-45 lety NE diabetes NE hypertenze NE nemoc srdce Spolupráce pacienta s dialyzační léčbou a s dietní restrikcí = podmínka zařazení do PDL ALE tato kritéria splňovalo příliš mnoho pacientů.
Tři dosavadní etapy pravidelného hemodialyzačního léčení Přibližně do roku 1970 period of survival Úspěchem již to, že pacient přežil (dialýzu) Finanční, kapacitní, personální, etické problémy 1970 1995 period of issue Biokompatibilita; difuse/konvekce; acetát/bikarbonát; adekvátnost dialýzy-koncept UKM a Kt/V; kapilární design dialyzátorů; aj. 1995 dosud period of quality orientace na pacienta; délka i kvalita života nejen technologie, ale i významná role farmakoterapie Vienken J et al: Quo vadis dialysis membrane? Artif Org, 2002; 26: 152-159
Současné období průměrný věk při vstupu do PDL je 65 let DM a hypertenzní nefropatie = nejčastější příčiny ESRD přidružené nemoci pravidlem Přidružené komplikace RRT lépe rozpoznávány, předcházeny i léčeny dokonalá HD technika mortalita/morbidita však stále vysoká (DOQI, KDOQI, EBPG ERBP, KDIGO )
VYBRANÉ KLINICKÉ ÚDAJE A DEMOGRAFICKÁ DATA
Patient numbers x 1,000 1914 1940 1945 1960 1970 2000 2010 2050 1.500 Počty pacientů v PDL 1.300 1.100 900 700 600 450 300 150 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Year 2000 2005 2010
Incident counts & adjusted rates of ESRD, by age Incident ESRD patients. Adj: gender/race; ref: 2010 ESRD patients. www.usrds.org
Incident counts & adjusted rates of ESRD, by primary diagnosis Incident ESRD patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 ESRD patients. www.usrds.org
Mortalita dialyzovaných pacientů ve srovnání s běžnou populací Data USRDS Mortalita (počet úmrtí na 1000 paciento-roků ) Věková skupina Dialyzovaní Běžná populace 0-19 44 0,7 (věk 15-24 let) 20-44 82 2 (35-44 let) 45-64 145 9 (55-64 let) 65-74 238 19 (65-74) Nad 75 let 370 48 (75-84) Vandecasteele, J Am Soc Nephrol 2014
Příčiny úmrtí dialyzovaných pacientů (data USRDS) Saravanan P et al; 2010
UREMICKÉ TOXINY A URÉMIE
Selhání ledvin: ztráta vylučovací funkce (retence uremických toxinů a vody) ztráta metabolické a endokrinní funkce Roberts MA, AJKD 2006
Urémie (= klinický korelát selhání ledvin) anorexie, nauzea, zvracení; průjmy encefalopatie, neuropatie; pruritus; polyneuropatie, dušnost, plicní edém perikarditida, pleuritida, polyserositida akcelerovaná ateroskleróza, arterioskleróza KV komplikace anémie kostní nemoc (renální osteopatie); sekundární hyperparathyreóza hypertenze (rezistentní na běžnou léčbu) krvácení (epistaxe, krvácení do GIT, hematomy) porucha imunity (další) metabolické a hormonální změny a poruchy regulací
Tzv. reziduální uremický syndrom Retinované látky a uremické toxiny jsou eliminovány jen částečně Klinické důsledky nefyziologického vnitřního prostředí = reziduální uremický syndrom Menší chuť k jídlu; porucha chuti i čichu; pruritus; hypotermie; neklidné nohy; křeče; porucha nerv. vodivosti; kostní nemoc; hyperparathyreóza; zhoršení kognitivních funkcí; poruchy spánku/únava; inzulinová rezistence; další regulační dysbalance; trombocytopatie; zkrácené přežívání erytrocytů; imunodeficit; chronický zánět; přestavba cévní stěny (subklinická serositida); aj.!! Snaha o účinnější eliminaci retinovaných a toxických látek širší spektrum látek (kvalitativní aspekt) Co nejvyšší kvantita eliminace
Hlavní uremické toxiny a retinované molekuly Toxiny a retinované molekuly hmotnost normální Koncentrace Malé látky rozpustné ve vodě při urémii Poměr U/N Urea (g/l) 60 < 0,4 2,3 5,7 ADMA (µg/l) 202 < 60 878 14 SDMA (µg/l) 202 76 646 8 Střední molekuly β2m (mg/l) 11818 1,9 43 23 Molekuly vázané na proteiny pcs (mg/l) 188 1,9 41 22 IS (mg/l) 212 0,5 44 84 Glorieux et al: Uraemic toxins and new methods to control their accumulation: game
Asymetrický dimethylarginin (ADMA) Proteiny s ADMA reziduem L-Arginin Renální vylučování 20 % ADMA NO syntáza LDL cholesterol homocystein hyperglykemie hypertenze kouření zánět stárnutí DDAH 80 % Dimetylamin + citrulin NO Renální průtok plasmy Renovaskulární rezistence Krevní tlak Poškození endotelu CKD progrese
Uremické toxiny v násobcích normálních hodnot Uremický toxin/retinovaná molekula Násobek norm. hodnoty Phenylacetic acid 334 Guanidino succinic acid 47 Indoxyl sulfate, total 43 Hippuric acid, free 41 p-cresylsulfate, free 21 Methylguanidine 19 β2-microglobulin 15 Carboxymethyllysine 15 Oxalate 13 p-cresylsulfate, total 11 Duranton F et al: Normal and pathologic concentrations of uremic toxins.
Vybrané uremické toxiny (rozpustné ve vodě): fyziologické vs maximální hodnoty při urémii Molekula Hmotnost Koncentrace Nejvyšší při urémii Fyziologic ká Metoda ADMA (µg/l) a 202 878 <60 HPLC; ELISA Cystein (µg/l) 121 68 43 HPLC Dimethylamin (mg/l) 45 10,3 2,18 HPLC Malondialdehyd (µg/l) 72 388 257 Spektrofotometrie Neopterin (µg/l) 253 83 1,38 ELISA Noradrenalin (µg/l) 382 2,02 0,25 RIA Oxalat (mg/l) 90 3,9 0,3 Spektrofotometrie Sym. dimethylarginin (µg/l) 202 646 76,1 HPLC; IEC Kyselina močová (mg/l) 168 83 40,5 Spektrofotometrie Duranton F et al: Normal and pathologic concentrations of uremic toxins.
Duranton F et al: Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J Am Soc Nephrol 2012 Vybrané uremické toxiny ( střední molekuly): fyziologické vs maximální hodnoty při urémii Molekula hmotnost Koncentrace Maximální při urémii Fyziologická Metoda β2-mikroglobulin (mg/l) 11818 43 1,9 ELISA Cystatin C (mg/l) 13300 23 < 1,6 Nefelometrie; RIA Leptin (µg/l) 16000 70 8,4 RIA Myoglobin (µg/l) 17000 163 39 RIA Osteocalcin (µg/l) 5800 356 < 18 RIA PTH (ng/l) 9500 2195 b < 60 (RIA) Prolaktin (µg/l) 22000 31,7 < 19 Chemiluminescence spektrofotometrie
DIALYZAČNÍ TECHNOLOGIE; ÚČINNOST/ADEKVÁTNOST DIALÝZY 2016
Propustnost dialyzačních membrán Ledebo I, Blankestijn P, NDT Plus 2010
Hemodialýza (HD) vs hemodiafiltrace (HDF) Difúze: odstraňování katabolitů na podkladě koncentračního gradientu) Konvekce: transport vody (a rozpuštěných látek) vlivem hydrostatického tlaku na membráně Hemodialýza: difuse Hemodiafiltrace: difuse + konvekce
Mimotělní eliminační metody v léčbě chronického selhání ledvin: HD, HF-HD, HDF HD = hemodialýza HDF = využívá nejen difusi, ale (zejména) konvekci. Výrazně širší spektrum odstraňovaných látek (při srovnatelné účinnosti pro malé molekuly). Konvektivní objem nahrazován substitučním roztokem (který má totožné složení jako dialyzační roztok)
Obecné strategie pro snížení (koncentrací) uremických toxinů při selhání ledvin Glorieux G et al: Clin Kidney J 2015
Uremické toxiny a možnosti eliminace dialýzou Urea: snadná eliminace (difusí); ALE není reprezentativní pro látky s jinou distribuční a eliminační charakteristikou Hlavní limity pro eliminaci při dialýze Molekulová hmotnost/velikost ( beta-2-m) Vazba na proteiny Sekvestrace mezi kompartmenty ( fosfáty)
Hodnocení účinnosti dialyzační procedury K = clearance Kt/V t = čas procedury V = celková tělesná voda
Účinnost /adekvátnost/ dialýzy Hodnotu K ovlivňuje Vlastnosti dialyzátoru a jejich využití Membrána (typ, propustnost); plocha Antikoagulace mimotělního okruhu Průtok krve (QB) a průtok dialyzačního roztoku (QD) Kontinuita procedury Av cévní spojka ( recirkulace snižuje účinnost dialýzy) Hematokrit
Hodnocení účinnosti/adekvátnosti: Hemodialýza a hemodiafiltrace Malé molekuly (močovina) HD HDF poznámka Index Kt/V Koncentrace močoviny před a po HD Index Kt/V Koncentrace močoviny před a po HD Parametr Kt je indexován (V) Střední molekuly (které ale neměříme..) -- Dosažený konvektivní či substituční objem jen odhad (z konvektivního objemu) Indexace diskutována
Nové specifické dialyzační membrány pro eliminaci uremických toxinů MCO AA HD MCO BB HD MCO CC HD High-flux HD (A) Clearance (ml/min) Myoglobin 52 59 68 12 β2-microglobulin 67 71 75 26 Creatinine 159 159 162 157 Phosphate 172 179 187 152 Urea 216 216 217 208 (B) Snížení ( reduction ratio ) (%) Myoglobin 63 67 69 9 β2-microglobulin 71 72 72 53 Creatinine 64 63 63 62 Phosphate 59 57 58 57 Urea 71 71 71 70 Kirsh HA et al: Performance of hemodialysis with novel medium cut-off dialyzers Nephrol Dial Transplant 2016
(NEJEN) BIOCHEMICKÉ MONITOROVÁNÍ PACIENTŮ V PDL
Kdo je hemodialyzovaný pacient? Selhání ledvin a z toho plynoucí laboratorní a klinické důsledky Nefyziologické vnitřní prostředí; nefyziologická hydratace a acidobazická rovnováha Nefyziologická cirkulace krve (zkratová cirkulace a cévní změny) Neexistující steady state Neexistující neporušený fyziologický regulační mechanismus Kdykoliv další zhoršení všech již existujících problémů Přidružené nemoci bez vztahu k HD, stejně jako u non-hd pacientů častěji a s horším průběhem Psychická zátěž; psychosociální, ekonomické a další bariéry
Program ročních kontrol malé odběry : Na, K, urea (pre-post), kreatinin, CB (albumin); jaterní testy; krevní obraz; Ca, P, parametry zásob železa; CRP střední odběry : reziduální funkce ledvin (metoda?); markery hepatitid; kostní metabolismus (PTH; ALP; event. další); cholesterol; dif.rozpočet leukocytů; kys.močová; další ukazatele roční odběry : dle volby pracoviště; mj. kys. listová; vitamin B12; homocystein; beta-2-mikroglobulin; základní thyr. testy; vit. D (25D; 1,25D); další.. V mezidobí: dle aktuálního (klinického) stavu; diagnostické odběry; monitorování po úpravě/změně léčby K diskusi: acidobazická rovnováha; lipidové spektrum; aj. Specifické okruhy mj. v rámci přípravy/zařazení do WL Postup ve FN HK
Biochemické sledování pacientů v PDL: Poznámky k preanalytické fázi Odběr krve před HD Ze zavedené dialyzační jehly před podáním heparinu X cca 20 % pacientů: centrální žilní dialyzační katetr. Odběr krve po HD Tzv. slow-flow metoda!!! Zkreslení výsledků při nedodržení/neznalosti Odběr krve při hemodialýze modrý x červený port
Laboratorní kontroly CKD-MBD u HD pacientů Měsíční kontroly zahrnují obvyklé parametry (mj. celkové kalcium; korigované kalcium při hypoalbuminémii; fosfor; ALP) PTH stanovujeme jedenkrát za 2 měsíce Dynamika hodnot; supresibilita příštítných tělísek Vždy hodnotit vztah k hodnotám Ca a P a k terapii! Znalost metodiky stanovení! Osteomarkery stanovujeme 1x (2x) ročně klinický význam? Metabolity vitaminu D: 25D dříve až 3x ročně, nyní 1-2x ročně Vždy stanovení v únoru (s ročními odběry) 1,25D jedenkrát ročně (první zkušenosti)
Změny vlivem HD: rozdílná koncentrace PTH podle dialyzačního/substitučního roztoku (on-line HDF) Roztok BIC N=8 PTH(1-84) [pmol/l] ipth [pmol/l] Pre Post Pre Post Median 21,9 23,0 50,5 46,6 1kv 14 20 26 38 3kv 25 27 59 58 Median 17,8 6,1 33,5 14,7 Roztok BIK 1kv 9 2,7 18 4,6 N=22 3kv 23 11 46 28 BIC vs BIK n.s. 0,002 n.s. 0,007 pre vs post (pro BIC) n.s. n.s. pre vs post (pro BIK) 0,0001 0,0001 Data HDS FN Hradec Králové
Jsou naměřené laboratorní výsledky skutečně užitečné? Interpretace výsledků identická jako u ostatních (jaterní testy; aj.) Interpretace problematická Troponiny; PTH Stačí ty ukazatele, které o stanovujeme? Fosfatémie v normě; avšak za cenu SHPT Měříme opravdu to, co potřebujeme? Naprostou většinu uremických toxinů nestanovujeme! Máme reprezentativní informace? Fluktuace hodnot v čase; mj. ve vztahu k HD
Klinická (a laboratorní) neshoda mezi HD pacienty a běžnou populací: akutní infarkt myokardu Klinická manifestace HD pacienti (%) Běžná populace (%) Rozdíl (hodnota p) Plicní edém při přijetí 15,2 7,6 0.001 ST elevace (EKG) 19,1 35,9 0,001 Dg AIM při přijetí 21,8 43,8 0,001 Jiná dg při přijetí 44,8 21,8 0,001 Perkutánní intervence 8,2 18,6 0,001 CABG 4,2 9,3 0,001 Srdeční zástava během hospitalizace 11 5 0,001 Úmrtí 21,3 11,7 0,001 Allon M: Evidence based cardiology in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2013
Herzog A et al: Clinical Characteristics of Dialysis Patients With Acute Myocardial Infarction in the United States. Circulation 2006 Laboratorní charakteristika při akutním infarktu myokardu: HD pacienti vs běžná populace Dialyzovaní (n = 3049) Běžná populace (n = 534395) P CK/CK-MB 2 krát vyšší než norma 68,7 % 78,2 % < 0,0001 Zvýš. troponin 92,1 % 84,7 % < 0,0001 Troponin 2 krát vyšší než norma 85,0 % 78,4 % < 0,0001
Fahim MA et al: N-terminal pro-b-type natriuretic peptide variability in stable dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2015 Jsou referenční rozmezí platná i pro HD pacienty? Hodnoty NT-proBNP u hemodialyzovaných pacientů NT-proBNP (pg/ml) Median = 1698 mezikvartilové rozmezí: 718 3742 Procentuální rozložení: Do 300: 7 % 300 899: 20 % 900 4999: 51 % 5000 19999: 11 % Nad 20000: 11 %
Týdenní variabilita NT-proBNP u HD pacientů Magid A. Fahim et al. CJASN 2015;10:620-629
NT-proBNP CKD a kardiomarkery (dokument KDIGO) Při egfr pod 1,0 ml/s/1,73m2 (od G3a) interpretace s opatrností (mj. hydratace) Troponiny od stadia G3a rovněž opatrná interpretace
Hemodialýza a laboratorní nálezy Není ovlivněno selháním ledvin ani HD procedurou jaterní testy, Je ovlivněno selháním ledvin i HD procedurou ABR; PTH; kalémie; Změny dány mj. volbou komponent dialyzačního roztoku Interpretace troponinu: Vždy suspektní (avšak nikoliv jistá) ischemie Interpretace natriuretických peptidů: nejen hydratace, ale i retence při selhání ledvin Nejen aktuálně naměřená hodnota, ale její dynamika/fluktuace v čase
Hemodialýza a laboratorní nálezy Laboratorní hodnoty často ovlivněny eliminační procedurou Zkreslení eliminační procedurou Hematokrit, CB a mnohé další (hemokoncentrace) Leukocyty leukopenie 10 minut po napojení (pokles až o 70%!) diferenciál pokles zejména granulocyty! úprava až několik hodin po HD Koagulace I při bezheparinové HD CRP - někdy mírně vzestup při HD! Odběry KO, koagulace a event.další-až s odstupem 6-12h.
Poděkování: V. Palička, R.Šafránek, J.Vávrová, L.Pavlíková, P. Moučka, E.Vykoukalová, M.Kalousová, a další Práce na podkladech pro přednášku byla podpořena projekty MH CZ - DRO (UHHK, 00179906) a PRVOUK - P37/11