sp.zn. sukls60041/2013 a sukls60943/2013

Transkript

1 sp.zn. sukls60041/2013 a sukls60943/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZOXON 2 ZOXON 4 tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Zoxon 2: Doxazosini mesilas 2,425 mg (= Doxazosinum 2 mg) v 1 tabletě. Zoxon 4: Doxazosini mesilas 4, 85 mg (= Doxazosinum 4 mg) v 1 tabletě. Pomocné látky: laktosa. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety Zoxon 2: téměř bílé podlouhlé tablety o velikosti přibližně 9 x 4,5 mm, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženými znaky ZX a 2. Zoxon 4: téměř bílé podlouhlé tablety o velikosti přibližně 12 x 6 mm, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženými znaky ZX a 4. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Benigní hyperplazie prostaty Zoxon je indikován k léčbě obstrukce výtoku moči a dalších symptomů spojených s benigní hyperplazií /prostaty. Zoxon může být použit u hypertenzních i normotenzních pacientů s benigní hyperplazií prostaty. U pacientů trpících současně hypertenzí a benigní hyperplazií prostaty ovlivňuje Zoxon účinně obě onemocnění. Zatímco u normotenzních pacientů s benigní hyperplazií prostaty je ovlivnění tlaku krve nesignifikantní. Hypertenze Zoxon se používá pro léčbu hypertenze a lze jej užít jako iniciální léčbu ke kontrole krevního tlaku u většiny pacientů. Nedosáhne-li se dostatečné kontroly krevního tlaku podáváním přípravku v monoterapii, lze jej kombinovat s jinými antihypertenzivy (thiazidová diuretika, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE). 4.2 Dávkování a způsob podání Doxazosin je možné užívat buď ráno, nebo večer. 1/8

2 Benigní hyperplazie prostaty Počáteční dávka je nejčastěji 1 mg (1/2 tablety Zoxonu 2) 1 x denně. Při nedostatečném účinku hodnoceném na základě urodynamiky a subjektivních potíží pacienta lze denní dávku zvýšit na 2 mg (1 tableta Zoxonu 2), poté na 4 mg (1 tableta Zoxonu 4) a nakonec až na maximální doporučenou dávku 8 mg. Doporučovaný titrační interval je 1-2 týdny. Obvyklá dávka je 2-4 mg (1 tableta Zoxonu 2 nebo 1 tableta Zoxonu 4) 1x denně. Hypertenze Počáteční dávka je nejčastěji 1 mg (1/2 tablety Zoxonu 2) 1x denně po dobu jednoho nebo dvou týdnů, aby se minimalizovala možnost posturální hypotenze a/nebo synkopy (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Za 1-2 týdny může být dávka v případě potřeby zvýšena na 2 mg (1 tableta Zoxonu 2) denně. Při nedostatečném účinku lze denní dávku postupně zvyšovat podle pacientovy odpovědi na léčbu hodnocené dosažením žádoucí hodnoty krevního tlaku. Nejčastěji používaná dávka je 2-4 mg (1 tableta Zoxonu 2 nebo 1 tableta Zoxonu 4) 1x denně, maximální dávka je 16 mg denně. Použití přípravku u pacientů se sníženou funkcí ledvin Farmakokinetika doxazosinu zůstává u nemocných s renální insuficiencí nezměněna a nebylo prokázáno, že by jeho podávání zhoršovalo již existující renální dysfunkci. Proto lze u těchto pacientů užít obvyklého dávkování. Použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je možno užít doporučené dávkování při sledování individuální reakce na léčbu. Použití přípravku u dětí S použitím přípravku Zoxon u dětských pacientů nejsou žádné zkušenosti. Užití u starších osob Doporučuje se dávkování obvyklé u dospělých osob. Tablety se polykají celé, nerozkousané, zapijí se vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem. 4.3 Kontraindikace Podávání přípravku Zoxon je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na doxazosin nebo jiné chinazolinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvýšené opatrnosti je třeba při podání doxazosinu nemocným s poruchou funkce jater (stejně jako u ostatních látek, které jsou plně metabolizovány játry). Posturální hypotenze/synkopa Tak jako u všech alfa-blokátorů se u velmi malého procenta pacientů vyskytla posturální hypotenze, která se projevila jako závratě a slabost nebo vzácněji ztrátou vědomí (synkopa), a to zejména při zahájení léčby (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Při zahájení léčby jakýmkoliv účinným alfa-blokátorem má být pacient poučen o tom, jak zabránit vzniku symptomů, které jsou důsledkem posturální hypotenze a jaká opatření mají být učiněna v případě, že se tyto symptomy vyskytnou. Pacient má být upozorněn, aby se vyhnul situacím, kde by následkem závratí nebo slabosti mohlo při zahájení léčby doxazosinem dojít k úrazu. Užití PDE-5 inhibitorů Souběžné podání doxazosinu a PDE-5 inhibitorů může vést u některých pacientů k symptomatické hypotenzi, při užití je třeba opatrnosti. 2/8

3 Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS- Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta syndromu malé zornice) byl pozorován během operací katarakty u některých pacientů současně či v minulosti léčených tamsulosinem. Ojedinělá hlášení s ostatními alfa-1 blokátory byla také zaznamenána a nelze vyloučit ani možnou souvislost celé skupiny alfa-1 blokátorů a vzniku IFIS. Lékaři vykonávající operaci katarakty by měli být předem informováni o předchozí nebo současné léčbě alfa-1 blokátory, neboť IFIS může vést ke zvýšení komplikací během výkonu. Pacienti s vrozenou intolerancí galaktózy, specifickou formou deficitu laktázy (Lappovým deficitem laktázy) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by tento lék neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Většina (98%) doxazosinu cirkulujícího v plazmě se váže na plazmatické bílkoviny. Údaje získané ve studiích s lidskou plazmou in vitro ukazují, že doxazosin nijak neovlivňuje vazbu na bílkoviny plazmy u digoxinu, warfarinu, fenytoinu ani indometacinu. Bez jakýchkoli nežádoucích lékových interakcí byl doxazosin podáván v klinických studiích s thiazidovými diuretiky, furosemidem, beta-blokátory, nesteroidními antirevmatiky (NSAID), antibiotiky, perorálními antidiabetiky, urikosurickými přípravky a antikoagulancii. Souběžné podání doxazosinu a PDE-5 inhibitorů může vést u některých pacientů k symptomatické hypotenzi. V otevřené, randomizované, placebem kontrolované studii s 22 zdravými dobrovolníky (muži) vedlo podání jedné dávky 1 mg doxazosinu první den čtyřdenního režimu podávání cimetidinu (v dávce 400 mg dvakrát denně) k vzestupu průměrné AUC doxazosinu o 10% a nevedlo k žádným statisticky významným změnám průměrného C max a průměrného biologického poločasu doxazosinu. 10% zvýšení průměrné AUC doxazosinu při jeho podání s cimetidinem se pohybuje v rámci rozptylu mezi jednotlivými subjekty (27%) průměrné AUC pro doxazosin podávaný s placebem. 4.6 Těhotenství a kojení Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky, při extrémně vysokých dávkách se projevil zpomalený růst nebo snížené přežívání zvířecích fétů. Používané dávky překračovaly zhruba 300 násobně maximální doporučené terapeutické dávky u člověka. Pokusy na zvířatech prokázaly, že se doxazosin akumuluje v mateřském mléku. Vzhledem k tomu, že adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných a kojících žen dosud k dispozici nejsou, nelze bezpečnost podávání doxazosinu v době těhotenství a kojení považovat za prokázanou. Proto by Zoxon měl být těhotným a kojícím ženám podáván pouze tehdy, převáží-li možný prospěch léčby pro matku nad potenciálním rizikem pro plod nebo pro dítě. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Případný výskyt nauzey, zvýšené únavy a závratí na počátku léčby může vést k ovlivnění činností vyžadujících zvýšenou pozornost, motorickou koordinaci a rychlé rozhodování (např. řízení motorových vozidel, obsluha strojů, práce ve výškách apod.). 4.8 Nežádoucí účinky Hypertenze V kontrolovaných klinických studiích léčby hypertenze byly s podáváním doxazosinu nejčastěji spojeny nežádoucí účinky zejména orthostatické (vzácně spojené se synkopou) nebo nespecifické, a zahrnovaly: Časté ( 1/100 až <1/10) Poruchy nervového systému: závratě, bolesti hlavy, posturální závratě, somnolence 3/8

4 Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Ušní poruchy: vertigo Cévní poruchy: ortostická hypotenze Gastrointestinální poruchy:nauzea Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: astenie, únava, malátnost Poruchy nervového systému: synkopa Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: otoky Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: zánět nosní sliznice Benigní hyperplazie prostaty Zkušenosti z kontrolovaných klinických studií s léčbou benigní hyperplazie prostaty naznačují podobný profil nežádoucích účinků jako u léčby hypertenze. Při post-marketingovém sledování byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/ až < 1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Psychiatrické poruchy: podrážděnost, nespavost Cévní poruchy: návaly horka, hypotenze, posturální hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dyspnoe Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zácpa Psychiatrické poruchy: úzkost, nervozita Poruchy nervového systému: tremor Ušní poruchy: tinnitus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: zvýšená možnost vzniku bronchspasmu, kašel, epistaxe Gastrointestinální poruchy:sucho v ústech Poruchy jater a žlučových cest: žloutenka Poruchy kůže a podkoží: alopecie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: myalgie, svalová slabost, bolesti kloubů, bolesti v zádech Poruchy ledvin a močových cest: dysurie, močová inkontinence, poruchy mikce a frekvence močení, nykturie, polyurie Abnormální klinické a laboratorní nálezy: abnormality jaterních testů Psychiatrické poruchy: deprese Poruchy nervového systému: parestezie Oční poruchy: dvojité vidění Gastrointestinální poruchy: bolest břicha, průjem, zvracení Poruchy kůže a podkoží: pruritus, purpura, vyrážka, kopřivka Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: impotence, priapismus Poruchy krve a lymfatického systému: leukopenie, trombocytopenie Poruchy imunitního systému: alergické reakce Poruchy metabolismu a výživy: anorexie Poruchy nervového systému: snížení citlivosti, Gastrointestinální poruchy: flatulence Poruchy jater a žlučových cest: cholestáza, hepatitida 4/8

5 Poruchy ledvin a močových cest: hematurie Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: gynekomastie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: bolest Abnormální klinické a laboratorní nálezy: zvýšení váhy Z post-marketingového sledování pacientů léčených pro hypertenzi byly hlášeny další následující nežádoucí účinky, které ovšem nelze odlišit od symptomů, jež by mohly vzniknout i bez expozice doxazosinu: tachykardie, bradykardie, palpitace, bolesti na hrudi, angina pectoris, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody a srdeční arytmie. Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/ až < 1/1 000) Srdeční poruchy: palpitace Srdeční poruchy: tachykardie, bradykardie, bolesti na hrudi, angina pectoris, infarkt myokardu a srdeční arytmie Srdeční poruchy: cévní mozkové příhody 4.9 Předávkování Hlavním příznakem předávkování doxazosinu je hypotenze. Prvním opatřením je uložení pacienta do polohy vleže na zádech s podloženýma nohama (aby hlava byla položena níže než nohy). Léčba je symptomatická se zaměřením na stabilizaci krevního oběhu a vitálních funkcí pacienta. Vzhledem k tomu, že se doxazosin ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny, není dialyzovatelný v klinicky významné míře. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzivum ATC kód: C02C A04 Mechanismus účinku: Benigní hyperplazie prostaty Podávání doxazosinu pacientům se symptomatickou benigní hyperplazií prostaty vede k signifikantnímu zlepšení urodynamiky i subjektivní symptomatologie onemocnění. Pozitivní účinek na benigní hyperplazii prostaty se vysvětluje selektivní blokádou adrenergních alfa1-receptorů lokalizovaných v muskulárním stromatu a pouzdře prostaty a v oblasti hrdla močového měchýře. Svůj vazodilatační účinek doxazosin uplatňuje prostřednictvím selektivní kompetitivní blokády postsynaptických alfa1-adrenoreceptorů, které jsou ze 70% zastoupeny v prostatě. Doxazosin prokázal svoji účinnost a bezpečnost v dlouhodobé léčbě BPH (tedy při užívání déle než 48 měsíců). Hypertenze Podávání doxazosinu vede ke klinicky významnému snížení krevního tlaku v důsledku poklesu systémové cévní rezistence. Tento účinek je způsoben selektivní blokádou alfa-1-adrenoreceptorů umístěných v cévní stěně I při dávkování 1krát denně se dosahuje klinicky významného poklesu krevního tlaku v průběhu celého dne a po dobu 24 hodin po podání léku. Pokles krevního tlaku je pozvolný, přičemž maximálního snížení se dosahuje za 2-6 hodin po podání dávky. U pacientů s hypertenzí je krevní tlak v průběhu léčby doxazosinem podobný v poloze vleže i vstoje. Na rozdíl od neselektivních blokátorů alfa-adrenergních receptorů nebyl při dlouhodobé léčbě doxazosinem pozorován vznik tolerance. V některých případech se při dlouhodobé terapii zvyšuje plazmatická reninová aktivita a může se objevit tachykardie. 5/8

6 Doxazosin na rozdíl od diuretik a beta-blokátorů příznivě ovlivňuje krevní lipidy. Významně zvyšuje poměr HDL/celkový cholesterol (aterogenní index) a snižuje koncentrace plazmatických triglyceridů a celkového cholesterolu. Vzhledem k prokázané asociaci hypertenze a hyperlipidémie s ischemickou chorobou srdeční může léčba doxazosinem snížit riziko rozvoje ICHS. Bylo prokázáno, že léčba doxazosinem přispívá též k regresi hypertrofie levé srdeční komory, inhibuje agregaci trombocytů a zvyšuje kapacitu aktivátoru tkáňového plazminogenu. Doxazosin také snižuje inzulínovou rezistenci. Bylo prokázáno, že doxazosin nemá nežádoucí metabolické účinky a je možné jej použít u nemocných s astmatem, diabetem, dysfunkcí levé komory srdeční nebo dnou. Ve studii in vitro bylo prokázáno, že 6 a 7 - hydroxymetabolity doxazosinu při koncentracích 5 mikromolů mají antioxidační účinky. V kontrolovaných klinických studiích pacientů s hypertenzí byla léčba nemocných provázena zlepšením erektilních poruch. Kromě toho nemocní užívající doxazosin udávali podstatně menší výskyt nových erektilních poruch než nemocní, kteří užívali jiná antihypertenziva. Předběžné výsledky studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), která zahrnuje vysoce rizikové pacienty s hypertenzí, ukazují, že chlortalidon je účinnější než doxazosin v prevenci kardiovaskulárních onemocnění, zvláště srdečního selhání (u pacientů léčených chlortalidonem byla incidence srdečního selhání 4,45% a u pacientů léčených doxazosinem 8,13%). Pacienti léčeni doxazosinem měli lehce vyšší hodnoty systolického krevního tlaku ve srovnání se skupinou léčených chlortalidonem. Nebylo žádného rozdílu v obou skupinách v celkové mortalitě ani ve výskytu úmrtí v důsledku ICHS a nefatálního AIM. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Doxazosin se po perorální aplikaci velmi dobře vstřebává a dosahuje vrcholových plazmatických koncentrací přibližně za 1-2 hodiny po podání. Biotransformace / eliminace Doxazosin se rozsáhle metabolizuje v játrech (demetylací a hydroxylací), všechny metabolity jsou inaktivní. Eliminace léku z plazmy je bifázická, s terminálním eliminačním poločasem 22 hodin, což umožňuje dávkování jednou denně. Farmakokinetické studie u starších pacientů a u osob s renální insuficiencí neprokázaly žádné významné změny ve srovnání s mladšími osobami s normální funkcí ledvin. K dispozici jsou jen omezené údaje o farmakokinetice doxazosinu u pacientů s poruchou funkce jater či o účinku léků, o kterých je známo že ovlivňují jaterní metabolizmus (např. cimetidin). V klinické studii u 12 nemocných se středním stupněm jaterního poškození došlo po podání jednotlivé dávky doxazosinu k vzestupu AUC o 43% a snížení clearance o 40%.. Jako u všech přípravků, které se plně metabolizují v játrech, vyžaduje podání doxazosinu pacientům s poruchou funkce jater zvýšenou opatrnost. Většina podané látky se vylučuje stolicí ve formě inaktivních metabolitů. V nezměněné podobě je z organizmu vyloučeno méně než 5 % podané dávky. Přibližně 98% doxazosinu je v plazmě navázáno na bílkoviny. Doxazosin se primárně metabolizuje O-demethylací a hydroxylací. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogeneze Dlouhodobé podávání (až 24 měsíců) doxazosinu potkanům (max. tolerovaná dávka 40 mg/kg/den) a myším (max. tolerovaná dávka 120 mg/kg/den) nepřineslo důkaz o kancerogenním potenciálu. Nejvyšší studované 6/8

7 dávky ve studiích na potkanech a myších vykazovaly hodnoty AUC (měřítko systémové expozice) 8x resp. 4x vyšší než AUC u člověka po podání dávky 16 mg/den. Mutageneze Studie mutagenity neprokázaly účinky léčivé látky nebo metabolitu na chromozomální nebo subchromozomální úrovni. Reprodukční toxicita Při fertilitních studiích na potkanech bylo při dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti/den (nikoliv ale u 5 nebo 10 mg/kg/den), zjištěno snížení fertility u samců, což byla přibližně čtyřnásobná expozice oproti AUC u člověka při dávce 12 mg/kg/den. Tento účinek byl reversibilní během 2 týdnů po vysazení léku Nebyly hlášeny žádné účinky doxazosinu na plodnost u mužů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, granulovaná mikrokrystalická celulosa, laktosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr AL/PVC/PVDC bílý, neprůhledný, krabička. Velikost balení: Zoxon 2: 10, 30 a 90 tablet. Zoxon 4: 30, 90 a 100 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 7/8

8 Zoxon 2: 58/657/99-C Zoxon 4: 58/658/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /8