8. Systém odměny. František Koukolík

Transkript

1 8. Systém odměny František Koukolík Systém odměny je fundamentální neurobiologický systém zajišťující přežití a rozmnožování. Zneužívání jeho funkce se stalo v moderní společnosti závažným epidemiologickým a klinickým problémem. Máme na mysli zejména závislosti na psychoaktivních látkách. Odměna je u zvířat definována operacionálně. Podnět je považován za odměnu, jestliže v nějakém směru posiluje (reinforce) chování, neboli zvyšuje pravděpodobnost nějakého druhu chování. Trest je chápán opačně jako stimulus, jenž chování zvířete v nějaké směru tlumí, snižuje jeho pravděpodobnost. Pro lidi platí to samé. Lidé jsou však schopni do značné míry své akce exekutivně kontrolovat. Nadto jsou explicitní informace o tom, co mají lidé rádi nebo neradi zastírány subjektivními faktory i tím, co se lidé rozhodnou sdělit nebo nesdělit. Výsledky experimentů se zvířaty i teoretické úvahy (přehled Kelley a Berridge, 2002; Schultz, 2002; Cohen a Blum, 2002; Berridge a Robinson, 2003; obr.23, obr.24) považují systém odměny (citlivý i na trest ) za evolučně danou dynamickou neuronální síť jejímiž klíčovými uzly jsou jádra a projekce mesolimbokortikální dopaminergní area tegmentalis ventralis Tsai v mozkovém kmeni, v telencefalu pak ventrální striatum nucleus accumbens, amygdala, některé oblasti bazálního telencefala a prefrontální kůry. Současné výzkumné úsilí se zaměřuje na 1. neuroanatomickou organizaci systému odměny, zejména na interakce dopaminergní složky systému odměny s dalšími systémy nervových přenašečů, funkční a vývojovou analýzu neuronálních obvodů a k nim přidružených neuroendokrinních systémů jejich činnost je podkladem apetitivně a averzivně motivovaných chování, vlastnostmi specifických systémů, například amygdalo-striátových, které mohou zvyšovat význam podnětů, které mají vztah k odměně 2. studium mozkových systémů jejichž činnost odpovídá za rozhodování a behaviorální volbu, například na studium otázky, které mozkové oblasti vyhodnocují odměnu 96

2 3. na výpočetní přístupy propojující behaviorální mechanismy s jejich neurofysiologickými podklady, které se týkají posilování (reinforcement) a prediktivních asociací 4. na zkoumání genetického a evolučního vlivu signálních molekul, hormonů a cirkadiánních regulačních mechanismů na behaviorální a neurochemické indikátory odměny, afektu a kognitivního fungování, zejména na vlivy dlouhodobě měnící genovou expresi 5. na roli ventrálního striata a blízkých struktur, jejichž činnost je mediátorem apetitivního chování (NIDA, 2002). Systém odměny v lidském mozku Elliot et al. (2000) vyšetřovali aktivitu lidského systému odměny (obr.23) fmr v průběhu hry, při které byly zdravým lidem předkládány hrací karty, červené a černé. Úkolem bylo odhadnout, která karta je správná, odhad sdělit tlačítkem knoflíku. Vyšetřovaným bylo sděleno, že v 50% předložených případů bude správná červená karta, v druhých 50% karta černá. Aniž by to vyšetřovaní věděli, byla zpětná vazba volba správné a nesprávné karty pseudonáhodná bez ohledu na to, jak vyšetřovaní volili.. Správná odpověď byla odměňována finančně, nesprávná byla trestána odnětím stejné částky. V okraji obrazovky, kterou vyšetřovaní lidé sledovali při předkládání karet, byl vidět sloupec oznamující kumulativní stav hry. Vyšetřovaní lidé bylo jich 9 po skončení pokusu popisovali subjektivní míru pocitu radosti z výhry a zklamání ze ztráty. Úroveň odměny byla v tomto experimentu chápána jako výše sloupce oznamujícího kumulativní zisk. Trestem zde byly chápány ztráty z dosažené výše odměny. Odměna zvyšovala aktivitu středního mozku a oblasti ventrálního striata. Trest zvyšoval aktivitu hipokampu. Růst odměny nadto aktivoval globus palidus, anteroventrální talamus a gyrus cinguli v subgenuální oblasti. Tyto oblasti dostávají projekce ze striatových a limbických oblastí, o nichž se předpokládá, že se svou aktivitou podílejí na odpovědi označované jako odměna/trest (Everitt a Robins, 1992). Zmíněné striatové a limbické oblasti na oplátku promítají do prefrontálním a premotorických oblastí. Lze tedy uvažovat o možnosti, že jejich aktivita propojuje základní signály odměny s procesy vyšší kognice a chováním. Zajímavá je aktivita subgenuální oblasti g. cinguli. Změny této aktivity jsou součástí klinické deprese 97

3 (Drevets et al., 1997). Jak na růst odměny, tak na růst trestu (pokles odměny) odpovídaly zvýšenou aktivitou nc. caudatus, insula a ventrální prefrontální kůra. Neuronální odpovědi na odměnu a trest jsou tedy v lidském mozku disociovatelné. Cílené akce jsou odvislé na neporušené funkci exekutivních systémů a motivaci. Jak exekutivní systémy, tak motivace jsou vázány na činnost prefrontální kůry. Na funkci dorzolaterální prefrontální kůry je vázána pracovní paměť, plánování a další exekutivních funkce. Na funkci ventrální prefrontální kůry, částečně i ventromediální prefrontální kůry je vázána motivace a citlivost vůči odměně (přehled Koukolík, 2002). Lze tedy předpokládat existenci neuronálního systému propojujícího kognitivní funkce s motivací a citlivostí na odměnu. Tuto hypotézu testoval Pochon et al. (2002) v souboru šesti zdravých mladých jedinců. K vyšetřování byla užita fmr. Vyšetřovaní lidé byli podrobeni n-back testu zatěžujícímu pracovní paměť. Rozhodovali, zda písmeno, na které se dívají, je stejné nebo rozličné od písmene, které viděli v předchozím kroku ( což je1-back. V případě 2-back by určovali totožnost nebo rozdílnost písmene prezentovaného před 2ma kroky, atd. Čím je n vyšší, tím je test náročnější). N-back test byl proveden jednak samostatně, jednak ve vazbě ve vazbě na finanční odměnu. Čím přesnější byla odpověď, tím vyšší odměna. Bylo možné získat až 2000 francouzských franků (přibližně 285 USD). Zátěž pracovní paměti aktivovala dorsolaterální prefrontální kůru (BA 9, 46). Při nejnáročnější zátěži 3-back se nadto aktivovala i laterální frontopolární kůra (BA 10). Odměna aktivovala stejné oblasti, které aktivovala zátěž pracovní paměti, nadto se aktivovala mediální polární oblasti (BA 10) bez ohledu na míru zátěže pracovní paměti. Mediální polární kůra tedy monitoruje míru odměny spjatou s běžícím kognitivním procesem. Rostoucí kognitivní zátěž včetně zpracovávání odměny tlumí aktivitu ventrální prefrontální kůry BA 11/47, nadto subgenuální prefrontální kůry. Je možné, že útlum těchto oblastí je emoční vrátkování (gating) jehož smyslem je tlumení adverzivních emočních signálů, které by snižovaly úroveň výkonu. Aktivitu systému odměny v průběhu signálu, který šlo nebo nešlo předpovědět, vyšetřoval fmr u 25 zdravých lidí užitím přirozených odměn, ovocné šťávy a vody, Berns et al. (2001). Ve skeneru dostávali vyšetřovaní lidé předpověditelným nebo nepředpověditelným 0,8 ml vody nebo ovocné šťávy. Při předpověditelném způsobu podávání dostávali vyšetřovaní obě tekutiny v rozmezí 10 vteřin alternativně. Při nepředpověditelném 98

4 podávání dostávali obě tekutiny náhodně, ve stejném časovém rozmezí. Každé kolo trvalo 5 minut, užita byla dvě kola, jejich užití bylo mezi účastníky randomizováno. Odměna aktivovala nc. accumbens a mediální orbitofrontální kůru, uzly systému odměny, nejvíc v případě, že se nedala předpovědět. Zajímavé, že subjektivní preference vyšetřovaných lidí neodpovídaly aktivitě systému odměny, ale aktivitě senzoricko-motorické kůry. V experimentu s opicemi odpovídá těmto zjištěním topograficky odlišná aktivita prefrontální kůry úměrná volbě cíle (Matsumoto et al. 2003; Richmond et al., 2003; obr 25.) V průběhu experimentu byla snímána aktivita neuronů laterální a mediální prefrontální kůry v průběhu úkolu go nogo. Opice se naučily na základě jednoho nebo dalšího, odlišného zrakového podnětu dvě motorické odpovědi vytáhnout a vrátit joystick ( go ) a držet joystick ( nogo ). Tón oznamoval, zda byla akce provedena správně nebo nesprávně. Odměnou za správný výkon byla ovocná šťáva. Opice mohly volit akci nebo ne-akci na základě očekávané odměny. Po prezentaci podnětu, přitom před aktivací motorické kůry a motorickou akcí, se aktivoval značný počet neuronů mediální prefrontální kůry pouze při určitém typu kombinace podnětu, akce a odměny. Literatura Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, et al. Predictability modulates human brain response to reward. J Neurosci 2001;21: Berridge KC, Robinson TE. Parsing reward. Trends Neurosci 2003;26: Cohen JD, Blum KI. Reward and decision. Neuron 2002:36: Drevets WC, Price JL, Simpson Jr, et al. Subgenual prefrontal abnormalities in mood disorders. Nature 1997;386: Elliot R, Friston KJ, Dolan, RJ. Dissociable neural responses in human reward systems. J Neurosci 2000;20: Everitt BJ, Robbins TW: Amygdala ventral striatum interactions and reward related processes. In: Aggleton JP (ed) : The amygdala. Wiley, New York, 1992 Kelley AE, Berridge KC. The neuroscience of natural rewards: relevance to addictive drugs. J Neurosci 2002;22:

5 Koukolík F. Lidský mozek. Funkční systémy. Norma a poruchy. 2. aktualizované a rozšířené vydání. Portál, Praha 2002 Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K. Neuronal correlates of goal-based motor selection in the prefrontal cortex. Science 2003;301: NIDA (The National Institute on Drug Abuse). Reward and decision making: opportunities and future decision. Sponsor s foreword. Neuron 2002;36: ( Pochon JB, Levy R, Fossati P, et al. The neural system that bridges reward and cognition in humans: an fmri study. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: Richmond B, Liu Z, Shidara M. Predicting future rewards. Science 2003;301: Schultz W. Getting formal with dopamine and reward. Neuron 2002;36: Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek Klíčové otázky zneužívání psychoaktivních látek zní: 1. Proč někteří lidé přejdou od příležitostného k nutkavému užívání? 2. Proč je pro chemicky závislé lidi tak obtížné s tímto užíváním přestat? 9.1. Neurobiologie František Koukolík Považuje se za prokázané, že psychoaktivní látky usurpují systém odměny: část dopaminového systému vystupující ze s. nigra a area tegmentalis ventralis Tsai směřující a nc. accumbens (Nacc) a striatu, stejně jako glutamátové vstupy z prefrontální kůry, amygdaly a hipokampu, jimž se souhrnně říká NAcc obvod (NAcc-related circuitry, přehled Robinson a Berridge, 2003). Přirozenými, evolučně danými podněty pro činnost tohoto obvodu jsou například vzduch, voda, potrava, sexuální partner, bezpečí. Chemické látky vyvolávající závislost tento systém nejen aktivují, často výrazněji než přirozené podněty, mění i jeho činnost na molekulární, buněčné i systémové úrovni. Právě této množina proměn se považuje za klíč k přechodu od příležitostného užívání, resp. zneužívání k závislosti. 100

6 Vznik závislosti na psychoaktivních látkách vysvětlují čtyři skupiny teorií: 1. Teorie oponentního procesu Teorie oponentního procesu (Solomon, 1977) je psychologická podoba teorie, podle níž lidé začnou užívat drogy, protože jim to dává slast, opakované užívání drogy vede v důsledku homeostatické neuroadaptace k toleranci a závislosti, jakmile se droga užívat přestane, projeví se nepříjemné příznaky z odnětí. Závislí lidé začnou drogu užívat nutkavě hlavně proto, aby se vyhnuli nepříjemný příznakům z odnětí. Teorie oponentního procesu má zato, že droga zpočátku aktivuje systém odměny způsobem závislým na dávce, což se nazývá a-proces. Systém odměny homeostaticky spustí negativní, oponentní b-proces. Sloučení a procesu a b-procesu vyústí do výsledně příjemného A-stavu, který daný jedinec prožívá, jestliže je a-proces převyšuje b-proces, a nepříjemného B-stavu, pakliže je tomu opačně. Oba procesy mají dynamiku. Příjemný A stav zpočátku převyšuje nepříjemný B stav, při opakovaném užívání drogy narůstá mohutnost a délka trvání nepříjemného B stavu. Dlouhodobá abstinence teoreticky tlumí b-proces, jakmile se b-proces vrátí k normě, přestává být jedinec závislý. Neuronální podoba této teorie (Koob a Le Moal, 1997, 2001) má zato, že a-proces odpovídá aktivaci mesolimbického dopaminergního systému jehož projekce směřují do nc. accumbens a amygdaly, kteréžto projekce mají zprostředkovat akutní zpětnovazebně posilující (reinforcing) efekt drogy. Opakované užití drogy indukuje toleranci, resp. tlumí aktivitu mesolimbického systému. Tím se snižuje míra A- stavu. Jakmile se droga přestane užívat, klesá dopaminergní a serotoninergní transmise přinejmenším na několik dní pod normální stav, výsledkem je nepříjemný B-stav. Opakované užívání drogy spouští nadto další b-procesy prostřednictvím hypotalamo-hypofysárně-nadledvinové osy. Proti této teorii svědčí, že odnětí drogy může být menší motivací k dalšímu užívání drogy, než se často má zato svědčí pro to výsledky experimentů. Kromě toho chemicky závislí lidé si drogy berou i tehdy, nemají-li žádné příznaky z odnětí (přehled Robinson a Berridge, 2003). 2. Teorie odchylného učení vychází z poznání, že se systém NAcc podílí na učení odměně. Podněty, které předpovídají odměnu, tento systém výrazně aktivují, někdy výrazněji než odměna 101

7 samotná. Teorie předpokládá, že drogy jsou příčinou odchylného učení. Je méně pravděpodobné, že by se jednalo o explicitní, deklarativní učení (přehled Koukolík, 2002). Předpokládá se patologicky silné implicitní učení nevědomé učení podnětodpověď (S-R) nebo podnět-podnět (S-S). Vývoj od příležitostného užívání k závislosti se podle této teorie podobá vývoji procedurální paměti, kdy se nejprve vědomě něčemu učíme, například zavazování tkaniček u boty, později jde o automatickou, nevědomou akci. Teorie odchylného učení však nevysvětluje nutkavou povahu závislosti. Implicitní paměť se od motivačních kompulzí odlišuje. (Robinson a Berridge, 2003). 3. Teorie sensitizace vůči podnětu (incentive-senzitization theory) má zato, že užívání drogy je příčinou dlouhodobé nebo trvalé hypersensitivity systému NAcc na její účinky. Důsledkem je patologická touha ( wanting ) po droze. Může ji probudit i tak malá dávka drogy, že je fysiologicky bez efektu. Implicitní touha po droze se podobá nevědomé percepci, například při blindsight (doslovně vidění slepých), kdy vyšetřovaní lidé odpovídají fysiologickými změnami na zrakové podněty podané do slepé části zorného pole, přičemž tyto podněty vědomě nerozlišují. Hédonické mám to rád ( liking ) se od patologické touhy po droze psychologicky odlišuje, mediátorem je v tomto případě opioidní transmise v NAcc. Behaviorální senzitizaci doprovází míra, s níž roste uvolňování dopaminu v NAcc. Dopaminové D1 receptory se stanou hypersenzitivní. Kromě dopaminu se zde z neokortikálních, amygdalárních a hipokampálních projekcí uvolňuje i glutamát, v důsledku senzitizace je zde změněna nejen glutámátová transmise, ale i transmise serotoninová, noradrenalinová, GABA, acetylcholinová i opiodní. Neuronům NAcc a neuronům prefrontální kůry se mění délka i větvení dendritů, denzita a pravděpodobně i počet dendritických spin. Účinek drog je modulován kontextem, v němž se užívají. Například amfetamin a kokain zvýší v některých neuronálních skupinách expresi genů c-fos a arc. Exprese je zde vyšší, jestliže se droga experimentálním zvířatům podává v novém prostředí než by byla při podání v domácí kleci. Podobají se tomu klinické zkušenosti s americkými veterány vietnamské války. Veteráni, kteří užívali heroin ve Vietnamu, se podstatně snadněji v domácím prostředí zbavovali závislosti než jedinci, u nichž se závislost vyvinula v domácím prostředí (Leshner, 1997). 102

8 4. Teorie rozhodování a ztráty inhibiční kontroly Chování drogově závislých lidí bývá iracionální. Droga už jim nedává slast ( liking ), čehož si jsou vědomi, nicméně ji nutkavě chtějí a opatřují si ji ( wanting ). Stává se, že takto závislí lidé si drogu opatřují se stejnou naléhavostí, s jakou si ji opatřují závislí lidé, jimž droga slast propůjčuje (Fischman a Foltin, 1992). Potřeba mít drogu převýší racionální a plodné životní cíle, například nutnost abstinovat. Výsledkem je relaps. Řada autorů dokládá, že důvodem může být porucha řídících funkcí čelních laloků, zejména rozhodování, odhadu budoucích důsledků. U lidech závislých na kokain a amfetaminu byly popsány trvalé změny v perfúzi čelních laloků a utilizaci glukózy. U lidí užívajících větší počet drog se dokládá zmenšený objem prefrontální kůry. U některých závislých jedinců se objevují poruchy podobné těm, které se popisují i lidí s poruchou řídících funkcí čelních laloků, například poruchu rozhodování doprovázející lézi orbitofrontální kůry a frontostriátových systémů (přehled Robinson a Berridge, 2002; Koukolík, 2002; Bolla et al., 1998). Závislost na psychoaktivních látkách jako syndrom I-RISA Goldstein a Volkow (2002) v přehledné studii definovali závislost na psychoaktivních látkách jako syndrom I-RISA Impaired Response Inhibition and Salience Attribution, což je možné přeložit jako syndrom poškozeného tlumení odpovědi a přisuzování významu. Syndrom zahrnuje čtyři typy chování, které jsou propojeny positivní zpětnou vazbou (obr.26). Důsledkem intoxikace drogou je růst extracelulární koncentrace dopaminu v limbických oblastech mozku, zejména v nc. accumbens a v čelní kůře. Touha po droze je výsledek naučené odpovědi, která váže drogu a její prostředí s příjemným, někdy krajně příjemným prožitkem. Neuroanatomickým podkladem konsolidace této paměťové stopy je činnost amygdaly, hipokampu, podílí se aktivita talamo-orbitofrontálního obvodu a přední části cingulární kůry včetně jejího zapojení. Nutkavé užívání drogy se objevuje u závislých i v případě, že droga již žádné potěšení nepřináší a její užívání je spjato s nepříznivými tělesnými důsledky. Ztráta kontroly a tahy jsou spjaty s odchylnou aktivitou dopaminového, serotoninového i 103

9 glutamátového systému, pravděpodobně odpovídají aktivaci talamoorbitofrontálních obvodů a systému přední cingulární kůry. Syndrom odnětí se projevuje dysforií, anhedonií, podrážděností a pravděpodobně přispívá k relapsu. Předpokládá se odchylná funkce frontálních obvodů, systému dopaminového, serotoninového včetně faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF). Autoři pojmu I-RISA syndrom kladou důraz na odchylnou funkci frontální kůry. V průběhu účinku jedné dávky kokainu, morfinu a alkoholu klesá krevní průtok mozkem a utilizace glukózy v řadě mozkových oblastí včetně frontální kůry. Naproti tomu intoxikace marihuanou je spjata u lidí, kteří ji zneužívají, s vyšší mírou utilizace glukózy v prefrontální a orbitofrontální kůře jakož i ve striatu. U lidí, kteří užívají marihuanu příležitostně, tento efekt patrný není. Krátkodobé užívání nikotinu, marihuany a alkoholu zvyšuje krevní průtok v prefrontální kůře. Aktivace pravostranné prefrontální kůry v průběhu intoxikace alkoholem koreluje euforii, v průběhu intoxikace marihuanou koreluje subjektivní pocit intoxikace. Naproti tomu užití kokainu krevní průtok těchto oblastí mozku snižuje, patrně v důsledku jeho vasokonstrikčního efektu. Mapování fmr měřící BOLD odpověď (blood-oxygenation-level-dependent) zjistilo zvýšenou aktivaci prefrontální a přední cingulární kůry v průběhu intoxikace kokainem. K podobnému závěru dospělo vyšetřování důsledků užití nikotinu spjaté se subjektivním pocitem aktivace. Prefrontální a přední cingulární kůru tedy užití zmíněných psychoaktivních látek aktivuje. Nejzajímavější se zdá aktivace u lidí závislých na marihuaně na rozdíl od jejích příležitostných uživatelů, kteří závislí nejsou. Předpokládá se, že u závislých lidí aktivuje prefrontální a přední cingulární kůru touha po droze (craving) prokázalo to vyšetřování lidí závislých na kokainu v průběhu prezentace videozáznamu zobrazujícího podněty, které měly ke kokainu vztah. Podobný efekt u lidí, kteří kokain nezneužívají, patrný není. Z toho plyne, že pro fenomen touhy po droze je nutná předchozí zkušenost. Toužení po droze je spjato s aktivací amygdaly. Jakmile si lidé zneužívající kokain vybavují a popisují, jak si připravovali drogu, objevuje se aktivace orbitofrontální kůry. Za sedm dní po užití poslední dávky se u lidí zneužívajících kokain se objevuje v rámci syndromu odnětí vyšší metabolický obrat glukózy v orbitofrontální kůře a ve striatu než je tomu u lidí zdravých. Ve druhém až šestém týdnu po podání 104

10 poslední dávky se u pacientů ve zmíněných oblastech objevuje pokles metabolismu glukózy jenž je nejnápadnější v čelních lalocích. K podobným výsledkům dospělo vyšetřování lidí závislých na alkoholu. Po odnětí trvajícím střední dobu 11 dnů se u jinak zdravých lidí závislých na alkoholu objevily odchylky metabolismu glukózy v řadě mozkových oblastí včetně čelní mozkové kůry. Důsledkem delšího odnětí bylo snížení metabolického obratu glukózy ve striatu. Odnětí alkoholu na dobu 1-4 týdny doložilo u alkoholiků sníženou citlivost na snížení metabolického obrazu podmíněného lorazepamem, benzodiazepinem facilitujícím GABA aktivitu striato-talamo-orbitofrontálního obvodu, delší odnětí pak doložilo tento efekt v orbitofrontální kůře. U alkoholiků se rovněž dokládá snížená sensitivita striato-talamo-orbitofrontální kůry na vliv serotoninového agonisty m-chlorofenylpiperazinu. U alkoholiků, lidí závislých na kokainu nebo metamfetaminu se po několikatýdenní abstinenci objevuje ve striatu snížená vazebná schopnost dopaminových D 2 receptorů ( P 1 ). Souhrnný model I-RISA syndromu závislosti na psychoaktivních látkách je na obr. 27. Patologické hráčství Patologické hráčství se řadí do rámce poruch kontroly impulzů (DSM IV-R). Potenza et al. (2003) vystavili 10 mužů a 11 kontrolních jedinců videozáznamům se šťastným, smutným a hráčským obsahem. Mozková aktivita vyšetřovaných v průběhu sledování záznamu byla vyšetřována fmr. Významné rozdíly byly zjištěny u patologických hráčů v počáteční fázi sledování hráčského scénáře. V porovnání s kontrolními jedinci se projevil pokles aktivity frontální a orbitofrontální kůry, nc. caudatus, putamen a talamu. V průběhu sledování hráčského scénáře se u hráčů objevovaly proměny regionální aktivity. Například v průběhu sledování nejprovokativnějších hráčských podnětů rostla aktivita ventrální rostrální cingulární kůry. Při sledování smutných a šťastných scénářů se mezi skupinami rovněž projevovaly rozdíly byly však odlišné od změn odpovídajících sledování hráčského scénáře. V následné studii vystavil Potenza et al. (2003) vyšel z hypotézy patologického hráčství jako poruchy kontroly impulzů. Vystavil 13 patologických hráčů a 11 kontrolních jedinců modifikovanému Stroopovu testu. V průběhu testu vyšetřovaní 105

11 sledují vnitřně odpovídající (kongruentní) a vnitřně neodpovídající (inkongruentní) podněty. Příkladem prvního podnětu je slovo zelená vytištěné zelenou barvou, příkladem druhého je slovo zelená vytištěné červenou barvou. Lidé s poruchou kontroly impulzů mají sklon přečíst slovo zelená vytištěné červenou barvou jako červená. Aktivita mozku hráčů a kontrolních jedinců byla sledována fmr. V porovnání s kontrolním jedinci se v případě vnitřně neodpovídajících podnětů u patologických hráčů objevil pokles aktivita levostranné ventromediální prefrontální kůry. V ostatních oblastech mozku jejichž aktivita odpovídá zátěži dané Stroopovým testem, například v dorzální přední cingulární kůře a dorsolaterální frontální kůře byla aktivita u patologických hráčů a kontrolních jedinců podobná. Koep et al. (1998) sledovali uvolňování endogenního dopaminu v průběhu videohry PET. Hrou byl pohyb tanku řízeného počítačovou myší bojištěm. Míře uvolňovaného endogenního dopaminu odpovídá míra vazby radioaktivně značeného raclopridu na dopaminové D 2 receptory. Tato vazba byla v průběhu vzrušující tankové videohry ve striatu 8 vyšetřovaných mužů v porovnání s bazální úrovní vazby podstatně snížena, což odpovídá zvýšenému uvolňování a vazbě dopaminu na uvedených receptorech. Geny a závislost na psychoaktivních látkách Pravděpodobně žádný současný účastník debaty o vztahu dědičnosti a prostředí, která se táhne od Aristotelových dob, již o vlivu genů na individuální rozdíly chování nepochybuje. Vztah genů a prostředí je komplexní. Geny řídí tvorbu proteinů prostřednictvím RNA. V průběhu transkripce RNA se netriviálním způsobem přepisují exony, kódující sekvence genů. Některé geny mohou splicingem kódovat více než jednu variantu RNA a tedy více než jeden protein. Buněčná jádra sice obsahují všechny geny, nicméně jen některé geny se exprimují, nadto se exprimují jen v některých vývojových fázích. Exprese může být rozdílná v různých oblastech mozku. Znaky chování (behavioral traits) jsou komplexní. Obvykle jsou výsledkem účinku většího počtu genů vliv jednotlivého genu na rozptyl vlastnosti fenotypu, v tomto případě chování, je malý. Pro statistickou interakci jednotlivých genových efektů se užívá pojem epistáza. A naopak: existuje pleiotropie, kdy jeden gen ovlivňuje větší počet znaků chování. Nadto mohou být konečné výsledky genových akcí 106

12 v různých prostředích různé. Proto je při výkladu všech geneticky zaměřených studií je dobré mít na mysli tyto jednoduché skutečnosti. Klasickými výzkumnými prostředky lidských genetických klinických studií jsou vyšetřování jednovaječných dvojčat vychovávaných společně a odděleně, dvouvaječných dvojčat a adoptivních dětí. Novější genetické studie prokazují komorbiditu pro zneužívání alkoholu a depresi, komorbiditu pro zneužívání alkoholu a dalších drog. Geneticky vysoká je komorbidita pro závislost na alkoholu a kouření. Každé z těchto onemocnění je geneticky ovlivněno i jednotlivě (přehled Crabbe, 2002). Jedinci s positivní rodinnou anamnézou závislosti na alkoholu, jsou v porovnání s lidmi, kteří tuto anamnézu nemají, odolnější vůči akutním vlivům alkoholu. Rodinná anamnéza závislosti na alkoholu byla prediktorem vzniku závislosti na alkoholu po 8 letech od začátku sledování kohorty mladých mužů (Schuckit, 1999). Problémem velkého počtu genetických studií určujících kandidátské geny nebo markery ( Foroud et al., 2000; Loh et al., 2000) je slabý vliv specifických genů. Poměrně časté jsou falešně positivní asociace vznikající tím, že populace, které vypadají geneticky dosti jednotně, mají vysoký rozptyl genových frekvencí v asociované oblasti (Gelernter, 1999). Může být obtížné vyhnout se stratifikaci, situaci při níž se vyšetřovaná a kontrolní skupina volí ze dvou geneticky odlišných populací. Tyto rozdíly je však možné zmírňovat porovnáním frekvence markerů mezi příbuznými v jednotlivých rodinných skupinách (Long a Langley, 1999) Klinický obraz a terapie Lucie Motlová Mezi psychoaktivní látky, jimž psychiatrie věnuje pozornost především, patří alkohol, opioidy, kanabinoidy, sedativa a hypnotika, kokain, jiná stimulancia včetně kofeinu, tabák a organická rozpouštědla. Užití psychoaktivních látek může vést k řadě klinických syndromů. Psychiatrická klasifikace rozlišuje akutní intoxikaci, škodlivé užívání, závislost, odvykací stav, psychotickou poruchu, psychotickou poruchu reziduální nebo s pozdním začátkem, demenci, amnestickou poruchu, poruchu osobnosti nebo chování a poruchu nálady. 107

13 O rozsahu problému vypovídají epidemiologická data: asi 60% příslušníků vzorku americké populace užije nezákonnou psychoaktivní látku alespoň jednou v životě. Po vyloučení marijuany je v této populaci celoživotní prevalence užití nezákonné drogy 32% (Johnston et al, 2001). Vezme-li se v úvahu alkohol, stoupne podíl populace vystavené riziku chemické závislosti na 90%. Jen zlomek ohrožené populace se však stane chemicky závislými jedinci. I v případě vysoce adiktivní látky, kterou je kokain, se závislými v průběhu prvních deseti let uplynuvších od prvního užití stává 15-16% jedinců (Wagner a Anthony, 2002). Užívání psychoaktivních látek tedy nemusí nutně znamenat závislost. Syndrom závislosti Závislost na psychoaktivních látkách je definována jako syndrom, který se projevuje preferenčním užíváním určité psychoaktivní látky nebo skupiny látek na úkor jiných způsobů chování do té doby ceněných. Pojem syndrom v této souvislosti znamená, že jde o skupinu příznaků, přičemž ne vždy všechny příznaky musí nutně být přítomny s tou samou intenzitou. Mezi rekurentním užíváním drog, při němž ještě nejde o závislost, a drogovou závislostí, nejde určit ostrou hranici. Klasifikace DSM-IV i MKN 10 vycházela při formulaci kritérií syndromu závislosti z biopsychosociálního modelu. Pozorovatelný klinický syndrom je v tomto modelu modifikován faktory genetickými, psychologickými, sociologickými i farmakologickými. Kritika tohoto modelu poukazuje na straně jedné na to, že je v něm příliš velká váha dávána biologickým faktorům a příliš málo prostoru pro lidskou vůli a zodpovědnost, obviňuje jej z medikalizace deviantního chování a z tvorby univerzální exkulpace pro všechny ty, kteří nejsou schopni splnit společenská očekávání. Jiní kritizují ten samý biopsychosociální model naopak za to, že nedává dostatečnou váhu myšlence drogové závislosti jako specifické primární biologické poruše a skutečnosti, že ti, u nichž se nemoc rozvine, nemají žádnou kontrolu nad užíváním substancí, přičemž podstatným projevem poruchy je odmítnutí přítomnosti problému. Diagnostická kritéria pro syndrom závislosti jsou uvedena v tabulce 1. O rozsahu problému vypovídají výsledky epidemiologických studií. Průzkum v USA zjistil, že 16,7% populace USA starší 18 let splňovala kritéria diagnózy buď nadměrného užívání nebo závislosti na některé substanci, přičemž 13,8% splňovalo 108

14 kritéria pro poruchu v souvislosti s užíváním alkoholu a 6,2% pro nadužívání nebo závislost na jiných drogách, než je alkohol a tabák (ECA). Epidemiologická šetření prováděná pravidelně od poloviny 90. let v České republice potvrzují vysoký výskyt zdravotně rizikových forem pití alkoholu mezi dospívajícími a nárůst užívání ilegálních drog. Léčba závislostí reprezentuje 20-25% veškeré psychiatrické léčby (Csémy, Brožová, Dvořáková, 2005). Tabulka 1. Diagnostická kritéria pro syndrom závislosti (podle MKN-10) A. Po dobu alespoň jednoho měsíce nebo opakovaně v kratších obdobích v průběhu dvanácti měsíců, by se měly vyskytovat společně tři nebo více z následujících projevů: 1. silná touha nebo pocit nutkání získat látku 2. zhoršená schopnost sebeovládání ve vztahu k užívané látce, týkající se začátku užívání, jeho trvání nebo velikosti dávek a projevující se častým užíváním látky ve velkých množstvích nebo po období delší než bylo původně zamýšleno, nebo neustálou touhou nebo neúspěšnými pokusy redukovat nebo regulovat užívání látky 3. patofyziologické projevy odvykacího stavu, jestliže je užívání látky redukováno nebo je látka vysazena, průkazné jako charakteristický odvykací syndrom od látky nebo užíváním stejné látky (nebo blízce příbuzné) za účelem oslabení odvykacích příznaků nebo vyhnutí se těmto příznakům 4. průkaz tolerance k účinku látky, kdy k dosažení intoxikace nebo žádoucícho účinku je zapotřebí prokazatelně většího množství, nebo zřetelně snížený účinek při trvalém užívání stejného množství látky 5. zaujetí užíváním látky, projevující se opuštěním nebo zredukováním jiných důležitých zálib nebo zájmů v důsledku užívání látky nebo je většina času věnována činnostem nezbytným k obstarávání, užívání nebo zotavování se z účinků látky 6. trvalé užívání látky navzdory jasnému důkazu škodlivých následků jak vyplývá z trvalého užívání i v době, kdy si jedinec je vědom (nebo lze očekávat, že si je vědom), charakteru a rozsahu poškození Alkohol 109

15 Alkoholismus je relativně častá komplexní psychiatrická porucha, která má vysokou heritabilitu (50-60%). Celoživotní prevalence alkoholové závislosti v USA je 20% u mužů a 8% u žen (Enoch, 2003). Ženy se však dopracují k závislosti dříve než muži, střední doba od prvního drinku je u žen 3,0 roky, zatímco u mužů 3,6 roku (Walter et al., 2003). Konzumace alkoholu patří mezi rizikové faktory chování, které lze modifikovat. V roce 2000 byl alkohol zodpovědný za úmrtí (3,5% všech úmrtí) v USA, což představuje v žebříčku příčin třetí místo, hned za tabákem ( úmrtí, 18,1%) a špatnými stravovacími návyky a tělesnou inaktivitou ( úmrtí, 16,6%) (Mokdad et al., 2004). Alkohol je potvrzený teratogen. Celosvětová incidence fetálního alkoholového syndromu (FAS), což je skupina tělesných a mentálních defektů patrných při narození, se vyskytuje u 1-3 případů na 1000 živých porodů Konzumace alkoholu během těhotenství může definitivně poškodit plod, přičemž není jasné, jaké (a zda vůbec nějaké) množství alkoholu může být konzumováno, aniž by hrozilo nebezpečí, přičemž přesný fyziologický mechanismus, který činí alkohol pro plod nebezpečným, nebyl identifikován (Eustace et al., 2002). Diagnóza závislosti na alkoholu se kromě rozhovoru s pacientem opírá o tělesné vyšetření a laboratorní vyšetření, dále se používají screeningové instrumenty jako je například Test identifikující užívání alkoholu (Alcohol use Disorders Identification Test, AUDIT) nebo Krátký michiganský test na screening alkoholismu (Brief Michigan Alcoholism Screening test) (Montalto a Bean, 2003) a CAGE dotazník (Cut, Annoyed, Guilt a Eye opener)(tabulka 2), které pomohou podezření na alkoholovou závislost potvrdit. Tabulka 2. Dotazník CAGE (podle Nešpor a Csémy, 1996) 1. Měl jste někdy pocit, že byste měl pití omezit? 2. Vadilo vám, že lidé vaše pití kritizovali? 3. Měl jste někdy kvůli pití pocity viny? 4. Stalo se vám někdy, že jste e hned po ránu napil, abyste se uklidnil nebo zbavil kocoviny? 110

16 3 nebo 4 kladné odpovědi znamenají s velkou mírou pravděpodobnosti závislost na alkoholu, 2 kladné odpovědi podezření na ni a i jedna kladná odpověď je důvodem k důkladnějšímu vyšetření. Nejjednodušším potvrzením podezření na problematické užívání alkoholu je detekce ethanolu v tělesných tekutinách nebo dechu, ale jelikož se alkohol rychle z těla eliminuje, lze tuto metodu použít jen pro zjištění velmi nedávného pití. Citlivější metodou je měření 5-hydroxytryptopholu nebo ethyl glucuronidu v moči, protože se v porovnání s ethanolem vylučují déle. Jaterní testy (GGT, AST a ALT v séru) a průměrný objem erytrocytů (MCV) patří ke standardním diagnostickým nástrojům při posuzování chronického abusu alkoholu. Hlavní nevýhodou těchto metod je nízká senzitivita pro nedávné nadměrné pití a malá specificita pro alkohol jde o testy, jejichž zvýšení může mít i jiné příčiny. Specifičtějším markerem nadměrné konzumace alkoholu je carbohydrate-specific transferrin (CDT), který vypovídá o změnách v karbohydrátovém složení sérového transferinu. Je to test vhodný k monitorování abstinence během ambulantní léčby. Tyto testy mohou sloužit k časné identifikaci rizikového a škodlivého pití a mohou pomáhat monitorovat abstinenci a relaps během ambulantní léčby (Helande, 2003). GGT se považuje za marker oxidativního stresu spjatého s metabolismem ethanolu. Markery jsou s větší pravděpodobností zvýšeny u jedinců starších 30 let a u pravidelných pijáků s dlouhou historií pití. Při interpretaci jaterních testů je však třeba brát v úvahu zvýšenou prevalenci obezity a hepatitidy C (Conigrave et al. 2003). Léčba Přestože je alkoholová závislost jednou z nejčastějších nemocí západního světa, méně než 5% pacientů je adekvátně léčeno. Každým rokem je přibližně 30% pacientů závislých na alkoholu přijímáno do všeobecných nemocnic, většinou pro léčbu tělesných nemocí spjatých s abusem alkoholu přičemž alkoholová závislost jako taková je často nediagnostikovaná nebo ignorovaná. Terapeutický nihilismus není na místě, neboť při dostupné adekvátní léčbě je frekvence relapsu pouze 50% (ve studiích sledující pacienty po dobu 2 let) (Heinz et al., 2003). Krátké intervence zahrnují kombinace technik jako je motivační rozhovor, zpětná vazba ohledně pravděpodobných negativních důsledků pokračujícího pití, 111

17 sebemonitorování pití, tvorbu kontraktu o budoucím pití, poskytnutí strategií s cílem omezit pití a pravidelné kontroly. Většina lékařů se snaží odradit pacienta od pití připomenutím život ohrožujících komplikací, k nimž alkohol vede. Většina těchto technik zahrnuje radu, poradenství s edukačními elementy, případně poskytnutí příruček nebo jinou formu psané informace. (Emmen, et al. 2004). Farmakoterapie alkoholové závislosti zahrnuje acamprosat a naltrexon. Acamprosat (calcium bis-acetylhomotaurin) je představitelem nové generace antialkoholik, tzv. antidipsotropních (anticravingových) léků, potlačujících chuť na alkohol. V klinických studiích s asi alkoholiky léčenými 3-12 měsíců byl acamprosat signifikantně účinnější než placebo podle počtu abstinujících, celkovém počtu dnů bez alkoholu, počtu dnů do prvého napití se a podle aktivity GMT. Antidipsotropní účinek acamprosatu byl středně výrazný a snášenlivost velmi dobrá. Jeho předností je minimální riziko interakcí s jinými léky včetně alkoholu, benzodiazepinů, disulfiramu a lithia (Švestka, 2000). Účinek se vysvětluje jeho antagonismem na N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptoru. Za normálních fyziologických podmínek acamprosat augmentuje funkci NDMA receptoru, ale v případě hyperaktivity tohoto receptoru spuštěné abusem alkoholu a odvykacím stavem jej inhibuje.uvádí se, že má neuroprotektivní účinky (Spanagel a Mann, 2003). Naltrexon snižuje touhu po alkoholu a v případě porušení abstinence během léčby naltrexonem je pro pacienta snazší recidivu zastavit (Nešpor a Csémy, 1996). Naltrexon je potentní antagonista opioidových receptorů, blokuje efekt endogenních opioidů, které se zmnožují po požití alkoholu. Podává se perorálně v dávce 25 mg po dobu 1-2 dní a poté se zvyšuje na standardní dávku 50mg denně. Je vcelku dobře tolerován, oproti placebu se více vyskytovaly nespecifické a systémové symptomy jako jsou bolesti hlavy, zad, příznaky podobné chřipce, nausea a nechutenství. Kontraindikován je u pacientů na dlouhodobé terapii opiátovými analgetiky pro chronickou bolest zad nebo závislosti na heroinu. V kontrolovaných studiích byl naltrexon oproti placebu významně účinnější v několika parametrech včetně doby do prvního drinku, doby do první epizody těžkého pití, délky kumulativní abstinence a počtu konzumovaných drinků (Graham, 2002). Optimálně má léčba trvat déle než 3 měsíce. 6 měsíců po ukončení léčby se však výhody vytratily. Současná data neukazují, že by naltrexon byl lepší než acamprosat nebo horší než disulfiram. Současně s podávním naltrexonu je třeba 112

18 použít psychosociální intervence. Jak v léčených tak v kontrolních skupinách se však zjišťuje vysoká míra přerušování terapie (Srisurapanont a Jarusuraisin, 2002). Disulfiram inhibuje acetaldehyddehydrogenasu. Současná konzumace alkoholu vede k tvorbě acetaldehydu což vyvolá distresující symptomy (návaly zarudnutí, synkopy, nauseu, vomitus a průjem). V léčbě se uplatňují i léky ovlivňující serotoninergní transmisi. SSRI připadají v úvahu u alkoholiků s pozdním začátkem nemoci a u alkoholismu komplikovaného komorbidní velkou depresivní poruchou. Buspiron, parciální 5-HT1A agonista, se může uplatnit u alkoholismu s komorbidní úzkostnou poruchou. Ritanserin, 5-HT2 antagonista není v léčbě alkoholismu ve farmakologicky relevantních klinických dávkách účinný. Ondansetron, 5-HT3 antagonista je účinnou a slibnou medikací pro alkoholismus s časným začátkem (Johnson, 2003). Cannabis Podle průzkumu z roku % mladých Čechů a 19% mladých Slováků uvádí, že někdy během života užilo marihuanu (Csemy et al., 2002). Marihuana je nejčastěji užívanou nezákonnou drogou v USA (Anthony et al., 1994). Celonárodní průzkum z roku 2000 (National Household Survey on Drug Abuse) naznačuje, že více než 32,2% Američanů starších 12 let zkusilo marihuanu alespoň jednou ve svém životě a téměř 8,3% užilo marihuanu v předchozím roce (McRae et al., 2003). Odhaduje se, že asi 10% jedinců, kteří někdy užijí marihuanu, se stane denními uživateli. Celoživotní prevalence závislosti na marihuaně je odhadovaná na 4% populace, což je nejvyšší míra závislosti ze všech nezákonných drog. Aktivní složkou rostliny Cannabis sativa je 9 tetrahydrocannabinol ( 9-THC). U lidí vede k euforii, rozšíření percepce, tachykardii, antinocicepci, zvýšené chuti k jídlu, antiemetickému působení a zhoršené koncentraci pozornosti a paměti. Účinek THC je zprostředkován kannabinoidním receptorem CB1, který se vyskytuje převážně v hipokampu, amygdale a cerebrálním kortexu, cerebellu a striatu. Endogenními ligandy pro CB1 receptor jsou anandamid (N-arachidonethanolamine) a 2- arachidonylglycerol (endocannabinoidy). Podobně jako ostatní lipidové mediátory (například prostaglandiny) se pravděpodobně syntetizují a uvolňují lokálně, podle okamžité potřeby (Iversen, 2003). V normě se tento systém účastní kontroly pohybů, chuti k jídlu a na tvorbě paměti. Je možné, že se podílí i na 113

19 patogenezi některých neurologických onemocnění Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, tremoru a schizofrenie (Glass, 2001). Akutní intoxikace Účinky THC na CNS jsou poměrně velmi variabilní a závisí na řadě okolností (například na dávce). Počáteční euforie a pocit zvýšeného sebevědomí může být doprovázen spontánním smíchem, desinhibicí nebo naopak tichým sněním, zvýšenou představivostí a tvořivým myšlením. Nálada může být proměnlivá, včetně úzkosti a deprese. Stav mohou doprovázet pocity změněného vnímání, živých sluchových a zrakových vjemů, mohou nastat i poruchy vnímání, včetně halucinací. Sucho v ústech a pocit hladu jsou běžné. Méně časté jsou prožitky změn tělového schematu, derealizace, depersonalizace, akutní panika a paranoia. Především po vyšších dávkách následuje relaxace, letargie a ospalost. THC poškozuje kognitivní funkce a to v závislosti na době, po kterou je užíván. Poškozuje krátkodobou paměť, ale nikoli vybavování dříve naučeného. Rozpětí pozornosti, vybavování, schopnost skladovat znalost a vykonávat úkony vyžadující několik mentálních kroků jsou rovněž zhoršeny. Zhoršena je i schopnost verbalizovat. Pro tyto efekty se ujal pojem dočasná dezintegrace (Kaplan a Sadock, 1994). Intoxikovaní mají obtíže s integrací dřívějších zážitků, očekávání a současných vjemů do cílených aktivit. Řada motorických dovedností je ovlivněna akutním užitím marihuany, včetně jednoduchých úkonů a zhoršení reflexních odpovědí. Dochází k poruše koordinace a balance, což může přetrvávat i několik hodin po odeznění subjektivních prožitků. Reakce na komplexní situace je poškozená, což může hrát významnou roli například při dopravních nehodách pod vlivem marihuany. Intoxikační efekt THC je prokazatelně zprostředkován CB1 receptory. V kontrolované studii bylo sledováno 63 zdravých uživatelů marihuany, kteří dostali buď rimonabant (antagonista receptoru CB1) nebo placebo, a kouřili buď cigarety obsahující THC nebo placebo. Antagonista receptoru CB1 blokoval akutní psychologický efekt cigaret obsahujících THC. Za zmínku stojí skutečnost, že pokud byl rimonabant podán s placebo cigaretou, signifikantní psychologické efekty nevyvolával (Huestis et al., 2001). V jiné studii 32 dobrovolníků se porovnávalo THC s placebem. Sebehodnocení intoxikace korelovalo nejvýznamněji se zvýšením průtoku krve v pravé frontální oblasti (Mathew et al., 1997). 114

20 Emoční projevy během intoxikace marihuanou by mohl vysvětlit vysoký výskyt CB1 receptorů i endocannabinoidů v limbické oblasti a průkaz modulace GABAergní synaptické transmise cannabinoidy v této oblasti. Podobně jako ostatní drogy vedoucí k euforii, THC selektivně aktivuje dopaminergní neurony ve ventrální tegmentální oblasti (French et al., 1997). I nízké dávky THC vedly ke zvýšenému uvolňování dopaminu z oblasti slupky (shell region) nucleus accumbens, což je efekt pozorovaný i po heroinu, kokainu, d-amfetaminu a nikotinu. Zvýšené uvolňování dopaminu vyprovokavané THC mohlo být blokováno podáním naloxonazinu, antagonisty µ-opiátového receptoru, což svědčí pro přítomnost opioidového mechanismu (Tanda et al, 1997). Tolerance a závislost Tolerance se rozvíjí na většinu tělesných účinků marihuany a projevuje se tachykardií, sníženou kožní teplotou, zvýšenou tělesnou teplotou, poruchami spánku (sníženým množstvím REM spánku), změnami EEG (zmnožení alfa aktivity) a poruchou výkonu v psychomotorických testech. U uživatelů vede odnětí marihuany ke klinicky významnému odvykacímu syndromu. Mezi jeho příznaky patří touha po marihauně, snížení chuti k jídlu, obtíže se spánkem, ztráta hmotnosti, třes rukou, pocení, svalové bolesti, úzkost, zlost, agrese, zvýšenou iritabilita, neklid s podivnými sny. Odvykací stav po marihuaně se objevuje po ukončení dlouhodobého užívání vysokých dávek. Trvá od několika hodin až do 7 dní. Detekce cannabinoidů v moči je test pouze pomocný, neboť často dochází k falešně pozitivním výsledkům. Chroničtí uživatelé marihuany mohou mít mírné kognitivní postižení. O to, zda je toto postižení ireversibilní, se vedou spory. Některé studie totiž zjistily, že 9-THC vede k buněčné smrti tím, že dojde k zániku neuronů a fragmetnaci DNA v hipokampu. Kognitivní problémy přetrvávají i po vysazení marihuany. Poměrně dlouho se však cannabis nepovažoval za drogu, která by mohla vést k rozvoji závislosti. Studie prováděné na zvířatech sice vznik tolerance v případě většiny behaviorálních a fyziologických efektů marihuany prokazovaly, avšak odnětí drogy nevedlo ke zjevným tělesným odvykacím symptomům ani u lidí ani u zvířat. Důvod, proč se odvykací potíže neobjevují nebo jsou slabé, spočívá v tom, že THC se hromadí v tukové tkáni, odkud se jen zvolna uvolňuje. V posledních letech řada kontrolovaných studií prokázala, že u uživatelů vede odnětí marihuany ke klinicky významnému odvykacímu syndromu (viz výše, Budney et al., 2001). Objev 115