PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CYMBALTA 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Účinnou látkou přípravku CYMBALTA je duloxetinum Jedna tobolka obsahuje 30 mg duloxetinu ve formě duloxetini hydrochloridum Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tvrdé tobolky Spodní díl tobolky přípravku CYMBALTA 30 mg je neprůhledný, bílý s potiskem 30 mg, horní díl neprůhledný, modrý, s potiskem nebo Spodní díl tobolky přípravku CYMBALTA 60 mg je neprůhledný, zelený s potiskem 60 mg, horní díl neprůhledný, modrý, s potiskem KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba depresivních epizod. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. V klinických studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg (do maximální dávky 120 mg/den) v rovnoměrně rozdělených dávkách. Neexistuje však žádný klinický důkaz, který by naznačoval, že pacientům nereagujícím na počáteční doporučenou dávku prospěje její zvyšování. Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2-4 týdnech léčby. Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby se zabránilo relapsu. Dávkování při zhoršené funkci jater Přípravek CYMBALTA by neměli užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje zhoršení jaterních funkcí (viz bod 4.3 a 5.2). Dávkování při ledvinové nedostatečnosti U pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu je 30 až 80 ml/min) není třeba dávkování upravovat. V případě těžkého postižení ledvin viz bod 4.3. Starší pacienti U starších pacientů může mít deprese odlišné rysy, což ztěžuje extrapolaci údajů týkajících se účinku a bezpečnosti získaných u mladší populace. O použití přípravku CYMBALTA u starších pacientů s depresivními poruchami jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Proto je třeba při léčbě starších 2

3 pacientů dbát zvýšené opatrnosti. Než bude k dispozici více údajů o účinnosti, není podávání přípravku Cymbalta u velmi staré populace (>75 let) doporučeno( viz bod 4.4 a 5.2). Děti a mladiství Bezpečnost a účinnost duloxetinu u pacientů těchto věkových kategorií nebyly zkoumány. Z tohoto důvodu se podávání přípravku CYMBALTA dětem a mladistvým nedoporučuje (viz bod 4.4). Ukončení léčby V případě ukončení léčby přípravkem CYMBALTA, která trvala déle než 1 týden, se ve snaze snížit riziko příznaků z vysazení obecně doporučuje dávku postupně snižovat alespoň 2 týdny před ukončením léčby. Obecně se doporučuje během tohoto období dávku snížit na polovinu nebo ji podávat každý druhý den. Přesný režim by však měl zohledňovat u každého pacienta individuální okolnosti, jako jsou trvání léčby, dávka při ukončení léčby atd. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na aktivní látku nebo jakoukoli pomocnou látku léčivého přípravku. Současné podávání přípravku CYMBALTA a neselektivních ireverzibilních inhibitorů monoaminoxidázy (MAOI) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Onemocnění jater způsobující poškození jaterních funkcí (viz bod 5.2). Přípravek CYMBALTA se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo enoxacinem (tj. se silnými inhibitory CYP1A2 ), protože tato kombinace způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací duloxetinu (viz bod 4.5). Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření při podávání Mánie a záchvaty Přípravek CYMBALTA je třeba s opatrností podávat pacientům, v jejichž anamnéze je mánie nebo diagnóza bipolární poruchy a/nebo záchvatů. Mydriáza V souvislosti s duloxetinem byla zaznamenána mydriáza. Proto je nutno dbát opatrnosti, má-li být přípravek CYMBALTA předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo při riziku akutního glaukomu s úzkým úhlem. Krevní tlak U pacientů s hypertenzí a/nebo jiným kardiálním onemocněním se doporučuje náležitým způsobem sledovat krevní tlak. Poruchy funkce ledvin U pacientů s těžkým poškozením ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu <30 ml/min) dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. V případě pacientů s těžkým poškozením ledvin viz bod 4.3. Informace o pacientech s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin viz bod 4.2 Podávání s jinými antidepresivy Při podávání přípravku CYMBALTA v kombinaci s jinými antidepresivy je nutno dbát opatrnosti. Zvláště se nedoporučuje kombinace se selektivními reverzibilními inhibitory MAO. Třezalka 3

4 K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užití přípravku CYMBALTA a přípravků z léčivých rostlin obsahujících třezalku (Hypericum perforatum). Sebevražda Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy. Toto riziko přetrvává, dokud nenastane signifikantní remise. Protože zlepšení stavu nemusí nastat v několika prvních i dalších týdnech léčby, pacienti by měli být pečlivě monitorováni, dokud se toto zlepšení nedostaví. Zvýšené riziko sebevraždy v časném stadiu zotavování je všeobecnou klinickou zkušeností při jakékoliv antidepresivní terapii. Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly zaznamenány případy suicidálních představ a suicidálního jednání. Součástí lékové terapie by mělo být bedlivé sledování vysoce rizikových pacientů. Pacienti (a opatrovníci pacientů) by měli být upozorněni na nutnost monitorování, aby se zaznamenal nástup suicidálních představ a chování nebo myšlenek na sebepoškozování, a v případě jejich výskytu na nutnost okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. V případě dětských pacientů s depresí nebyly prováděny žádné klinické studie. Kvůli nedostatku klinických zkušeností by se duloxetin neměl podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let při léčbě depresivní poruchy. Bezpečnost a účinnost vyplývající z údajů získaných u dospělých pacientů s depresivní epizodou nelze extrapolovat na dětské pacienty. V případě SSRI/SNRI bylo zaznamenáno sebevražedné chování. Sacharóza Enterosolventní tvrdé tobolky přípravku CYMBALTA obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami - nesnášenlivostí fruktózy, špatnou absorpcí glukózy a galaktózy, nedostatečností sacharázy-izomaltázy by tento přípravek neměli používat. Krvácení Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) byly zaznamenány abnormality typu kožního krvácení (ekchymóza, purpura). Dbát opatrnosti je třeba u pacientů, kteří používají antikoagulancia a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů, a také u pacientů náchylných ke krvácení. Hyponatrémie Hyponatrémie byla při podávání přípravku CYMBALTA a ostatních léků stejné farmakodynamické třídy zaznamenaná vzácně a, především, u starších pacientů.. Ukončení léčby U některých pacientů se mohou při ukončení užívání přípravku CYMBALTA vyskytnout příznaky z vysazení, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod 4.2 a 4.8). Starší pacienti O použití přípravku CYMBALTA u starších pacientů s depresivní poruchou jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Proto je třeba při léčbě starších pacientů dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Léčivé přípravky obsahující duloxetin Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (depresivní porucha i stresová močová inkontinence). Je nutné se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravků současně. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léky ovlivňující CNS: riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími na CNS nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Proto se tedy doporučuje dbát opatrnosti, je-li přípravek CYMBALTA podáván v kombinaci s ostatními centrálně působícími léky a látkami včetně alkoholu a sedativ (např. benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika). 4

5 Inhibitory monoaminoxidázy (IMAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu by se přípravek CYMBALTA neměl užívat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminoxidázy (IMAO) nebo po dobu nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas duloxetinu lze léčbu IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku CYMBALTA (viz bod 4.3). Pro selektivní reverzibilní IMAO (např. moklobemid) je riziko serotoninového syndromu nižší. Současné podávání přípravku CYMBALTA se selektivními reverzibilními IMAO se však nedoporučuje (viz bod 4.4). Serotoninový syndrom: ve vzácných případech byl serotoninový syndrom zaznamenán u pacientů, kteří užívali SSRIs (např. paroxetin, fluoxetin) současně se serotonergními léčivy. Je třeba dbát opatrnosti, jeli přípravek CYMBALTA podáván současně se serotonergními antidepresivy (např. SSRI), tricyclickými antidepresivy (např. klomipramin nebo amitriptylin), třezalkou (Hypericum perforatum), venlafaxinem nebo triptany, tramadolem, pethidinem a tryptofanem. Účinek duloxetinu na jiné léky Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP1A2: v klinické studii současné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát denně) neovlivnilo významně farmakokinetiku theofylinu, substrátu CYP1A2. Studie byla provedena u mužů a nelze vyloučit, že u žen, které mají nižší aktivitu CYP1A2 a vyšší plazmatické koncentrace duloxetinu, může docházet k interakci se substrátem CYP1A2. Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D6: současné podávání duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje hodnotu rovnovážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg dvakrát denně) o 71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho 5-hydroxylovaného metabolitu; úprava dávky není nutná. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek CYMBALTA podáván současně s léčivy, která jsou převážně metabolizována prostřednictvím CYP2D6 a pokud mají úzký terapeutický index. Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky: výsledky studií in vitro ukazují, že duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické studie lékové interakce in vivo nebyly provedeny. Účinky jiných léků na duloxetin Antacida a antagonisté H2 receptorů: současné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku a hořčíku nebo duloxetin v kombinaci s famotidinem neměly žádný výrazný vliv na rychlost či míru absorpce duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg. Inhibitory CYP 1A2: vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné podávání duloxetinu s účinnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu. Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně) silný inhibitor CYP1A2 snížil zdánlivou plazmatickou clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUC o-t zvýšil 6krát. Proto by přípravek CYMBALTA neměl být podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jakým je fluvoxamin (viz bod 4.3). Induktory CYP1A2: Populační farmakokinetické studie prokázaly, že u kuřáků jsou plazmatické koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství O podávání duloxetinu těhotným ženám nejsou žádné údaje. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách (AUC) duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3). Možné riziko u člověka není známo. Podobně jako u ostatních serotoninergních léků se symptomy z vysazení mohou vyskytnout u novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala duloxetin. Přípravek CYMBALTA by se měl během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos 5

6 převyšuje možné riziko pro plod. Pacientky by měly být informovány, aby v případě, že během léčby otěhotní nebo plánují otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři. Kojení Duloxetin a/nebo jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka kojících samic potkanů. V peripostnatální studii toxicity u potkanů byly u mláďat pozorovány nežádoucí účinky na chování (viz bod 5.3). Vylučování duloxetinu a/nebo metabolitů do mateřského mléka u žen nebylo studováno. Podávání přípravku CYMBALTA během kojení se nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje I když v kontrolovaných studiích duloxetin nezhoršoval psychomotorickou výkonnost, kognitivní funkce nebo pamět, může mít sedativní účinky. Pacienty je třeba upozornit, že jejich schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat nebezpečné stroje může být ovlivněna. 4.8 Nežádoucí účinky Tabulky znázorňující přehled nežádoucích účinků (Tabulka 1 a 2) jsou založeny na záznamech nežádoucích účinků a laboratorních vyšetření z klinických placebem kontrolovaných studií deprese, kterých se zúčastnilo pacientů léčených duloxetinem a 777 pacientů, jimž bylo podáváno placebo. V těchto tabulkách jsou uvedeny ty nežádoucí účinky, které se vyskytly s četností 2 % a byly zaznamenány signifikantně častěji u pacientů, kteří užívali duloxetin, než u pacientů s placebem, nebo ty nežádoucí účinky, které byly považovány za klinicky významné. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem CYMBALTA byly nevolnost, sucho v ústech a zácpa. Většina častých nežádoucích účinků však byla charakterizována jako lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na začátku léčby a většinou měly tendenci ustoupit i během pokračující léčby.. Tabulka 1 Velmi časté nežádoucí účinky ( > 10%) Třída orgánových Nežádoucí účinek systémů Gastrointestinální poruchy Nevolnost Sucho v ústech Zácpa Tabulka 2 Časté nežádoucí účinky ( > 1%, <10%) Třída orgánových Nežádoucí účinek systémů Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Snížení chuti k jídlu Snížení tělesné hmotnosti Nespavost Pokles libida Anorgasmie Závratě Ospalost Třes CYMBALTA N=1139 (%) 19,9 14,6 11,4 CYMBALTA N=1139 (%) 5,9 2,4 9,9 2,5 2,2 8,9 7,1 Placebo N=777 (%) 6,9 6,3 4,0 Placebo N=777 (%) 1,9 0,5 6,0 0,5 0,0 2,7 Oční poruchy Neostré vidění 3,6 1,3 Cévní poruchy Návaly horka 2,1 0,8 4,8 2,7 0,8 6

7 Gastrointestinální poruchy Průjem Zvracení 7,7 4,6 5,5 2,6 Poruchy kůže a podkoží Zvýšené pocení 6,1 1,5 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Erektilní dysfunkce* Zpoždění ejakulace* Poruchy ejakulace* 4,2 2,6 2,1 0,8 0,8 0,4 Celkové a jinde Únava 8,3 3,7 nezařazené poruchy a lokální reakce po podání * upraveno podle pohlaví U pacientů, kterým bylo podáváno mg denně, byla četnost všech mužských i ženských sexuálních nežádoucích účinků 17,7 % u mužů léčených duloxetinem (ve srovnání se 4,0 % u mužů, kterým bylo podáváno placebo) a 2,9 % u žen léčených duloxetinem (ve srovnání s 0,4 % u žen, kterým bylo podáváno placebo). Při ukončení podávání přípravku CYMBALTA byly zaznamenány příznaky z vysazení. Mezi běžné příznaky, obzvláště při náhlém vysazení, patří závratě, nevolnost, nespavost, bolest hlavy a úzkost (viz bod 4.2 a 4.4) Léčba duloxetinem v klinických studiích byla spojena s numericky významným, ne však klinicky významným, zvýšením ALT, AST a kreatinin fosfokinázy-cpk; přechodné abnormální hodnoty těchto enzymů byly občas pozorovány u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Je známo, že duloxetin má vliv na uretrální rezistenci. V placebem kontrolovaných studiích bylo vzácně (< 1 %) u mužských pacientů zaznamenáno močení se zpožděným startem. Pokud se symptomy močení se zpožděným startem vyvinou během léčby duloxetinem, je třeba zvážit, zda nejsou spojeny s lékem. Elektrokardiogramy byly vyhotoveny u 1139 pacientů léčených duloxetinem a u 777 pacientů, kterým bylo podáváno placebo v rámci 8týdenních klinických studiích. Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od intervalu, který byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po jejím ukončení byly zaznamenány případy suicidálních představ a suicidálního chování. (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Zkušenosti s předávkováním duloxetinem u člověka jsou omezené. V klinických studiích před uvedením na trh nebyly zaznamenány žádné případy smrtelného předávkování duloxetinem. Byly zaznamenány případy akutního požití léčiva v dávkách do mg buď samotného, nebo v kombinaci s jinými léčivy. Specifické antidotum duloxetinu není známo. Je třeba zajistit průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční parametry a životní funkce a učinit odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce po požití nebo u symptomatických pacientů může být indikován výplach žaludku. Aktivní uhlí může být prospěšné pro omezení absorpce. Duloxetin má velký distribuční objem a je velmi málo pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúze a výměnná perfúze mohly být přínosné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 7

8 Farmakoterapeutická skupina: Léčivý přípravek pro léčbu deprese. Kód ATC: Žádost je v řízení. Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku. Přípravek CYMBALTA byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo pacientů (1 259 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro velkou depresi. Účinnost přípravku CYMBALTA při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve dvou ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studií s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s velkou depresivní poruchou. Celkově byla účinnost přípravku CYMBALTA prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg ve čtyřech ze šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů svelkou depresivní poruchou. Přípravek CYMBALTA prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre 17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také statisticky významně vyšší v případě přípravku CYMBALTA ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM- D>25). Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu přípravkem CYMBALTA 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající přípravek CYMBALTA 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. CYMBALTA 60 mg jednou denně prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle studie v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího 6-ti měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika duloxetinu vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně %), částečně kvůli pohlaví, věku, kuřáckým návykům a typu metabolizéra CYP2D6. Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s C max za 6 hodin po podání dávky. Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru 50 %). Jídlo prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace ze 6 na 10 hodin a nepatrně snižuje míru absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam. Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na albumin, tak i na α- l- kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin nebo jater. Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí. Oba cytochromy P450-2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu. Na základě studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní. Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2D6, nebyla speciálně zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší. Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod (v průměru 36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 33 do 261 l/hod 8

9 (v průměru 101 l/hod). Zvláštní skupiny pacientů: Pohlaví: mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky. Věk: mezi mladšími a staršími pacientkami ( 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly (AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když magnituda těchto změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší populace doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4). Zhoršená funkce ledvin: pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty C max a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci. Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin omezené. Zhoršená funkce jater: farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní choroba (třída B Child Pugh klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla 3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou nedostatečností jater studována. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Ve standardní sérii testů duloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potkanů nebyl kancerogenní. Ve studii kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za nepřítomnosti jiných histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani klinický význam nejsou známy. Samice myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů pouze při vyšších dávkách (144 mg/kg/den), tyto nálezy byly ale považovány za sekundární následkem indukce jaterních mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů u myší pro člověka není známa. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před a během páření a na začátku březosti, měly nižší spotřebu mateřské potravy a nižší tělesnou váhu, poruchy estrálního cyklu, snížení indexů živě narozených mláďat a jejich přežití a zpomalení růstu mláďat při hladinách systémové expozice, které dle odhadu dosahovaly většinou maximální klinické expozice (AUC). Ve studii zabývající se embryotoxicitou u králíka byl pozorován vyšší výskyt kardiovaskulárních a skeletálních malformací při hladinách systémové expozice nižších, než maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se testovala vyšší dávka jiné soli duloxetinu, žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích prenatální/postnatální toxicity u potkanů měl duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat při expozici nižší než maximální klinická expozice (AUC). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Hypromelosa Acetátosukcinát hypromelosy Sacharosa Sacharosa ve formě mikrogranulí Mastek Oxid titaničitý (E171) Triethyl-citrát 9

10 Tobolka: 30 mg: želatina, natrium-lauryl sulfát, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), zelený inkoust Zelený inkoust obsahuje: černý oxid železitý-syntetický (E172), žlutý oxid železitý (E172), propylenglykol, šelak. Horní díl tobolky - barva: 30 mg: neprůhledný, modrý Spodní díl tobolky - barva: 30 mg: neprůhledný, bílý 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte při teplotě do 30º C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Polyvinylchlorid (PVC), polyetylen (PE), a polychlorotrifluoroetylen (PCTFE), blistry kryté Al fólií. CYMBALTA 30 mg je balena po 28 tobolkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 10

11 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CYMBALTA 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Účinnou látkou přípravku CYMBALTA je duloxetinum Jedna tobolka obsahuje 60 mg duloxetinu ve formě duloxetini hydrochloridum. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tvrdé tobolky Spodní díl tobolky přípravku CYMBALTA 30 mg je neprůhledný, bílý s potiskem 30 mg, horní díl neprůhledný, modrý, s potiskem nebo Spodní díl tobolky přípravku CYMBALTA 60 mg je neprůhledný, zelený s potiskem 60 mg, horní díl neprůhledný, modrý, s potiskem KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba depresivních epizod. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. V klinických studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg (do maximální dávky 120 mg/den) v rovnoměrně rozdělených dávkách. Neexistuje však žádný klinický důkaz, který by naznačoval, že pacientům nereagujícím na počáteční doporučenou dávku prospěje její zvyšování. Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2-4 týdnech léčby. Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby se zabránilo relapsu. Dávkování při zhoršené funkci jater Přípravek CYMBALTA by neměli užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje zhoršení jaterních funkcí (viz bod 4.3 a 5.2). Dávkování při ledvinové nedostatečnosti U pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu je 30 až 80 ml/min) není třeba dávkování upravovat. V případě těžkého postižení ledvin viz bod 4.3. Starší pacienti U starších pacientů může mít deprese odlišné rysy, což ztěžuje extrapolaci údajů týkajících se účinku a bezpečnosti získaných u mladší populace. O použití přípravku CYMBALTA u starších pacientů s depresivními poruchami jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Proto je třeba při léčbě starších 11

12 pacientů dbát zvýšené opatrnosti. Než bude k dispozici více údajů o účinnosti, není podávání přípravku Cymbalta u velmi staré populace (>75 let) doporučeno( viz bod 4.4 a 5.2). Děti a mladiství Bezpečnost a účinnost duloxetinu u pacientů těchto věkových kategorií nebyly zkoumány. Z tohoto důvodu se podávání přípravku CYMBALTA dětem a mladistvým nedoporučuje (viz bod 4.4). Ukončení léčby V případě ukončení léčby přípravkem CYMBALTA, která trvala déle než 1 týden, se ve snaze snížit riziko příznaků z vysazení obecně doporučuje dávku postupně snižovat alespoň 2 týdny před ukončením léčby. Obecně se doporučuje během tohoto období dávku snížit na polovinu nebo ji podávat každý druhý den. Přesný režim by však měl zohledňovat u každého pacienta individuální okolnosti, jako jsou trvání léčby, dávka při ukončení léčby atd. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na aktivní látku nebo jakoukoli pomocnou látku léčivého přípravku. Současné podávání přípravku CYMBALTA a neselektivních ireverzibilních inhibitorů monoaminoxidázy (MAOI) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Onemocnění jater způsobující poškození jaterních funkcí (viz bod 5.2). Přípravek CYMBALTA se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo enoxacinem (tj. se silnými inhibitory CYP1A2 ), protože tato kombinace způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací duloxetinu (viz bod 4.5). Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření při podávání Mánie a záchvaty Přípravek CYMBALTA je třeba s opatrností podávat pacientům, v jejichž anamnéze je mánie nebo diagnóza bipolární poruchy a/nebo záchvatů. Mydriáza V souvislosti s duloxetinem byla zaznamenána mydriáza. Proto je nutno dbát opatrnosti, má-li být přípravek CYMBALTA předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo při riziku akutního glaukomu s úzkým úhlem. Krevní tlak U pacientů s hypertenzí a/nebo jiným kardiálním onemocněním se doporučuje náležitým způsobem sledovat krevní tlak. Poruchy funkce ledvin U pacientů s těžkým poškozením ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu <30 ml/min) dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. V případě pacientů s těžkým poškozením ledvin viz bod 4.3. Informace o pacientech s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin viz bod 4.2 Podávání s jinými antidepresivy Při podávání přípravku CYMBALTA v kombinaci s jinými antidepresivy je nutno dbát opatrnosti. Zvláště se nedoporučuje kombinace se selektivními reverzibilními inhibitory MAO. Třezalka 12

13 K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užití přípravku CYMBALTA a přípravků z léčivých rostlin obsahujících třezalku (Hypericum perforatum). Sebevražda Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy. Toto riziko přetrvává, dokud nenastane signifikantní remise. Protože zlepšení stavu nemusí nastat v několika prvních i dalších týdnech léčby, pacienti by měli být pečlivě monitorováni, dokud se toto zlepšení nedostaví. Zvýšené riziko sebevraždy v časném stadiu zotavování je všeobecnou klinickou zkušeností při jakékoliv antidepresivní terapii. Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly zaznamenány případy suicidálních představ a suicidálního jednání. Součástí lékové terapie by mělo být bedlivé sledování vysoce rizikových pacientů. Pacienti (a opatrovníci pacientů) by měli být upozorněni na nutnost monitorování, aby se zaznamenal nástup suicidálních představ a chování nebo myšlenek na sebepoškozování, a v případě jejich výskytu na nutnost okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. V případě dětských pacientů s depresí nebyly prováděny žádné klinické studie. Kvůli nedostatku klinických zkušeností by se duloxetin neměl podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let při léčbě depresivní poruchy. Bezpečnost a účinnost vyplývající z údajů získaných u dospělých pacientů s depresivní epizodou nelze extrapolovat na dětské pacienty. V případě SSRI/SNRI bylo zaznamenáno sebevražedné chování. Sacharóza Enterosolventní tvrdé tobolky přípravku CYMBALTA obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami - nesnášenlivostí fruktózy, špatnou absorpcí glukózy a galaktózy, nedostatečností sacharázy-izomaltázy by tento přípravek neměli používat. Krvácení Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) byly zaznamenány abnormality typu kožního krvácení (ekchymóza, purpura). Dbát opatrnosti je třeba u pacientů, kteří používají antikoagulancia a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů, a také u pacientů náchylných ke krvácení. Hyponatrémie Hyponatrémie byla při podávání přípravku CYMBALTA a ostatních léků stejné farmakodynamické třídy zaznamenaná vzácně a, především, u starších pacientů.. Ukončení léčby U některých pacientů se mohou při ukončení užívání přípravku CYMBALTA vyskytnout příznaky z vysazení, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod 4.2 a 4.8). Starší pacienti O použití přípravku CYMBALTA u starších pacientů s depresivní poruchou jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Proto je třeba při léčbě starších pacientů dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Léčivé přípravky obsahující duloxetin Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (depresivní porucha i stresová močová inkontinence). Je nutné se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravků současně. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léky ovlivňující CNS: riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími na CNS nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Proto se tedy doporučuje dbát opatrnosti, je-li přípravek CYMBALTA podáván v kombinaci s ostatními centrálně působícími léky a látkami včetně alkoholu a sedativ (např. benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika). 13

14 Inhibitory monoaminoxidázy (IMAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu by se přípravek CYMBALTA neměl užívat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminoxidázy (IMAO) nebo po dobu nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas duloxetinu lze léčbu IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku CYMBALTA (viz bod 4.3). Pro selektivní reverzibilní IMAO (např. moklobemid) je riziko serotoninového syndromu nižší. Současné podávání přípravku CYMBALTA se selektivními reverzibilními IMAO se však nedoporučuje (viz bod 4.4). Serotoninový syndrom: ve vzácných případech byl serotoninový syndrom zaznamenán u pacientů, kteří užívali SSRIs (např. paroxetin, fluoxetin) současně se serotonergními léčivy. Je třeba dbát opatrnosti, jeli přípravek CYMBALTA podáván současně se serotonergními antidepresivy (např. SSRI), tricyclickými antidepresivy (např. klomipramin nebo amitriptylin), třezalkou (Hypericum perforatum), venlafaxinem nebo triptany, tramadolem, pethidinem a tryptofanem. Účinek duloxetinu na jiné léky Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP1A2: v klinické studii současné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát denně) neovlivnilo významně farmakokinetiku theofylinu, substrátu CYP1A2. Studie byla provedena u mužů a nelze vyloučit, že u žen, které mají nižší aktivitu CYP1A2 a vyšší plazmatické koncentrace duloxetinu, může docházet k interakci se substrátem CYP1A2. Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D6: současné podávání duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje hodnotu rovnovážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg dvakrát denně) o 71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho 5-hydroxylovaného metabolitu; úprava dávky není nutná. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek CYMBALTA podáván současně s léčivy, která jsou převážně metabolizována prostřednictvím CYP2D6 a pokud mají úzký terapeutický index. Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky: výsledky studií in vitro ukazují, že duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické studie lékové interakce in vivo nebyly provedeny. Účinky jiných léků na duloxetin Antacida a antagonisté H2 receptorů: současné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku a hořčíku nebo duloxetin v kombinaci s famotidinem neměly žádný výrazný vliv na rychlost či míru absorpce duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg. Inhibitory CYP 1A2: vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné podávání duloxetinu s účinnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu. Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně) silný inhibitor CYP1A2 snížil zdánlivou plazmatickou clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUC o-t zvýšil 6krát. Proto by přípravek CYMBALTA neměl být podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jakým je fluvoxamin (viz bod 4.3). Induktory CYP1A2: Populační farmakokinetické studie prokázaly, že u kuřáků jsou plazmatické koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství O podávání duloxetinu těhotným ženám nejsou žádné údaje. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách (AUC) duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3). Možné riziko u člověka není známo. Podobně jako u ostatních serotoninergních léků se symptomy z vysazení mohou vyskytnout u novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala duloxetin. Přípravek CYMBALTA by se měl během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos 14

15 převyšuje možné riziko pro plod. Pacientky by měly být informovány, aby v případě, že během léčby otěhotní nebo plánují otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři. Kojení Duloxetin a/nebo jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka kojících samic potkanů. V peripostnatální studii toxicity u potkanů byly u mláďat pozorovány nežádoucí účinky na chování (viz bod 5.3). Vylučování duloxetinu a/nebo metabolitů do mateřského mléka u žen nebylo studováno. Podávání přípravku CYMBALTA během kojení se nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje I když v kontrolovaných studiích duloxetin nezhoršoval psychomotorickou výkonnost, kognitivní funkce nebo pamět, může mít sedativní účinky. Pacienty je třeba upozornit, že jejich schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat nebezpečné stroje může být ovlivněna. 4.8 Nežádoucí účinky Tabulky znázorňující přehled nežádoucích účinků (Tabulka 1 a 2) jsou založeny na záznamech nežádoucích účinků a laboratorních vyšetření z klinických placebem kontrolovaných studií deprese, kterých se zúčastnilo pacientů léčených duloxetinem a 777 pacientů, jimž bylo podáváno placebo. V těchto tabulkách jsou uvedeny ty nežádoucí účinky, které se vyskytly s četností 2 % a byly zaznamenány signifikantně častěji u pacientů, kteří užívali duloxetin, než u pacientů s placebem, nebo ty nežádoucí účinky, které byly považovány za klinicky významné. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem CYMBALTA byly nevolnost, sucho v ústech a zácpa. Většina častých nežádoucích účinků však byla charakterizována jako lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na začátku léčby a většinou měly tendenci ustoupit i během pokračující léčby.. Tabulka 1 Velmi časté nežádoucí účinky ( > 10%) Třída orgánových Nežádoucí účinek systémů Gastrointestinální poruchy Nevolnost Sucho v ústech Zácpa Tabulka 2 Časté nežádoucí účinky ( > 1%, <10%) Třída orgánových Nežádoucí účinek systémů Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Snížení chuti k jídlu Snížení tělesné hmotnosti Nespavost Pokles libida Anorgasmie Závratě Ospalost Třes CYMBALTA N=1139 (%) 19,9 14,6 11,4 CYMBALTA N=1139 (%) 5,9 2,4 9,9 2,5 2,2 8,9 7,1 Placebo N=777 (%) 6,9 6,3 4,0 Placebo N=777 (%) 1,9 0,5 6,0 0,5 0,0 2,7 Oční poruchy Neostré vidění 3,6 1,3 Cévní poruchy Návaly horka 2,1 0,8 4,8 2,7 0,8 15

16 Gastrointestinální poruchy Průjem Zvracení 7,7 4,6 5,5 2,6 Poruchy kůže a podkoží Zvýšené pocení 6,1 1,5 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Erektilní dysfunkce* Zpoždění ejakulace* Poruchy ejakulace* 4,2 2,6 2,1 0,8 0,8 0,4 Celkové a jinde Únava 8,3 3,7 nezařazené poruchy a lokální reakce po podání * upraveno podle pohlaví U pacientů, kterým bylo podáváno mg denně, byla četnost všech mužských i ženských sexuálních nežádoucích účinků 17,7 % u mužů léčených duloxetinem (ve srovnání se 4,0 % u mužů, kterým bylo podáváno placebo) a 2,9 % u žen léčených duloxetinem (ve srovnání s 0,4 % u žen, kterým bylo podáváno placebo). Při ukončení podávání přípravku CYMBALTA byly zaznamenány příznaky z vysazení. Mezi běžné příznaky, obzvláště při náhlém vysazení, patří závratě, nevolnost, nespavost, bolest hlavy a úzkost (viz bod 4.2 a 4.4) Léčba duloxetinem v klinických studiích byla spojena s numericky významným, ne však klinicky významným, zvýšením ALT, AST a kreatinin fosfokinázy-cpk; přechodné abnormální hodnoty těchto enzymů byly občas pozorovány u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Je známo, že duloxetin má vliv na uretrální rezistenci. V placebem kontrolovaných studiích bylo vzácně (< 1 %) u mužských pacientů zaznamenáno močení se zpožděným startem. Pokud se symptomy močení se zpožděným startem vyvinou během léčby duloxetinem, je třeba zvážit, zda nejsou spojeny s lékem. Elektrokardiogramy byly vyhotoveny u 1139 pacientů léčených duloxetinem a u 777 pacientů, kterým bylo podáváno placebo v rámci 8týdenních klinických studiích. Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od intervalu, který byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po jejím ukončení byly zaznamenány případy suicidálních představ a suicidálního chování. (viz bod 4.4) Předávkování Zkušenosti s předávkováním duloxetinem u člověka jsou omezené. V klinických studiích před uvedením na trh nebyly zaznamenány žádné případy smrtelného předávkování duloxetinem. Byly zaznamenány případy akutního požití léčiva v dávkách do mg buď samotného, nebo v kombinaci s jinými léčivy. Specifické antidotum duloxetinu není známo. Je třeba zajistit průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční parametry a životní funkce a učinit odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce po požití nebo u symptomatických pacientů může být indikován výplach žaludku. Aktivní uhlí může být prospěšné pro omezení absorpce. Duloxetin má velký distribuční objem a je velmi málo pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúze a výměnná perfúze mohly být přínosné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 16

17 Farmakoterapeutická skupina: Léčivý přípravek pro léčbu deprese. Kód ATC: Žádost je v řízení. Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku. Přípravek CYMBALTA byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo pacientů (1 259 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro velkou depresi. Účinnost přípravku CYMBALTA při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve dvou ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studií s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s velkou depresivní poruchou. Celkově byla účinnost přípravku CYMBALTA prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg ve čtyřech ze šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s velkou depresivní poruchou. Přípravek CYMBALTA prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre 17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také statisticky významně vyšší v případě přípravku CYMBALTA ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM- D>25). Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu přípravkem CYMBALTA 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající přípravek CYMBALTA 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. CYMBALTA 60 mg jednou denně prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle studie v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího 6-ti měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika duloxetinu vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně %), částečně kvůli pohlaví, věku, kuřáckým návykům a typu metabolizéra CYP2D6. Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s C max za 6 hodin po podání dávky. Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru 50 %). Jídlo prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace ze 6 na 10 hodin a nepatrně snižuje míru absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam. Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na albumin, tak i na α-l- kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin nebo jater. Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí. Oba cytochromy P450-2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu. Na základě studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní. Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2D6, nebyla speciálně zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší. Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod (v průměru 36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 33 do 261 l/hod 17

18 (v průměru 101 l/hod). Zvláštní skupiny pacientů: Pohlaví: mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky. Věk: mezi mladšími a staršími pacientkami ( 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly (AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když magnituda těchto změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší populace doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4). Zhoršená funkce ledvin: pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty C max a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci. Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin omezené. Zhoršená funkce jater: farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní choroba (třída B Child Pugh klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla 3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou nedostatečností jater studována. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Ve standardní sérii testů duloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potkanů nebyl kancerogenní. Ve studii kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za nepřítomnosti jiných histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani klinický význam nejsou známy. Samice myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů pouze při vyšších dávkách (144 mg/kg/den), tyto nálezy byly ale považovány za sekundární následkem indukce jaterních mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů u myší pro člověka není známa. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před a během páření a na začátku březosti, měly nižší spotřebu mateřské potravy a nižší tělesnou váhu, poruchy estrálního cyklu, snížení indexů živě narozených mláďat a jejich přežití a zpomalení růstu mláďat při hladinách systémové expozice, které dle odhadu dosahovaly většinou maximální klinické expozice (AUC). Ve studii zabývající se embryotoxicitou u králíka byl pozorován vyšší výskyt kardiovaskulárních a skeletálních malformací při hladinách systémové expozice nižších, než maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se testovala vyšší dávka jiné soli duloxetinu, žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích prenatální/postnatální toxicity u potkanů měl duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat při expozici nižší než maximální klinická expozice (AUC). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Hypromelosa Acetátosukcinát hypromelosy Sacharosa Sacharosa ve formě mikrogranulí Mastek Oxid titaničitý (E171) Triethyl-citrát 18

19 Tobolka: 60 mg: želatina, natrium-lauryl sulfát, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), žlutý oxid železitý (E172), bílý inkoust Bílý inkoust obsahuje: oxid titaničitý (E171), propylenglykol, šelak, povidon. Horní díl tobolky - barva: 60 mg: neprůhledný, modrý Spodní díl tobolky - barva: 60 mg: neprůhledný, zelený 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte při teplotě do 30º C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Polyvinylchlorid (PVC), polyetylen (PE), a polychlorotrifluoroetylen (PCTFE), blistry kryté Al fólií. CYMBALTA 60 mg je balena po 28, 84 a 98 tobolkách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 19

20 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 20

21 A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Lilly S.A. Avda. de la Industria Nº 30, Alcobendas Madrid Španělsko B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh. 21

22 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 22