PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU

Transkript

1 PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU Podstata prezentace antigenu (MHC restrikce) byla objevena v roce 1974 V současnosti je zřejmé, že to je jeden z klíčových mechanismů vzniku specifické imunity. B lymfocyty rozpoznávají (většinou) antigen přímo svým receptorem pro antigen (BCR) T lymfocyty rozpoznávají antigen také svým receptorem (TCR) ale prostřednictvím prezentace antigenu jinými buňkami!

2 ZÁKLADNÍ KOMPONENTY Prezentace antigenu se účastní molekuly MHC I exprimované na somatické buňce nebo molekuly MHC II na buňce prezentující antigen imunogenní peptid vzniklý naštěpením antigenu receptor pro antigen na T lymfocytu (TCR) případně BCR na B lymfocytu Prezentace antigenu se uskutečňuje i prostřednictvím molekul CD1 nevyznačují se polymorfismem jako MHC slouží k prezentaci hydrofobních peptidů, lipidů a glykolipidů HLAVNÍ HISTOKOMPATIBILITNÍ SYSTÉM Hlavní histokompatibilitní systém (major histocompatibility complex MHC) je soubor molekul, který zajišťuje významné imunologické děje prezentaci antigenu T lymfocytům molekuly MHC I zajišťují i histokompatibilitu t.j. odlišení buněk vlastního organismu od buněk cizích Organizace MHC MHC kóduje větší soubor genů, který je rozdělen do tří tříd MHC I. a II. třídy zajišťuje prezentaci antigenu, geny MHC III. třídy kódují různé molekuly, které slouží imunitním i jiným funkcím geny MHC jsou polymorfní s řadou alel a vykazují vysokou mírou heterozygotnosti výsledkem je vysoký počet MHC molekul, určité molekuly jsou charakteristické pro různá plemena, jsou asociovány s některými chorobami apod. CHARAKTERISTIKA MHC MOLEKUL MHC I. třídy dvouřetězcový heterodimer je tvořen polymorfním těžkým transmembránovým řetězcem a nepolymorfním β2 makroglobulinem vyskytuje se na všech jaderných buňkách antigenní peptid (12 25 aminokyselin) váže ve štěrbině mezi α2 a α3 doménou MHC II. třídy dvouřetězcový heterodimer je tvořen dvěma polymorfními řetězci α a β vyskytuje se na antigen prezentujících buňkách dendritických b. a makrofázích (B lymfocytech, epitelových b. thymu aj.) antigenní peptid (8 11 aminokyselin) váže ve štěrbině mezi α a β řetězcem

3 MOLEKULY MHC MHC I MHC II α β α 2 α 3 α 1 β 1 α 1 β 2 mikroglobulin α 2 β 2 DVĚ CESTY PREZENTACE ANTIGENU Prezentace antigenu endogenní cestou slouží k prezentaci peptidů vzniklých uvnitř buňky (napadené virem, nádorové apod.) jsou prezentovány prostřednictvím MHC I. třídy, které se vyskytují na všech jaderných buňkách jsou prezentovány především cytotoxickým Tc lymfocytům, koreceptorem této prezentace je CD8 Prezentace antigenu exogenní cestou slouží k prezentaci peptidů vzniklých naštěpením vnějšího antigenu pohlceného endocytózou jsou prezentovány prostřednictvím MHC II. třídy, které se vyskytují na dendritických buňkách, makrofázích, příp. B lymfocytech jsou prezentovány především pomocným Th lymfocytům, koreceptorem této prezenrtace je CD4 ZPRACOVÁNÍ ANTIGENU ENDOGENNÍHO MHC I exogenní antigen EXOGENNÍHO peptidy CLIP Golgiho komplex natrávený invariantní řetězec endoplazmatické retikulum TAP proteasom MHC I calnexin endogenní antigen MHC II jádro invariantní řetězec

4 UKOTVENÍ ANTIGENNÍHO ŠTĚPU NA MOLEKULE MHC H3N V G P Q K N E N L COO H3N S G P R K A I A L COO H3N V G P S G K Y F I COO H3N S G P E R I L S L COO H3N S Y F P E I T H I COO H3N T Y Q R T R A L V COO H3N S Y I G S I N N I COO DALŠÍ VAZBY AKTIVACE T LYMFOCYTU Pro uskutečnění vazby jsou nutné adhezivní molekuly LFA1 ICAM 1 LFA2 CD2 K aktivaci T lymfocytu je třeba druhý signál pomocí kostimulačních molekul CD28 B7 (CD80, CD86) Další signály přicházejí prostřednictvím cytokinů IL12, IL4 IL2 PREZENTACE ANTIGENNÍHO ŠTĚPU NA POVRCHU BUŇKY Th CD3 TCR CD2 CD28 LFA1 CD11a/CD18 antigenní peptid MHC II CD4 LFA3 CD58 B7 ICAM CD54 APC

5 CROSS PREZENTACE PŘENOS SIGNÁLU Z TCR DO NITRA BUŇKY Prezentace antigenního peptidu TCR + druhý signál Fosforylace cytoplazmatických motivů ITAM na CD3 Aktivace proteinkináz Aktivace dalších enzymů a signalizačních molekul a následně aktivace transkripčních faktorů Transkripce genů Výsledkem je diferenciace, prolifereace buňky, produkce cytokinů apod. PŘENOS SIGNÁLU Z TCR DO NITRA BUŇKY antigenní peptid navázaný na molekulu MHC I/ MHC II cytokin kostimulační molekuly a adaptorové proteiny TCR CD3 CD4/CD8 cytokinový receptor ITAM fosfolipáza C proteinkinázy JAK kinázy fosfatidylinositolová cesta +2 Ca kalcineurin proteinkináza C MAP kinázy transkripční faktory (NFAT, STAT aj.) přepis cytokinů

6 REGULACE IMUNITNÍ ODPOVĚDI Hlavní regulační buňkou specifické imunitní odpovědi je pomocný Th lymfocyt V roce 1986 byla poprvé popsán dvojí typ regulačních reakcí zprostředkovaný Th1 nebo Th2 lymfocyty REGULACE IMUNITNÍ ODPOVĚDI O typu odpovědi rozhoduje určitou měrou charakter antigenu (exogenní endogenní) a jeho typ prezentace exogenní antigeny vyvolávají protilátkovou imunitu (nejen ji) endogenní antigeny aktivují cytotoxické lymfocyty Tvorbu protilátek mohou vyvolat dva typy antigenů T dependentní potřebují spolupráci Th lymfocytů T independentní vyvolávají aktivaci a proliferaci B lymfocytů přímo Ve většině případů je imunitní odpověď komplexní, zahrnující buněčnou i protilátkovou složku s různými, vzájemně provázanými efektorovými mechanismy TH1 TH2 LYMFOCYTY Do primární imunitní reakce vstupují naivní Th0 lymfocyty pod vlivem cytokinů z makrofágů, NK buněk a γδ lymfocytů nastává diferenciace a vznik Th1 nebo Th2 lymfocyty neliší se morfologicky a fenotypicky (stejné CD znaky) liší se produkcí cytokinů převaha Th1 nebo Th2 lymfocytů ovlivňuje charakter imunitní reakce vznik protilátkové nebo buněčné imunity, vznik přecitlivělosti nebo autoimunity atd. systém Th1 a Th2 je v regulaci imunitní odpovědi klíčový, ale není jediný rozlišujeme i další lymfocytární subpopulace, které zajišťují směrování imunitní odpovědi Tzv. Th3 lymfocyty regulují na sliznicích (ve střevě) tvorbu protilátek typu IgA, signálním cytokinem je TGFβ

7 ROZDÍLY Th1 a Th2 ODPOVĚDI vyvolávající cytokin produkované cytokiny aktivující cytokin inhibující cytokin převažující odpověd ovlivňuje buňky uplatní se při infekci hypersenzitivita Th1 IL12 Th2 IL4 IL2, IFNγ IL4, IL5, IL6, IL10 IL2 IL4 IL10 IFNγ buněčná makrofágy intracelulární IV. typu protilátková žírné buňky, eosinofily extracelulární I. typu SCHÉMA TH1 A TH2 ODPOVĚDI buňka prezentující antigen Th Th1 makrofág CELULÁRNÍ ODPOVĚĎ IL12 NK B buňka prezentující antigen Th Th2 eosinofilie žírná buňka B CYTOKINOVÉ REGULACE TH1 A TH2 ODPOVĚDI APC THO TH1 M φ aktivace zánět IFNγ IL2 IFNγ IL10 TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 tvorba protilátek

8 DALŠÍ REGULAČNÍ BUŇKY Th17 lymfocyty mají charakter Th (pomocných) lymfocytů výrazně produkují IL17 mají prozánětlivé účinky stimulují obranu proti extracelulárním patogenům negativně se uplatňují v zánětech proti vlastním antigenům v autoimunitních reakcích Treg lymfocyty jsou fenotypicky odlišitelné od Th lymfocytů mají CD25 a FoxP3 jejich hlavní funkcí je regulace zánětlivé odpovědi, hrají roli v kontrole průběhu autoimunitních reakcí.