1) Neurologick klinika 2. LF UK a FN Motol, V òvalu 84, Praha 5,

Transkript

1 LŽ!ba warfarinem - m st le smysl a jak na to?...nebo... Jak a pro! v"bec lž!it warfarinem? Ale! Tomek 1, 2, V clav Ma"o!ka 2 1) Neurologick klinika 2. LF UK a FN Motol, V òvalu 84, Praha 5, ) Laborato# molekul rn diagnostiky, odd$len klinickž biochemie, hematologie a imunologie, Nemocnice Na Homolce, Roentgenova 2, Praha 5, Souhrn: Warfarin z%st v podle œhradov&ch pravidel poji!"oven v 'eskž republice antikoagula(n m lžkem prvn volby. Nutnou podm nkou je v!ak pe(liv klinickž praxe se snahou o vysok& (as v terapeutickžm rozemez - adekv tn zahajovac d vka, spr vn frekvence kontrol INR a optim ln ho d vkovac ho schžmatu - a optim ln$ i vyu)it pokro(ilej! ch technik - farmakogenetika a self-monitoring. Rozd ly mezi warfarinem a antikoagula(n mi lžky novž generace (dabigatran, rivaroxaban a apixaban) lze t mto postupem minimalizovat a lž(it tak pacienty efektivn$ a bezpe(n$ v omezen&ch ekonomick&ch pom$rech na!eho zdravotnictv. Kl (ov slova: Warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, CYP2C9, VKORC1 Pro! st le lž!it warfarinem? Warfarin je st le v podm nk ch (eskžho zdravotnictv lžkem prvn volby p#i volb$ peror ln ho antikoagulancia i p#es rychl& n stup a masivn kampa* v&robc% nov&ch antikoagula(n ch lžk%. Pro( tomu tak je a je to dob#e? D"vod prvn - œhrada a cena: Pravidla œhrady ji) schv len&ch peror ln ch antikoagulanci ze zdravotn ho poji!t$n (dabigatran a rivaroxaban) v indikaci prevence cžvn mozkovž p# hody a systžmovž embolie u dosp$l&ch pacient% s nevalvul rn fibrilac s n vy)aduj kontraindikaci warfarinu ne) m%)eme nasadit novž lžky. Kontraindikace jsou definov ny jako a) nemo)nost pravideln&ch kontrol INR b) ne) douc œ(inky p#i lž(b$ warfarinem c) nemo)nost udr)et INR v terapeutickžm rozmez 2,0-3,0; tzn. 2 ze 6 m$#en nejsou v uvedenžm terapeutickžm rozmez d) rezistence na warfarin, tj. nutnost pod vat denn

2 d vku v ce ne) 10 mg. To znamen, )e mus me ka)džho indikovanžho pacienta nasadit nejprve na warfarin a teprve po jeho selh n bude poji!"ovna hradit nov& lžk. Pokud lž( me warfarinem efektivn$, s rozmyslem a s vyu)it m v!ech modern ch mo)nost (farmakogenetika, selfmonitoring INR), pak jen zhruba necel (tvrtina pacient% bude spl*ovat pravidla definovan poji!"ovnou pro œhradu dabigatranu a rivoraxabanu. Ostatn$ dal! m d%vodem je i nemal& cenov& rozd l ve prosp$ch wafarinu a tedy i z t$) rozpo(t% na!ich ambulanc. Cena m$s (n lž(by warfarinem i se zapo(ten m jednž kontroly INR (asi 200 K( bez doplatku pro pacienta) je tak#ka desetkr t ni)! ne) cena nov&ch antikoagulanci (asi 2100 K( nav c s doplatkem pro pacienta). D"vod druh# - efektivita lž!by Prim rn m c lem v!ech studi s nov&mi antikoagulancii bylo prok zat noninferioritu (nepod#adnost) proti warfarinu v prevenci systžmovž embolizace a cžvn ch mozkov&ch p# hod. Pod v me-li se na jejich v&sledky detailn$ji vid me n$kolik z kladn ch problžm%. Absolutn rozd l mezi nov&mi lžky a warfarinem je pom$rn$ mal& (i kdy) statisticky v&znamn& pro velk& po(et pacient za#azen&ch do studi ). V$t!inou!lo o rozd ly v # du jednotlivc% maxim ln$ jednotliv&ch des tek pacient% z t s ce. T m ne# k me, )e nov antikoagulancia nenesou ) dnž v&hody - naopak jsou v!echny prokazateln$ neinferiorn, tj. minim ln$ stejn$ efektivn jako warfarin a dokonce v p# pad$ srovn n dabigatranu v d vce 2x 150mg denn$ superiorn v prevenci cžvn ch mozkov&ch p# hod a systžmovž embolizace (1) a v p# pad$ apixabanu v prevenci v!ech cžvn ch mozkov&ch p# hod a systžmov&ch embolizac (ne v!ak samostatn$ ischemick&ch cžvn ch mozkov&ch p# hod) (2). To ostatn$ odr ) i recentn doporu(en EvropskŽ kardiologickž spole(nosti pro prevenci embolick&ch komplikac u pacient% s nevalvul rn fibrilac s n, kdy je preferov na nov generace antikoagulanci (3). V&znamn v$t!ina pozitivn ch rozd l% v œ(innosti i bezpe(nosti se v!ak projevila (a byla sou( st celkovžho v&sledk% studi ) p#i srovn n nov&ch antikoagulanci s podskupinami pacient% lž(en&ch warfarinem s hor! kontrolou lž(by (4). Efektivita warfarinu v&znamn$ stoup se vzr%staj c m (asem v terapeutickžm rozmez (TTR), tj. (ase, kdy je pacient nam$#enou hodnotou antikoagula(n ho efektu podle INR mezi 2,0 a) 3,0. Pro ilustraci v anal&ze studi SPORTIF III a V byla ro(n mortalita pacient% s n zk&m TTR (< 60%) vysok&ch 4,2% a z va)n krv cen u 3,85% ro(n$. Oproti tomu u dob#e antikoagulovan&ch pacient% (TTR > 75%) byla ro(n mortalita jen 1,69% a z va)n krv cen 1,58% ro(n$ (5). Stejn$ tak i ro(n v&skyt cžvn ch mozkov&ch p# hod (2,1% proti 1,07%) i infarkt% myokardu (1,38% proti 0,62%) byl v&znamn$ rozd ln&. Rozd ly v œ(innosti a bezpe(nosti lž(by mezi dob#e a!patn$ warfarinizovan&m pacientem je pak mnohem v$t! ne) mezi pacientem lž(en&m nov&m lžkem a dob#e warfarinizovan&m pacientem. Proto st le z%st v obecn$ doporu(ovan&m pravidlem nep#ev d$t pacienty dob#e kontrolovanž na warfarinu (s vysok&m TTR) na novž lžky. Jsme-li tedy schopni u pacienta dos hnout vysokžho TTR od nasazen warfarinu i b$hem udr)ovac lž(by, pak nen tedy chybou pacienty d le

3 nasazovat na warfarin jako prvn volbu. Z sadn nen rozhodnut, zda pacienta nasadit na nov& lžk (i warfarin, ale to, zda bude v%bec antikoagulov n. Proto)e samotn& fakt nasazen antikoagulace je popula(n$ nejp# nosn$j! z hlediska redukce mortality i morbidity. D"vod t$et - mo%nost monitorace lž!by Tolik vyzdvihovan p#ednost nov&ch lžk% tj. odpadnut nutnosti monitorace antikoagula(n ho efektu, se st v z sadn nev&hodou p#i krizov&ch situac ch - z va)nž krv cen, nutnost urgentn ho opera(n ho z kroku, selh n lž(by ve smyslu prob$hlž embolizace (nap#. ot zka indikace intraven zn trombol&zy p#i ischemickž cžvn mozkovž p# hod$), podez#en na p#ed vkov n, identifikace pacient% se zv&!en&m rizikem krv cen p#i mo)nž interakce s jin&mi lžky nebo p#i kol saj c ch a hrani(n ch ren ln ch funkci a v neposledn #ad$ p#i spornž compliance pacienta. Metody spolehliv$ schopnž vy!et#it œrove* antikoagula(n ho efektu po pod n dabigatranu (modifikovanž vy!et#en tromboplastinovžho (asu - test Hemoclot) nebo rivaroxabanu (Hodnoty protrombinovžho (asu stanovenžho Neoplastinem) nejsou zdaleka v!eobecn$ dostupnž, zat m jen v nejv$t! ch laborato# ch krajskžho typu. Doporu(ovanŽ testov n pomoc dostupn&ch standardn ch test% (pro dabigatran APTT, pro rivaroxaban anti faktor Xa chromogenn ) je v$t!inou je orienta(n a zejmžna p#i mezn ch hodnot ch m%)e b&t bez adekv tn zku!enosti zcela zav d$j c. Oproti tomu warfarin je rutin$ testov n v re)imu 24/7 a to a" v ka)dž laborato#i nebo dokonce i samotn&m pacientem s pou)it m POCT p# stroje. D"vod!tvrt# - krv civž komplikace V p# pad$ vzniku nejob van$j! komplikace antikoagulace - z va)nžho krv cen - m me v p# pad$ lž(by warfarinem pades tiletou zku!enost liter rn a v$t!ina z n s i osobn, klinickou. Existuj jasnž algoritmy kodifikovanž v r%zn&ch odborn&ch doporu(en ch, kterž lze aplikovat. V p# pad$ z va)nžho krv cen m me emergentn mo)nost korekce koagulace optim ln$ pod n m koncentr tu faktor% protrombinovžho komplexu (zhruba do 30 minut) nebo pod n m mra)enž plazmy v kombinaci s vitam nem K (v r mci hodin podle œnosnž rychlosti pod n plazmy podle kardi ln funkce pro nebezpe( kardi ln selh n ). Pokud nen st$)ejn rychlost korekce, pak pod n vitam nu K koriguje velmi levn$ koagulaci v r mci 6 hodin. Oproti tomu, u nov&ch antikoagulanci m me minim ln zku!enost, a to v(etn$ liter rn. U dabigatranu je sice mo)nost urgentn dial&zy (hodiny podle dostupnosti), ale pod n koncentr tu faktor% protrombinovžho komplexu nebo rekombinantn ho faktoru VII je spornž bez p#esv$d(iv&ch d%kaz% v laboratorn ch studi ch (6). SpecifickŽ antidotum je zat m v klinickžm v&voji a nedostupnž pro klinickou

4 praxi. V p# pad$ rivaroxabanu je o(ek v n podle laboratorn ch dat lep! efekt koncentr tu faktor%, nicmžn$ klinickž zku!enosti se po( taj na jednotlivž kazuistiky. D"vod p t# - adherence k lž!b& a rychlost n stupu œ!inku Adherence je rozsah, ve kteržm se pacientovo chov n shoduje s radami zdravotn ka. Ze v!ech studi sleduj c ch adherenci pacient% vypl&v, )e pouze zhruba polovina a) t#i (tvrtiny pacient% dodr)uje re)im dostate(n$ k dosa)en c lenžho terapeutickžho efektu a redukci morbidity i mortality. Obecn$ je uv d$no, )e nov generace antikoagulanci bude p# nosem pro zv&!en adherence k antikoagulaci. Ale jsou zde jist œskal vypl&vaj c z kr tkžho polo(asu nov&ch lžk%. Je zn mž, )e pacient sp!e lžk zapomene vz t, ne) )e by si vzal v ce d vek. Vyzdvihovan v&hoda nov&ch lžk% (tj. rychl& n stup œ(inku nov&ch lžk% p#i zah jen lž(by) se pak st v smrt c nev&hodou pro vysokž riziko selh n lž(by ve smyslu vzniku emboliza(n cžvn p# hody ji) po vynech n jednž (i dvou d vek (pacient jeden den zapomene). Warfarin pro sv%j polo(as bl ) c se dv$ma dn%m udr) antikoagula(n efekt i p#i n$kolikadenn m vynech n. D le je za velkou nev&hodou warfarinu pova)ov na nutnost omezen diety - p# jmu vitam nu K. NicmŽn$ #ada studi prok zala, )e drastickž omezen p# jmu potravin s obsahem vitam nu K vede k nestabiln kontrole antikoagulace a tedy i n zkžmu TTR. Nen tedy nezbytnž zcela omezit vitam n K, sta( vynechat nejv&znamn$j! zdroje a dodr)ovat alespo* p#ibli)nou pravidelnost v p# jmu vitam nu K kontrolou porc zeleniny (nap#. podle stejnž velikosti misky stejnž dny v t&dnu) a n slednž adekv tn œpravy d vky warfarinu. Nutnost pravideln&ch kontrol INR u warfarinu, kter by se mohla pod let u pacient% na odporu k lž(b$, by naopak mohla vžst k (ast$j! mu kontaktu pacienta s lžka#em a tedy i v$t! mo)nosti pozitivn ho ovlivn$n adherence. V neposledn #ad$ je zn m& efekt z visl& na nastaven pacienta, kdy zn m& lžk je i p#es jeho omezen, zn m&m a mžn$ ob v n&m, oproti novž lž(b$ zahrnuj c m strach z nezn mžho. Jak tedy spr vn& lž!it warfarinem? Mimo klasick&ch a dob#e zn m&ch kontrainidkac warfarinu uveden&ch v SPC bychom r di upozornili na n sleduj c kl (ovž momenty a na st le v rutinn klinickž praxi p#e) vaj c chyby. Nasazen warfarinu Kl (ov&m momentem warfarinizace, kdy je velk& prostor pro z sadn komplikace, je (as hled n spr vnž d vky warfarinu a jej stabilizace. M%)eme pou) t t#i z kladn strategie: 1) EmpirickŽ nasazen z kladn d vkou (2,5, 5 nebo 10mg) v prvn ch dnech s n sledn&mi

5 korekcemi podle INR; 2) Odhad d vky podle algoritmu vyu) vaj c ho klinick data pacienta (v$k, komorbidity atp.) a 3) odhad d vky podle algoritmu vyu) vaj c ho nav c ke klinick&m dat%m, je!t$ individu ln ho farmakogenetickžho profilu pacienta (zejmžna polymorfism% v genech ur(uj c ch rychlost odbour v n warfarinu - CYP2C9 a citlivost na warfarin - VKORC1). Vy!et#en je dostupnž v n$kolika des tk ch genetick&ch laborato# v 'R a hrazenž poji!"ovnami. I p#es jen ( ste(nž klinickž d%kazy pro farmakogenetickž algoritmy, danž men! m po(tem pacient% ve studi ch, je z#ejmž, )e zahrnut genetickžho profilu zodpov$dnžho za 50 a) 60% individu ln variability v d vce, je p# nosnž (7). Hlavn skupinou pacient%, kter profituje jsou nosi(i v ce variantn ch alel ur(uj c ch ni)! denn pot#ebu warfarinu. V genu CYP2C9 jsou to alely *2 a *3 a u genu VKORC1 haplotyp B/B, kter& je (asto laborato#emi uv d$n& pouze jako polymorfismus VKORC1-1639/3673 AA, TT nebo CC. Tito pacienti jsou ohro)en ne(ekan$ vysok&m INR po pod n standardn d vky warfarinu. Pro ilustraci dva modelov pacienti: Mu), 60 let, v ha 70 kg, norm ln ren ln a hepat ln mi funkce. Jeden m "standardn genotyp" jako 35% (eskž populace: CYP2C9 *1/*1 + VKORC1 haplotyp A/B (=-1639/3673 AG) a druh& m variantn genotyp - nap#.: CYP2C9 *1/*3 + VKORC1 haplotyp A/B (=-1639/3673 AG), kter& m ve 3 ze 4 alel obou gen% asi 7% (eskž populace. Pod me-li t$mto dv$ma pacient%m p#i zah jen lž(by prvn 3 dny 10 mg warfarinu a d le budeme pokra(ovat d vkou 5mg denn$, pak standardn pacient dos hne maxim ln$ INR 2,8!est& den lž(by (viz obr. 1). Oproti tomu variantn pacient dos hne!est& den velmi vysokžho a nebezpe(nžho INR nad 6 (viz obr. 2). 'e(en bez farmakogenetiky: Zahajujeme v)dy adekv tn$ klinickž situaci a stavu pacienta. U mlad! ch pacient% bez komorbidit v prim rn prevenci fibrilace (i lž(b$ hlubokž )iln tromb zy lze zah jit 10 nebo 5mg denn$. Lze pou) t loadovac vy!! d vku maxim ln$ prvn dva dny - nap#. 10mg. U star! ch pacient% s v&znamn&mi komorbiditami a zejmžna po recentn$ prod$lanž ischemickž cžvn mozkovž p# hod$ vol me d vku 2,5 nebo 5mg denn$ v prvn ch dnech a ur(it$ vynech v me vy!! loadovac d vku. 'e(en s vyu%it m farmakogenetiky: Optim ln$ lž( me s vyu)it m farmakogenetiky. Pokud laborato# nevypo(te p# mo denn d vku warfarinu lze pro p#esn& v&po(et vyu) t zdarma dostupn&ch algoritm% (nap#. na kam zad me genetick a klinick data nebo volba v&znamn$ ni)! zahajovac d vky u nosi(% variantn ch polymorfism% (nap#. 2,5 mg a mžn$ denn$). U t$chto pacient% takž mus me po( tat s v&znamn$ del! m polo(asem warfarinu a tedy ne(ekan$ pomalou reakc INR na n mi zm$n$nou d vku - tj. kontrolujeme je (ast$ji a zejmžna džle po nasazen v krat! ch intervalech (nap#. t&dn$ po prvn dva m$s ce) ne) pacienty s b$)n&m genetick&m profilem. SchŽma denn d vky

6 Warfarin zn m& sv&m dlouh&m polo(asem (kolem 40 hodin) je (asto d vkov n r%zn$ jednotlivž dny v t&dnu podle celkovž t&denn d vky. Nez# dka se setk me v klinickž praxi s d vkov n m jako nap#.: Pond$l, st#eda a p tek 5mg a ostatn dny 2,5mg. K (emu takovž d vkov n vede? P#i kol savžm d vkov n je hladina warfarinu unduluj c - kol s sice v terapeutickžm rozmez (jeden den nap#. INR 2,1, druh& den nap#. INR 2,9) a pacient je tak antikoagulov n efektivn$ ka)d& den. NicmŽn$ po z sahu vn$j! ho vlivu (chyba v d vkov n, infekt atp.) dojde k v&znamn$j! mu vych&len hladiny lžku a sn z, tak m%)e pacient opustit terapeutickž rozmez a b&t tak v riziku bu+ krv cen nebo embolizace. 'e(en : D vkujeme optim ln$ stejnou d vkou ka)d& den - rad$ji vol me slo)it$j! rozlamov n tablet nebo kombinace v ce sil tablet (i jejich ( st z rove*, ne) r%znž d vky v r%znž dny. Pokud mus me pod vat r%znž d vky v r%znž dny, pak d vky vol me s co, nejmen! m rozd lem a zcela se vyvarujeme dn% (nap#. sud&ch) zcela bez warfarinu. Frekvence kontrol Ot zka spr vnž frekvence kontrol je kl (ov pro udr)en vysokžho TTR. Ov!em p# li! vysok frekvence vede k odm t n œ(innžho lžku pacientem a nakonec i z t$)i ambulance. P# li! n zk frekvence pak zas k vy!! m rizik%m ischemick&ch i hemoragick&ch komplikac. Adherenci a efektivitu kontroly lž(by v&znamn$ zvy!uje zapojen pacienta do veden lž(by s vyu)it m self-monitoringu. 'e(en : V na! praxi pou) v me inici ln$ prvn dva t&dny po nasazen kontroly denn$ - maxim ln$ obden, pak sni)ujeme frekvenci na jednou t&dn$ do po dobu nejmžn$ osmi t&dn% nebo do stabilizace d vky (p# sn definice 3 po sob$ jdouc m$#en v rozmez INR 2,0 a) 3,0). Po stabilizaci d vky zveme pacienty maxim ln$ s odstupem (ty#i t&dny mezi jednotliv&mi kontrolami INR. D le je pacienta pot#eba edukovat o situac ch, kdy mus dorazit na kontrolu i (ast$ji, mezi pl novan&mi term ny - jako nap#. po( naj c infekt, v&m$na lžk% jin&m lžka#em, n r%st drobn&ch a jinak nev&znamn&ch krv cen - mod#iny atp. Sna) me se u pacienta zah jit self-monitoring. Z v$rem lze konstatovat, )e warfarin m st le v&znamnž m sto v na!em antikoagula(n m armament riu. Jeho vysok œ(innost a na!e dlouh klinick zku!enost s jeho komplikacemi, n m s vyu)it m v!ech modern ch dostupn&ch technik, ale hlavn$ pe(livž klinickž praxe, umo)*uje s n m lž(it efektivn$ a s n zk&mi n klady. Obr zek 1. V&voj INR u pacienta s variantn m genotypem (CYP2C9 *1/*3 + VKORC1 haplotyp A/B) lž(enžho warfarinem po loadovac d vce 10mg denn$ prvn 3 dny s n slednou pokra(ovac d vkou 5mg denn$. (osa x - dny lž(by, osa y - INR, simulace vytvo#ena na on-line simul toru:

7 Obr zek 2. V&voj INR u pacienta se "standardn m" = wildtype genotypem (CYP2C9 *1/*1 + VKORC1 haplotyp A/B) lž(enžho warfarinem po loadovac d vce 10mg denn$ prvn 3 dny s n slednou pokra(ovac d vkou 5mg denn$. (osa x - dny lž(by, osa y - INR, simulace vytvo#ena na on-line simul toru: Pou%it literatura 1. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2009;361(12): Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. The New England journal of medicine 2011 Sep 15;365(11): Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation * Developed with the special

8 contribution of the European Heart Rhythm Association. European Heart Journal 2012 Nov 01;33(21): Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. The Lancet 2010 Sep 18;376(9745): White HD, Gruber M, Feyzi J, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Archives of internal medicine 2007;167(3): Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, et al. Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: Two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thrombosis Research 2011 Jun 01;127(5): Tomek A, Matoska V, Eisert C, et al. Optimization of anticoagulation with warfarin for stroke prevention: pharmacogenetic considerations. American journal of therapeutics 2011 May 1;18(3):e55-66.