Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls122788/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls122788/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Loxelza 2,5 mg potahované tablety. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolum. Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Popis přípravku: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory. - Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia hormonálně dependentního karcinomu prsu u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem. - První linie léčby hormonálně dependentního pokročilého karcinomu prsu u žen v postmenopauze. - Pokročilý karcinom prsu u žen po přirozené nebo uměle vyvolané menopauze po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny. Účinnost letrozolu u pacientek s hormonálním receptor negativním karcinomem prsu nebyla prokázána. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělé a starší pacientky Doporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná žádná úprava dávky. V adjuvantní léčbě se doporučuje podávání po dobu 5 let, nebo dokud nedojde k recidivě nádoru. Pro tuto indikaci jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců). V prodloužené adjuvantní léčbě jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Loxelza měla pokračovat až do zjevné progrese nádoru. Děti Neuplatňuje se. 1

2 Pacientky s poruchou jaterních a/nebo ledvinných funkcí U pacientek s renální insuficiencí s clearancí kreatininu vyšší než 30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování. V případech renální insuficience s clearancí kreatininu nižší než 30 ml/min nebo u pacientek s těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 4.4 a bod 5.2). 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku - Premenopauzální endokrinní stav - Těhotenství, kojení (viz body 4.6 a 5.3). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby musí stanovit hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby se jasně potvrdil menopauzální stav. Porucha ledvinných funkcí Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearancí kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním přípravku Loxelza takovým pacientkám je nutno pečlivě zvážit potenciální poměr rizika a přínosu. Porucha jaterních funkcí Letrozol byl zkoumán pouze u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírná až středně těžká, a těžká jaterní insuficience. U mužských dobrovolníků bez nádorového onemocnění stěžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2-3 krát proti zdravým dobrovolníkům. Pacientkám s poškozením jaterních funkcí je proto nutno přípravek Loxelza podávat opatrně a po důkladném zvážení potenciálního poměru rizika a přínosu (viz bod 5.2, Farmakokinetické vlastnosti). Účinky na kosti Loxelza účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby není medián délky sledování 30 a 39 měsíců, v tomto pořadí, dostatečný k úplnému vyhodnocení rizika zlomenin spojeného s dlouhodobým užíváním přípravku Loxelza. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen, u kterých existuje zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby formálně zhodnotit denzitu kostního minerálu pomocí kostní denzitometrie a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby letrozolem i po ní. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy sdůkladným monitoringem (viz bod 4.8). Loxelza obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, deficitem Lapp laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměly užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Klinické studie interakcí s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že současné podávání letrozolu s těmito léky nevede ke klinicky významným lékovým interakcím. Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými běžně předepisovanými léky. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky. 2

3 Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu (CYP) P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19. Proto je nutno věnovat opatrnost současnému podávání léků, jejichž metabolismus závisí převážně na těchto izoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký. 4.6 Těhotenství a kojení Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku Lékař musí před zahájením léčby přípravkem Loxelza prodiskutovat potřebu provedení těhotenského testu a potřebu používat vhodnou antikoncepci s ženami, které mohou otěhotnět (tj. ženy v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se jejich postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3). Těhotenství Přípravek Loxelza je v těhotenství kontraindikován (viz body 4.3 a 5.3). Kojení Přípravek Loxelza je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Jelikož byla při užívání letrozolu pozorována únava a závrať a méně často byla hlášena ospalost, doporučuje se při řízení nebo obsluhování strojů postupovat opatrně. 4.8 Nežádoucí účinky Ve všech studiích byl letrozol jako lék v první a druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu obecně dobře snášen. Nežádoucí reakce se vyskytly přibližně až u jedné třetiny pacientek s metastazujícím onemocněním léčených letrozolem, přibližně až u 70-75% pacientek na adjuvantní léčbě (jak v rameni s letrozolem, tak v rameni s tamoxifenem) a přibližně až u 40% pacientek léčených prodlouženou adjuvantní terapií (jak v rameni s letrozolem, tak v rameni s placebem). Pozorované nežádoucí reakce jsou obvykle mírného nebo středně závažného charakteru. Většinu nežádoucích reakcí lze přičíst normálním farmakologickým důsledkům estrogenní deprivace (např. návaly horka). Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Četné nežádoucí reakce lze přičíst normálním farmakologickým důsledkům estrogenní deprivace (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení). Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem, na základě mediánu doby sledování 28 měsíců, byly následující nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášeny významně častěji při podávání letrozolu než při podávání placeba: návaly horka (50,7% vs. 44,3%), artralgie/artritida (28,5% vs. 23,2%) a myalgie (10,2% vs. 7,0%). Většina těchto nežádoucích příhod byla pozorována během prvního roku léčby. Byl zaznamenán vyšší výskyt osteoporózy (7,5% vs. 6,3%) a kostních zlomenin (6,7% vs. 5,9%) u pacientek, které dostávaly letrozol, než u pacientek, které dostávaly placebo; tento rozdíl však nebyl významný. V aktualizované analýze hodnotící prodlouženou adjuvantní léčbu provedené po mediánu doby léčby 47 měsíců u letrozolu a 28 měsíců u placeba byly následující nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášeny významně častěji u letrozolu než u placeba: návaly horka (60,3% vs. 52,6%), artralgie/artritida (37,9% vs. 26,8%) a myalgie (15,8% vs. 8,9%). Většina těchto nežádoucích příhod byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině dostávající placebo, které přešly na letrozol, byl pozorován podobný 3

4 výskyt všeobecných příhod. Výskyt osteoporózy (12,3% vs. 7,4%) a kostních zlomenin (10,9% vs. 7,2%) byl v jakékoli době po randomizaci vyšší u pacientek, které dostávaly letrozol, než u pacientek, které dostávaly placebo. U pacientek, které byly převedeny na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza, v jakékoli době po převedení na letrozol, hlášena u 3,6% pacientek, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientek kdykoli po převedení na letrozol. Při adjuvantní léčbě, bez ohledu na příčinnou souvislost, se následující nežádoucí příhody vyskytly v jakékoli době po randomizaci ve skupině na letrozolu a ve skupině na tamoxifenu, v tomto pořadí: tromboembolické příhody (1,5% vs. 3,2%, p<0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarkt myokardu (0,7% vs. 0,4%) a srdeční selhání (0,9% vs. 0,4%, p=0,006). Následující nežádoucí reakce na lék, uvedené v tabulce 1, byly hlášeny z klinických studií s letrozolem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh: Tabulka 1 Nežádoucí reakce jsou seřazeny ve skupinách četností, od nejčastějších na prvním místě, podle následující konvence: velmi časté 1/10, časté 1/100 až 10, méně časté 1/1 000 až 1/100, vzácné až <1/1 000, velmi vzácné <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Infekce a infestace Méně časté: Infekce močových cest Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Méně časté: Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby) Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Časté: Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie Méně časté: Generalizovaný edém Psychiatrické poruchy Časté: Deprese Méně časté: Úzkost včetně nervozity, podrážděnost Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy, závrať Méně časté: Somnolence, insomnie, poruchy paměti, dysestezie včetně parestezie, hypoestezie, změna chuti, cévní mozková příhoda Poruchy oka Méně časté: Katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace, tachykardie Cévní poruchy Méně časté: Tromboflebitida včetně povrchové a hluboké tromboflebitidy, hypertenze, ischemické srdeční příhody Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dyspnoe, kašel Gastrointestinální poruchy Časté: Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem Méně časté: Bolest břicha, stomatitida, sucho v ústech 4

5 Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Zvýšení jaterních enzymů Není známo: Hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Zvýšené pocení Časté: Alopecie, vyrážka včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky Méně časté: Pruritus, suchá kůže, kopřivka Není známo: Anafylaktická reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Artralgie Časté: Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí Méně časté: Artritida Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Zvýšená frekvence močení Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Návaly horka, únava včetně astenie Časté: Malátnost, periferní edém Méně časté: Pyrexie, suchost sliznic, žízeň Vyšetření Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté: Úbytek tělesné hmotnosti 4.9 Předávkování Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování. Není známa žádná specifická léčba předávkování; léčba by měla být symptomatická a podpůrná. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory. Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); antineoplastikum. ATC kód: L02BG04 Farmakodynamické účinky Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je odstranění stimulačního účinku estrogenů na růst. U žen v postmenopauze jsou estrogeny tvořeny převážně působením enzymu aromatázy, která přeměňuje adrenální androgeny především androstenedion a testosteron na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenu v periferních tkáních a ve vlastní nádorové tkáni lze tudíž dosáhnout prostřednictvím specifické inhibice enzymu aromatázy. Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem aromatázového cytochromu P450, což má za následek snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, kde je přítomný. 5

6 U zdravých postmenopauzálních žen snižují jednorázové dávky 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladinu estronu v séru o 75-78% a hladinu estradiolu v séru o 78% ve srovnání s výchozími hodnotami. Maximální suprese je dosaženo za h. U postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu snižují denní dávky 0,1 až 0,5 mg letrozolu plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95% ve srovnání s výchozími hodnotami u všech léčených pacientek. Při dávkách 0,5 mg a vyšších jsou mnohé hodnoty estronu a estron sulfátu pod hranicí detekovatelnosti testy, což naznačuje, že při těchto dávkách je dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u všech těchto pacientek udržována po celou dobu léčby. Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Narušení adrenální steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny plazmatických koncentrací kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo změny aktivity plazmatického reninu. ACTH stimulační test provedený po 6 a 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neprokázal žádné snížení produkce aldosteronu či kortizolu. Proto není doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy nutná. Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatické koncentrace androgenů (androstenedionu a testosteronu) u zdravých postmenopauzálních žen po jednorázových dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu ani žádné změny plazmatické koncentrace androstenedionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 až 5 mg, což naznačuje, že blokování biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla vyhodnocena na základě TSH, T4 a vychytávání T3. Adjuvantní léčba Multicentrická, dvojitě zaslepená studie randomizovala více než postmenopauzálních žen s resekovaným receptor pozitivním časným karcinomem prsu k jedné z následujících variant: Varianta 1: A. tamoxifen 5 let B. letrozol 5 let C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky Varianta 2: A. tamoxifen 5 let B. letrozol 5 let Údaje v tabulce 2 představují výsledky založené na údajích z ramen monoterapie (skupiny A a B) v každé randomizační variantě a údaje ze dvou ramen se změnou léčby (skupiny C a D) a berou v úvahu pouze příhody vyskytující se po randomizaci a až do 30 dnů po dnu změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenční endokrinní terapii bude provedena poté, co bude dosaženo dostatečného počtu příhod. Pacientky byly sledovány po medián doby 26 měsíců, 76% pacientek po dobu více než 2 roky a 16% (1252 pacientek) po dobu 5 let nebo déle. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (Disease-Free Survival, DFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu lokoregionální nebo vzdálené recidivy (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, výskytu dalšího primárního nádoru jiného, než je nádor prsu, nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Letrozol snížil riziko recidivy o 19% v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika [HR] 0,81; p=0,003). 6

7 Poměr pětiletého DFS byl 84,0% pro letrozol a 81,4% pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je pozorováno již po 12 měsících a přetrvává po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko recidivy v porovnání s tamoxifenem bez ohledu na to, zda byla podávána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p=0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p=0,044). Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 na letrozolu a 192 na tamoxifenu). Mezi léčbami nebyl zaznamenán významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdáleného onemocnění (vzdálených metastáz), parametr nahrazující celkové přežití, se významně lišilo jak v celé populaci studie (poměr rizika 0,73; p=0,001), tak v předem určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol v porovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17% (poměr rizika 0,83; p=0,02). Nicméně i když byl u kontralaterálního karcinomu prsu zjištěn rozdíl ve prospěch letrozolu, tento rozdíl nebyl významný (poměr rizika 0,61; p=0,09). Explorativní analýza DFS podle stavu uzlin ukázala, že letrozol je významně lepší než tamoxifen ohledně snižování rizika recidivy u pacientek s onemocněním s pozitivními uzlinami (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002), zatímco u pacientek s onemocněním s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami zjištěn významný rozdíl (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p=0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativními uzlinami byl potvrzen explorativní interakční analýzou (p=0,03). U pacientek dostávajících letrozol se vyskytlo méně sekundárních malignit ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem (1,9% vs. 2,4%). Zejména výskyt karcinomu endometria byl nižší při léčbě letrozolem ve srovnání s tamoxifenem (0,2% vs. 0,4%). Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Analýzy shrnuté v tabulce 4 vynechávají výsledky ze 2 ramen se sekvenční léčbou z randomizační varianty 1, tj. zahrnují pouze ramena s monoterapií. Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace) Letrozol Tamoxifen Poměr rizika p- hodnota 1 n=4003 n=4007 (95 % CI) Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem, ,81 (0,70 ; 0,93) 0,0030 celkové) Přežití bez vzdálené recidivy (metastázy) (sekundární) ,73 (0,60 ; 0,88) 0,0012 Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí (celkový) ,86 (0,70 ; 1,06) 0,1546 Přežití bez systémových příznaků (sekundární) ,83 (0,72 ; 0,97) 0,0172 Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární) ,61 (0,35 ; 1,08) 0,0910 CI = interval spolehlivosti, 1 Logrank test, stratifikováno podle randomizační varianty a použití předchozí adjuvantní chemoterapie. ITT = Intent-To-Treat 7

8 Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace) Přežití bez příznaků onemocnění Poměr rizika (95% CI) p-hodnota 1 Stav uzlin - pozitivní 0,71 (0,59 ; 0,85) 0, negativní 0.98 (0,77, 1,25) 0,8875 Předchozí adjuvantní chemoterapie - ano 0,72 (0,55 ; 0,95) 0, ne 0,84 (0,71 ; 1,00) 0,0435 Celkové přežití Stav uzlin - pozitivní 0,81 (0,63 ; 1,05) 0, negativní 0,88 (0.59 ; 1,30) 0,5070 Předchozí adjuvantní chemoterapie - ano 0,76 (0,51 ; 1,14) 0, ne 0,90 (0,71 ; 1,15) 0,3951 Přežití bez vzdálené recidivy Stav uzlin - pozitivní 0,67 (0,54 ; 0,84) 0, negativní 0,90 (0,60 ; 1,34) 0,5973 Předchozí adjuvantní chemoterapie - ano 0,69 (0,50 ; 0,95) 0, ne 0,75 (0,60 ; 0,95) 0,0184 CI = interval spolehlivosti 1 hladina významnosti pro Coxův model Tabulka 4 Primární hlavní analýza: Cílové parametry účinnosti podle randomizační varianty v ramenech s monoterapií (ITT populace) Cílový parametr Varianta Statistika Letrozol Tamoxifen DFS (primární, definované protokolem) 1 Příhody / n 100 / / 1548 HR (95% CI), p 0,73 (0,56 ; 0,94), 0, Příhody / n 177 / / 911 HR (95% CI), p 0,85 (0,69 ;1,04), 0,1128 celkem Příhody / n 277 / / 2459 HR (95% CI), p 0,80 (0,68 ; 0,94), 0,0061 DFS (s výjimkou sekundárních malignit) 1 Příhody / n 80 / / 1548 HR (95% CI), p 0,73 (0,54 ; 0,97), 0, Příhody / n 159 / / 911 HR (95% CI), p 0,82 (0,67 ; 1,02), 0,0753 celkem Příhody / n 239 / / 2459 HR (95% CI), p 0,79 (0,66 ; 0,93), 0,0063 DFS bez vzdálených metastáz (sekundární) 1 Příhody / n 57 / / 1548 HR (95% CI), p 0,79 (0,56 ; 1,12), 0,1913 8

9 Cílový parametr Varianta Statistika Letrozol Tamoxifen 2 Příhody / n 98 / / 911 HR (95% CI), p 0,77 (0,59 ; 1,00), 0,0532 celkem Příhody / n 155 / / 2459 HR (95% CI), p 0,78 (0,63 ; 0,96), 0,0195 Celkové přežití (sekundární) 1 Příhody / n 41 / / 1548 HR (95% CI), p 0,86 (0,56 ; 1,30), 0, Příhody / n 98 / / 911 HR (95% CI), p 0,84 (0,64 ; 1,10), 0,1907 celkem Příhody / n 139 / / 2459 HR (95% CI), p 0,84 (0,67 ; 1,06), 0,1340 Udaná p-hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu, a podle randomizační varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu. Medián doby trvání léčby (populace, u které se sledovala bezpečnost) činil 25 měsíců, 73% pacientek bylo léčeno po dobu delší než 2 roky, 22% pacientek po dobu delší než 4 roky. Medián doby sledování byl 30 měsíců pro letrozol i tamoxifen. Nežádoucí příhody spodezřením na souvislost s hodnoceným lékem byly hlášeny u 78% pacientek léčených letrozolem v porovnání se 73% pacientek léčených tamoxifenem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami zaznamenanými při léčbě letrozolem byly návaly horka, noční pocení, artralgie, zvýšení tělesné hmotnosti a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20% vs. 13% u tamoxifenu). Léčba letrozolem byla spojená s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% vs. 1,2% s tamoxifenem). Celkový počet kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášený kdykoli po randomizaci, byl podobný u pacientek v obou léčebných ramenech (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z těchto nežádoucích účinků byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5%) než u tamoxifenu (3,2%) (p<0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9%) než u tamoxifenu (0,4%) (p=0,006). U pacientek, jejichž počáteční hodnoty celkového sérového cholesterolu se nacházely v normálním rozmezí, bylo zvýšení celkového sérového cholesterolu nad 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) pozorováno u 5,4% pacientek v rameni s letrozolem, ve srovnání s 1,1% v rameni s tamoxifenem. Prodloužená adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než postmenopauzálních pacientek s receptor pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu byly pacientky, které zůstaly bez příznaků onemocnění po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let), randomizovány do skupiny dostávající buď letrozol nebo placebo. Primární analýza provedená při mediánu doby sledování přibližně 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno po dobu nejméně 38 měsíců) ukázala, že letrozol snižuje riziko recidivy o 42% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p=0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p=0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p=0,002. U sekundárního cílového parametru celkového přežití (Overall Survival, OS) bylo hlášeno celkem 113 úmrtí (letrozol 51, tamoxifen 62). Z hlediska parametru OS nebyl zaznamenán celkový významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p=0,29). Následně studie pokračovala v odslepené podobě a pacientky vrameni s placebem mohly přejít na letrozol, pokud si to přály. Více než 60% pacientek v rameni s placebem vhodných 9

10 k převodu zvolilo převod na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly z placeba na letrozol, předtím nedostávaly adjuvantní tamoxifen po medián doby 31 měsíců (rozmezí od 14 do 79 měsíců). Aktualizované analýzy ITT byly provedeny po mediánu doby sledování 49 měsíců. V rameni s letrozolem dokončilo nejméně 30% pacientek 5 let sledování a 59% dokončilo nejméně 4 roky sledování. Aktualizovaná analýza DFS ukázala, že letrozol významně snižuje riziko recidivy karcinomu prsu v porovnání s placebem (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol také významně snižoval pravděpodobnost výskytu nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41% v porovnání s placebem (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Nebyl zaznamenán významný rozdíl v přežití bez vzdálených metastáz ani v celkovém přežití. Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 40 měsíců) z podstudie denzity kostního minerálu (BMD) (zařazeno 226 pacientek) ukázaly, že u pacientek dostávajících letrozol bylo po 2 letech zaznamenáno větší snížení BMD v celé kyčli ve srovnání s BMD na začátku studie (medián poklesu BMD kyčle 3,8% ve srovnání s mediánem poklesu 2,0% ve skupině dostávající placebo (p=0,012, upraveno s ohledem na užívání bisfosfonátů, p=0,018). U pacientek dostávajících letrozol bylo zaznamenáno větší snížení BMD v lumbální páteři, které však nebylo významně rozdílné. Současná suplementace vápníkem a vitamínem D byla v podstudii BMD povinná. Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 50 měsíců) z lipidové podstudie (zařazeno 347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi rameny s letrozolem a placebem. V aktualizované analýze hlavní studie hlásilo 11,1% pacientek v rameni na letrozolu kardiovaskulární nežádoucí příhody během léčby v porovnání s 8,6% v rameni na placebu před převedením na letrozol. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7% vs. placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cévní mozkové příhody (letrozol 1,7% vs. placebo 1,3%). Nebyly pozorovány významné rozdíly v celkových skóre tělesných a psychických funkcí, což naznačuje, že letrozol ve srovnání s placebem celkově nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly mezi léčbami ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u tělesných funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických funkcí. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky významné, nepovažovaly se za klinicky relevantní. První linie léčby: Byla provedena jedna kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající letrozol (letrozol) 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese (primární cílový parametr) a celkovou objektivní odpověď, dobu do selhání léčby a klinický přínos. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5: Tabulka 5 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců Proměnná Statistika Letrozol Tamoxifen n=453 n=454 Doba do progrese Medián 9,4 měsíců 6,0 měsíců (95 % CI pro medián) (8,9 ; 11,6 měsíců) (5,4 ; 6,3 měsíců) Poměr rizika (HR) 0,72 (95 % CI pro medián) (0,62 ; 0,83) p <0,0001 Četnost objektivní (CR + PR) 145 (32 %) 95 (21 %) 10

11 Proměnná Statistika Letrozol Tamoxifen n=453 n=454 odpovědi (ORR) (95 % CI pro četnost) (28, 36 %) (17, 25 %) Poměr pravděpodobnosti 1,78 (95 % CI pro poměr pravděpodobnosti) (1,32 ; 2,40) p 0,0002 Celkový poměr klinického přínosu Doba do selhání léčby (CR + PR + NC 24 týdnů) 226 (50 %) 173 (38 %) Poměr pravděpodobnosti 1,62 (95 % CI pro poměr pravděpodobnosti) (1,24 ; 2,11) p 0,0004 Medián 9,1 měsíců 5,7 měsíců (95 % CI pro medián) (8,6 ; 9,7 měsíců) (3,7 ; 6,1 měsíců) Poměr rizika (HR) 0,73 (95 % CI pro HR) (0,64 ; 0,84) p <0,0001 Doba do progrese byla významně delší a poměr odpovědi byl významně vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u pacientek s nádory jak s neznámým, tak s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a poměr odpovědi významně vyšší pro letrozol bez ohledu na to, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl téměř dvakrát delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíc u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíců u tamoxifenu). Četnost odpovědi byla významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50% u letrozolu vs. 34% u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (28% u letrozolu vs. 17% u tamoxifenu). Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi přejít na druhou hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupit. Přibližně 50% pacientek bylo převedeno do druhého léčebného ramene a převedení bylo prakticky ukončeno do 36 měsíců. Medián doby do překřížení (crossover) byl 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) a 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol). Léčba letrozolem v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu vedla k mediánu celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p=0,53, nevýznamné). Lepší přežití bylo spojeno s letrozolem až do nejméně 24 měsíců. Poměr přežití ve 24 měsících byl 64% ve skupině léčené letrozolem proti 58% ve skupině léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku ve prospěch letrozolu ohledně celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie. Celková doba trvání endokrinní léčby ( doba do chemoterapie ) byla významně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank p=0,0047). Druhá linie léčby: Byla provedena dvě dobře kontrolovaná klinická hodnocení srovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátem a s aminoglutethimidem, vtomto pořadí, u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu dříve léčených antiestrogeny. Doba do progrese mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem se významně nelišila (p=0,07). Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg ve srovnání s megestrol acetátem byly pozorovány vzhledem k celkové četnosti objektivní odpovědi nádoru (24% vs. 11

12 16%, p=0,04) a době do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami významně rozdílné (p=0,2). V druhé studii se poměr odpovědí významně nelišil mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid vzhledem k době do progrese (p=0,008), době do selhání léčby (p=0,003) a celkovému přežití (p=0,002). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Letrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost: 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno versus 2 hodiny po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr nalačno versus 98,7 ± 18,6 nmol/litr po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento malý vliv na rychlost absorpce se nepovažuje za klinický relevantní, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla. Distribuce Letrozol je přibližně ze 60% vázán na plazmatické bílkoviny, především na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je přibližně 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémová expozice metabolitům je tedy nízká. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Zdánlivý distribuční objem letrozolu v rovnovážném stavu činí přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg. Metabolismus a eliminace Hlavní cestou eliminace letrozolu je metabolická clearance na farmakologicky neaktivní karbinolový metabolit (CLm = 2,1 l/h), ale ve srovnání s průtokem krve játry (přibližně 90 l/h) je relativně pomalá. Bylo zjištěno, že na přeměně letrozolu na tento metabolit se podílejí izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba méně významných neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování močí a stolicí hrají v celkové eliminaci letrozolu jen malou roli. Během 2 týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým postmenopauzálním dobrovolnicím bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9% stolicí. Nejméně 75% radioaktivity vyloučené močí až do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo připsáno glukuronidu karbinolového metabolitu, přibližně 9% dvěma neidentifikovaným metabolitům a 6% nezměněnému letrozolu. Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je přibližně 2 dny. Po denním podávání 2,5 mg je dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7 krát vyšší než koncentrace měřené po jednorázové dávce 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2 krát vyšší než hodnoty vrovnovážném stavu předpovězené z koncentrace měřené po jednorázové dávce, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání v dávce 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je rovnovážný stav udržován v průběhu času, lze vyvodit, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu. Věk neměl na farmakokinetiku letrozolu žádný vliv. Zvláštní skupiny pacientů Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hodinová clearance kreatininu ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázové dávce 2,5 mg. 12

13 V podobné studii zahrnující subjekty s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středně závažným postižením jater (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u normálních subjektů, i když se stále ještě nacházela v rozmezí zaznamenaném u subjektů s normální funkcí. Ve studii srovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázové perorální dávce u osmi mužských subjektů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s farmakokinetikou u zdravých dobrovolníků (N=8) byla hodnota AUC zvýšena o 95% a t1/2 o 187%. Proto by měl být letrozol takovým pacientkám podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti přínosu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých předklinických studiích bezpečnosti provedených u standardních zvířecích druhů nebyla prokázána žádná systémová toxicita nebo toxicita pro cílové orgány. Letrozol vykázal nízký stupeň akutní toxicity uhlodavců vystavených dávkám až do 2000 mg/kg. U psů letrozol vyvolal příznaky mírné až středně závažné toxicity při dávce 100 mg/kg. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u potkanů a psů až po dobu 12 měsíců může být hlavní pozorovaný nález připsán farmakologickému účinku látky. Nejvyšší dávka, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, byla 0,3 mg/kg u obou druhů. Studie mutagenního potenciálu letrozolu provedené in vitro a in vivo neodhalily žádné známky genotoxicity. Ve 104 týdenní studii karcinogenity u potkanů nebyly u potkaních samců zaznamenány žádné nádory související sléčbou. U potkaních samic byl při všech dávkách letrozolu zjištěn snížený výskyt benigních i maligních nádorů mléčné žlázy. Perorální podávání letrozolu vedlo k mírnému zvýšení výskytu fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol. Nicméně nebylo možné prokázat, zda je to nepřímý důsledek farmakologických vlastností letrozolu (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek letrozolu samého o sobě (viz doporučení v bodech 4.3, Kontraindikace, a 4.6, Těhotenství a kojení). Předklinická pozorování byla omezena pouze na pozorování související se známým farmakologickým působením, což představuje jediné obavy o bezpečnosti při použití u člověka vyplývající ze studií na zvířatech. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulóza Kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (TYP A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát. Potahová vrstva: Opadry žlutá 02B38014 Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Makrogol 4000 Červený oxid železitý (E172) 13

14 Mastek Hypromelóza 5cP 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Balení s PVC/PE/PVDC/Al blistry, krabička Velikost balení: 10, 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Genepharm (Europe) Trading Limited, 2320 Lacatamia, Nicosia, Kypr 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/667/10-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU