XXII. ČESKO-SLOVENSKÁ KONFERENCE O TROMBÓZE A HEMOSTÁZE

Transkript

1

2 XXII. ČESKO-SLOVENSKÁ KONFERENCE O TROMBÓZE A HEMOSTÁZE Hradec Králové, května Sborník přednášek a posterů. Seřazeno podle programu. Texty abstrakt neprošly jazykovou ani redakční úpravou. 1

3 PŘEDNÁŠKY 2

4 State of art přednášky: Nové doporučené postupy pro bezpečnou léčbu NOAC a diagnostiku a léčbu HIT 2. DIAGNOSTIKA HEPARINEM INDUKOVANÉ TROMBOCYTOPENIE: NÁVRH DOPORUČENÉHO POSTUPU Gumulec J. (1), Kaščák M. (1), Vaněk T. (2), Recová L. (3), Neméthová L. (3), Plíšková P. (3), Chrastinová L. (4), Bolcková H. T. (4), Loučka P. (5), Lochman I. (5), Rauova L. (6), Brát R. (2), Matuška M. (3), Radina M. (5), Hájek R. (1) (1) Klinika hematoonkologie FNO a LF OU, (2) Kardiochirurgické centrum FNO a LF OU, (3) Oddělení klinické hematologie ÚLD FNO, (4) Ústav klinické hematologie a krevní transfuze Praha, (5) SPADIA LAB,a. s., (6) The Children s Hospital of Philadelphia Heparinem indukovaná trombcytopenie (HIT) je závažný nežádoucí účinek léčby hepariny navozený aktivací destiček, monocytů a endotelu protilátkami proti komplexu destičkový faktor 4/heparin (dále HIT protilátky) nebo jiný glykosaminoglykan. Pacienti s HIT jsou ohroženi rozvojem žilní a/nebo tepenné trombózy. (Warkentin et al. 1998) Včasná diagnóza a náležitá léčba alternativním antikoagulans může zabránit vzniku dalších komplikací. Nespolehlivá diagnostika sebou nese řadu úskalí. Pokračování v antikoagulaci heparinem na základě falešně negativního diagnostického výsledku představuje riziko progrese tohoto život ohrožujícího syndromu a zbytečná léčba alternativním antikoagulans při falešně pozitivním výsledku diagnostiky vede k neadekvátnímu nárůstu rizika hemoragických komplikací (10 20 % velkých krvácení) a k nárůstu ekonomických nákladů. (Smythe et al. 2011) Podle všeobecně akceptovaných doporučení má diagnostika HIT probíhat v několika krocích. (Warkentin et al. 2011; Warkentin, Chong and Greinacher 1998) Po stanovení pravděpodobnosti HIT, nejčastěji pomocí 4T s skórovacího systému (Lo et al. 2006; Warkentin 2003) je indikováno provedení imunoanalytických testů s cílem prokázat přítomnost HIT protilátek a v případě jejich průkazu v následujícím kroku funkčními testy potvrdit jejich schopnost aktivovat destičky. (Francis 2004; Linkins et al. 2012) V prezentaci návrhu doporučeného postupu diagnostiky HIT shrnujeme literární i vlastní zkušenosti s klinickou a laboratorní diagnostikou tohoto klinicko-laboratorního syndromu, upozorňujeme na úskalí jednotlivých kroků a navrhujeme algoritmus diagnostiky dostupný a realizovatelný v České republice. ČTVRTEK

5 State of art přednášky Nové doporučené postupy pro bezpečnou léčbu NOAC a diagnostiku a léčbu HIT 3. TERAPIE HEPARINEM INDUKOVANÉ TROMBOCYTOPENIE: NÁVRH DOPORUČENÉHO POSTUPU Vaněk T. (1), Gumulec J. (2), Turjap M. (3), Recová L. (4), Neméthová L. (4), Plíšková P. (4), Rauova L. (5), Brát R. (1), Matuška M. (4), Hájek R. (2) (1) Kardiochirurgické centrum FNO a LF OU, (2) Klinika hematoonkologie FNO a LF OU, (3) Lékárna FNO, (4) Oddělení klinické hematologie ÚLD FNO, (5) The Children s Hospital of Philadelphia ČTVRTEK Heparinem indukovaná trombcytopenie (HIT) je závažný nežádoucí účinek léčby hepariny navozený aktivací destiček, monocytů a endotelu protilátkami proti komplexu destičkový faktor 4/heparin (dále HIT protilátky) nebo jiný glykosaminoglykan. Pacienti s HIT jsou ohroženi rozvojem žilní a/nebo tepenné trombózy. (Warkentin et al. 1998) Včasná diagnóza a náležitá léčba alternativním antikoagulans může zabránit vzniku dalších komplikací. Nespolehlivá diagnostika sebou nese řadu úskalí. Pokračování v antikoagulaci heparinem na základě falešně negativního diagnostického výsledku představuje riziko progrese tohoto život ohrožujícího syndromu a zbytečná léčba alternativním antikoagulans při falešně pozitivním výsledku diagnostiky vede k neadekvátnímu nárůstu rizika hemoragických komplikací (10 20 % velkých krvácení) a k nárůstu ekonomických nákladů. (Smythe et al. 2011) Podle všeobecně akceptovaných doporučení mají být pacienti s HIT s trombózou (HITT) i bez zjevných trombotických projevů a bez poruchy funkce ledvin léčení argatrobanem, lepirudinem nebo danaparoidem a nemocní s renálním selháváním argatrobanem spíše než jinými neheparinovými antikoagulancii. Pacienti s akutní nebo subakutní HIT indikovaní k bezodkladnému kardiochirurgickému výkonu by měli být léčeni antikoagulací bivalirudinem spíše než jinými alternativními antikoagulancii nebo heparinem v kombinaci s protidestičkovými léky. (Linkins et al. 2012) Problém České republiky je nedostupnost alternativních antikoagulancií a obecně celosvětový problém je nedostatek důkazů o bezpečnosti a účinnosti fondaparinuxu resp. nových antikoagulancií u pacientů s akutní nebo subakutní HIT/HITT. V prezentaci návrhu doporučeného postupu terapie HIT resp. HITT shrnujeme literární i vlastní zkušenosti s terapií akutní a subakutní HIT/HITT včetně pravidel laboratorního monitorování, zkušenosti s přístupem k pacientům s anamnézu HIT/HITT, upozorňujeme na úskalí jednotlivých kroků a navrhujeme řešení nedostupnosti doporučovaných alternativních antikoagulancií. 4

6 State of art přednášky Nové doporučené postupy pro bezpečnou léčbu NOAC a diagnostiku a léčbu HIT 4. HEMOFÍLIA B ODLIŠNÁ CHOROBA A MANAŽMENT? Bátorová A. Národné hemofilické centrum, Klinika hematológie a transfuziológie LFUK a SZU, Univerzitná nemocnica, Bratislava batorova@hotmail. sk Hemofília B sa rozlíšila od hemofílie A v r na základe schopnosti plazmy pacienta s hemofíliou A korigovať koagulačný defekt iného jedinca s vrodenou krvácavou chorobou, pričom klinicky sa obe choroby považovali za identické. Neskoršie správy naznačovali nielen genotypovú ale aj fenotypovú odlišnosť od hemofílie A, s nižšou frekvenciou veľkých génových mutácií, menším výskytom závažných klinických symptómov s nižšou spotrebou substitučnej liečby a nižšou potrebou ortopedických operácií pri ťažkom stupni hemofílie B. Z toho vyplýval aj predpoklad nižšej potreby profylaxie pri hemofílii B. Najnovšie výskumy klinického fenotypu hemofílie B v projektoch PedNet a Rodin však ukázali, že ťažký stupeň má pri oboch typoch hemofílie závažný krvácavý fenotyp s porovnateľným vekom v čase diagnózy, podobným výskytom prvých príznakov krvácania a prvého krvácania do kĺbov aj prvej liečby. Pri hemofílii B je však nižší výskyt inhibítorov FIX (3 5 %), ktorý výrazne koreluje s genetickou mutáciou F9. Pre riziko anafylaktoidných reakcií po podávaní FIX sa odporúča prvých 30 injekcií FIX realizovať v nemocnici pod dohľadom lekára. Naopak, výhodou hemofílie B je dlhší biologický polčas FIX, ktorý umožňuje účinnú profylaxiu aj pri podávaní FIX v dlhších intervaloch (2x do týždňa). Na Slovensku evidujeme 72 pacientv s hemofíliou B (pomer hemofílie A:B je 6,8), 28 jedincov má ťažký stupeň hemofílie, z nich u troch aj napriek ťažkému stupňu defektu vzniká krvácanie len po provokácii. Pokročilý stupeň artropatie má 9/16 (56 %) dospelých ťažkých hemofilikov B, dvaja sa podrobili totálnej artroplastike kolenných kĺbov. Inhibítor FIX sa doteraz vyskytol len u jedného pacienta s hemofíliou B s ťažkou poruchou génu F9 (g C > T; Arg 29 Stop), ktorý sa v súčasnosti podrobuje imunotolerančnej liečbe. Koncentrát FIX dostáva každoročne priemerne 38 pacientov, pri zásobe FIX v SR 0,52 IU/1 obyv. / rok je priemerná spotreba FIX na 1 liečeného pacienta IU FIX/rok. Profylaxiu u nás využíva 50 % detí s ťažkým stupňom hemofílie B vo veku 2 18 rokov (pri hemofílii A až 94 % detí bez inhibítora) a terciárnu profylaxiu 30 % dospelých hemofilikov B (pri hemofílii A 35 % dospelých). Naše skúsenosti rovnako ako skúsenosti vo svete poukazujú na význam profylaktickej liečby pri hemofílii B, s možnosťou individualizovaného prístupu. Veľkým prísľubom do blízkej budúcnosti liečby hemofílie B je súčasný pokrok vo vývoji nových prípravkov FIX s dlhým biologickým polčasom, ktorý umožní profylaxiu jednou aplikáciou FIX za 1 týždeň. Pri hemofílii B sú už aj prvé skúsenosti s génovou terapiou, u niekoľkých pacientov sa pomocou AAV vektorov dosiahla dlhotrvajúca produkcia FIX na úrovni 2 10 %. ČTVRTEK

7 Sympozium: Mezní situace v antikoagulační léčbě 5. PROFYLAXE A LÉČBA TEN U TĚHOTNÝCH Kvasnička T. (1), Kudrnová Z. (1), Zenáhlíková Z. (1), Brzežková R. (1), Šťastná S. (1), Kvasničková P. (1), Kvasnička J. (1), Ulrych J. (2) (1) Univerzita Karlova, 1. LF a VFN, ÚLBLD, Trombotické centrum, Praha (2) Univerzita Karlova, 1. LF a VFN, 1. Chirurgická klinika, Praha Tomas. Kvasnicka@vfn. cz ČTVRTEK Úvod: Trombofilií nazýváme stav zvýšené dispozice jedince ke vzniku trombózy. Na jejím vzniku se podílejí vlivy dědičné nebo získané. V těhotenství trombofilie nezvyšuje pouze riziko vzniku žilní tromboembolické nemoci (VTE), ale také riziko vzniku dalších chorobných stavů, jako je preeklampsie, HELLP syndrom a jiné. Může být spojena i s poruchou placentace, s retardací plodu nebo s potraty. Metodika: Podle konsenzu 9. ACCP je indikován postup, který má v graviditě zabránit: 1) opakování již dříve prodělané VTE, nebo 2) vzniku VTE při zjištěné trombofilii. V obou případech je při rozhodování o způsobu profylaxe doporučeno zvážit vliv dalších individuálních rizik, ale také přínosu pro těhotnou ženu, který musí převážit rizika z podávání antitrombotik (zvl. nízkomolekulárních heparinů /LMWH/). Výsledky: V Trombotickém centrum ÚLBLD VFN a 1. LF UK v Praze jsem sledovali od r do r soubor gravidních pacientek s významnými trombofilními stavy. Jejich celkový počet byl 3606, z toho bylo 1852 indikováno k profylaktickému podávání LMWH v průběhu gravidity/šestinedělí. Monitorace účinku/bezpečnosti léčby s LMWH byla podle hladiny inhibice FXa: Po profylaktické dávce LMWH: 0,2 0,4 IU/ml anti Fxa, po terapeutické dávce LMWH: 0,6 1,0 IU/ml anti Fxa. Současně probíhala kontrola hemogramu, základní koagulace (AT, fibrinogen, APTT, PT, D-dimer) a klinického stavu těhotné ženy. Z hlediska výše uvedených doporučení jsou pro klinickou praxi zvlášť významné dále uvedené aspekty. U těhotných žen s akutní VTE je doporučena léčba adjustovanou dávkou LMWH spíše než adjustovanou dávkou nefrakciovaného heparinu (UFH). U těhotných žen s akutní VTE je doporučeno podávání antikoagulační léčby minimálně 6 týdnů po porodu a celková délka antikoagulační léčby by měla být minimálně 12 týdnů. U všech těhotných žen s anamnézou VTE je doporučena profylaxe v šestinedělí s LMWH nebo VKA (vitamin K antagonista) s cílovým INR 2,0 3,0. U těhotných žen bez VTE v anamnéze, které jsou nosičky homozygotní mutace pro f. V Leiden nebo homozygotní mutace protrombinu 20210A a mají pozitivní rodinnou anamnézu pro VTE, je doporučena profylaxe s LMWH v graviditě a poporodně profylaxe s LMWH / VKA (s INR 2,5 -/+ 0,5) po dobu 6 týdnů. Závěr: Sledování gravidních s trombofilními komplikacemi je doporučeno ve specializovaných Trombotických centrech ve spolupráci s gynekology / porodníky. Injekce LMWH s. c. si pak těhotné ženy aplikují samy doma po poučení a zacvičení. Většinou je profylaktická léčba s LMWH bezpečná a bez vedlejších účinků. Práce byla podpořena projektem RVO-VFN64165 a grantem IGA MZ ČR NT /

8 Sympozium: Trombocytopenie 13. VYUŽITÍ CYKLOSPORINU A V LÉČBĚ ITP VLASTNÍ ZKUŠENOSTI Hluší A., Szotkowski T., Papajík T. Hemato-onkologická klinika FN a LF UP Olomouc hlusian@fnol. cz Úvod: Léčba pacientů s ITP, u kterých selhala iniciální terapie, představuje často závažný problém. Z terapeutických modalit II. linie lze vedle splenektomie, imunoterapie Rituximabem příp. TPO-RA zvažovat i podání dalších látek ze skupiny imunosupresiv. V práci hodnotíme přínos a vlastní zkušenosti s použitím cyklosporinu A v souboru 35 pacientů s ITP, léčených na našem pracovišti v letech Charakteristika souboru: Terapie cyklosporinem byla indikována u 35 pacientů (17 mužů, 18 žen), z toho ve 4 případech opakovaně. Průměrný věk při zahájení léčby byl let (19 73). Před indikací terapie CyA byli pacienti průměrně léčeni 2. 1 terap. modalitami. V 19 případech proběhla léčba v chronickém, v 7 případech perzistentním a u 13 v akutním stadiu ITP. U 3 pacientů šlo o těžkou rezistentní formu ITP po SE. Většina pacientů byla v úvodu terapie CyA léčena konkomitantně kortikosteroidy, které samostatně k dosažení odpovědi nevedly. Terapie probíhala za pravidelné monitorace hladiny cyklosporinu s cílovou hodnotou ug/l. Výsledky: Z 39 léčených případů 24 (61 %) dosáhlo CR, 4 PR, minimální odpovědi (2x zvýšení inic. počtu Tr do bezpečného pásma) bylo dosaženo ve 2 případech. V 9 případech (23 %) efekt pozorován nebyl. Pacienti léčení v akutním stadiu ITP dosahovali lepší odpovědi než ve stadiu chronickém (CR 11/13 vs 10/19). Pacienti s nižším počtem předchozích léčebných modalit dosahovali odpovědi častěji než předléčení. Nástup efektu léčby jsme pozorovali za 1 15 týdnů (med. 4) při průměrné denní dávce CyA 3,6 mg/kg. Terapie CyA byla u 24 pacientů ukončena 2x pro ztrátu odpovědi, 1x pro nežádoucí účinky, ve zbylých případech šlo o pozvolné vysazení. U 6 (29 %) pacientů došlo po vysazení k relapsu. U ostatních dosažená odpověď po vysazení setrvává měsíců (med 38 m). Stran tolerance léčby byl CyA většinou dobře snášen, z nežádoucích účinků jsme pozorovali mírnou renální insuficienci, dekompenzaci hypertenze častější infekční komplikace a žilní TEN komplikace. Závěr: Vlastní zkušenosti s použitím CyA v terapii ITP potvrzují jeho potenciálně kurativní efekt, který byl v našem souboru pozorován u významného počtu pacientů. Terapie CyA umožnila části pacientů vyhnout se splenektomii a byla efektivní i u některých velmi rezistentních případů. Podobně jako u jiných léčebných modalit je terapie efektivnější u méně předléčených pacientů a v časné fázi onemocnění. ČTVRTEK

9 Sympozium: Trombocytopenie 14. POLYMORFISMUS V FCY RECEPTORU II JAKO MOŽNÝ PREDISPONUJÍCÍ FAKTOR PRO ROZVOJ HIT Slavík L., Svobodová G., Úlehlová J., Krčová V., Hluší A., Procházková J. Hemato-onkologická klinika FN Olomouc ČTVRTEK Úvod: Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) představuje závažnou komplikaci použití heparinu. IgG protilátky aktivující destičkový faktor 4 (PF4) spouští klinickou manifestaci HIT. Pouze část protilátek však disponuje schopností aktivovat destičky a tyto mohou být identifikovány agregací destiček (funkčním vyšetření). Heparinem-indukovaná agregace destiček (HIPA) a 14C-serotonin release (SRA) assays pro stanovení HIT představují zdlouhavá a náročná vyšetření. Metody: Pro stanovení HIT bylo použito impedanční agregometrie na analyzátoru Multiplate (MEA) jako heparinem indukované agregační techniky a Technozym HIT Ig ELISA test (Technozym HIT GmbH, Vídeň, Rakousko). MEA metoda využívá senzibilizace dárcovských destiček plasmou pacienta v přítomnosti heparinu v koncentraci 0,5 IU/ml. MEA stanovení bylo prováděno: 300 μl citrátové plné krve s dárcovskými trombocyty, 150 μl heparinu (konečná koncentrace 0,5 resp. 100 IU/ml) a 300 μl plasmy chudé na destičky (PPP) vyšetřovaného pacienta. Změny v agregaci byly monitorovány po dobu 20 min. Genetická analýza na přítomnost polymorfismu FcγRII byla provedena pomocí real time PCR. Stanovení bylo provedeno metodou analýzy křivek tání. Cíl: V naší studii jsme zkoumali skupinu 100 pacientů s podezřením na HIT. Pacienti byli odesláni na vyšetření HIT na základě stanovení 4T skóre. Cílem naší studie bylo porovnat výsledky funkčního testu (MEA) a imunoanalýzy (ELISA), stejně jako stanovit riziko genetické predispozice (mutace FcγRII genu v pozici 131) pro rozvoj HIT. Výsledky a závěr: Zkoumaných 100 pacientů, u klinicky středním a vyšším rizikem HIT v souladu s 4T skóre. Všechny vzorky byly vyšetřeny jak ELISA tak MEA metodikou, která byla konfirmována u pozitivních vzorků vysokou koncentrací heparinu. V naší skupině pacientů bylo 10,0 % pozitivních dle MEA ve srovnání s 4 % dle ELISA. Výsledky genetické analýzy FcyRIIA neposkytly statisticky významnou korelaci s přítomností protilátek ani u jedné z metod, ale korelovaly s tíží trombocytopenie. Závěr: Genetická mutace FcyRIIA je predisponující faktor pro manifestaci HIT ve formě trombocytopenie, ale proces sérokonverze zřejmě potřebuje další indukující faktor. Proto je význam vyšetření mutací FcyRIIA spíše v poloze predispozice než potvrzení diagnózy HIT. Podpořeno grantovým projektem IGA NT /2013 a LF

10 Sympozium: Trombocytopenie 15. NAŠE ZKUŠENOSTI SE SETEM STIC EXPERT HIT STAGO Sadílek P. (1), Tučková G. (1), Bartoňová I. (2), Košťál M. (1), Ivanová E. (1), Dulíček P. (1), Smolej L. (1) (1) FN a LF UK Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika (2) Ústav hematologie a krevní transfuze v Praze petr. sadilek@fnhk. cz Úvod: Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je jednou z nejzávažnějších komplikací léčby heparinem. Vyskytuje se zejména při podávání nefrakcionovaného heparinu (UFH), v menší míře však i při léčbě nízkomolekulárním heparinem (LMWH). Určení diagnózy HIT spočívá v hodnocení klinických příznaků a laboratorní diagnostice. Klinické hodnocení využívá některý ze skórovacích systémů, např. 4T. Laboratorní diagnostika je založena na imunologických a funkčních testech. Zpravidla se vyšetřuje nejprve screeningový test, jehož výhodou je zejména jednoduchost a rychlost provedení. Měl by mít 100 % negativní prediktivní hodnotu. Vzhledem k imunologickému podkladu však může poskytovat falešně pozitivní výsledky. Poté se provádí některý z řady dalších imunologických či funkčních testů, které mají zpravidla vyšší specificitu, provedení však bývá časově náročnější. V případě dosažení pozitivního výsledku testem imunologickým se vždy doporučuje provést konfirmaci testem funkčním, nejlépe Serotonin release assay (SRA), jež je považován za zlatý standard v laboratorní diagnostice HIT. Cíle práce: Vyhodnotit výsledky získané setem Stic EXPERT HIT firmy Diagnostica Stago, naměřené během 2,5 letého používání tohoto setu v naší laboratoři a dále srovnat všechny pozitivní výsledky s výsledky konfirmačního testu SRA, prováděného na Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Nemocní a metodiky: Vyšetřované vzorky pocházejí převážně od nemocných hospitalizovaných ve Fakultní nemocnici Hradec Králové (FNHK) s podezřením na HIT. Vzorky byly vyšetřovány v laboratoři IV. interní hematologické kliniky FNHK od srpna 2012 do března 2015 setem Stic EXPERT HIT. Jedná se o imunologickou screeningovou metodu založenou na principu nanoparticle-based lateral-flow immunoassay, která detekuje protilátky proti komplexu heparin-destičkový faktor 4 (PF4). Výrobce setu uvádí senzitivitu 100 % a specificitu 93 %. Výsledky: Během 2,5 letého používání setu Stic EXPERT HIT bylo v naší laboratoři provedeno 104 vyšetření, z nichž bylo 16 pozitivních. Dle doporučení by měly být všechny pozitivní výsledky potvrzeny konfirmačním funkčním testem, nejlépe SRA. Z 16 pozitivních výsledků ve screeningovém testu jich bylo na konfirmaci zasláno pouze 9. U tří z nich byla pozitivita potvrzena, šest bylo v SRA negativních. V jednom případě byl výsledek screeningového testu falešně negativní. Závěr: Při použití setu Stic EXPERT HIT jsme potvrdili poměrně vysokou falešnou pozitivitu imunologických testů, což potvrzuje potřebu všech pozitivních výsledků, naměřených imunologickými testy, konfirmovat testem funkčním, nejlépe SRA. Dosažená specificita setu je dle našeho souboru nižší, než udává výrobce. Zaznamenali jsme také případ falešné negativity, což je v rozporu se 100 % senzitivitou setu udávanou výrobcem. Pokud tedy výsledek screeningového testu neodpovídá klinickým příznakům, je potřeba nemocného vždy vyšetřit jiným imunologickým nebo funkčním testem. ČTVRTEK

11 Sympozium: Novinky v léčbě hemofilie 16. THE IMPORTANCE OF PROPHYLAXIS IN HAEMOPHILIA MANAGEMENT Plamenova I., Holly P., Kubisz P. National Centre of Hemostasis and Thrombosis, Dept. of Hematology and Transfusiology, Jessenius Faculty of Medicine inmartin, Comenius University in Bratislava, University Hospital Martin, Martin, Slovakia plamenova@pobox. sk Haemophilia is an inherited bleeding disorder caused by deficiency of factors VIII or IX. Severe deficiency is associated with spontaneous bleeding into the joins and recurrent bleeding results in haemophilic arthropathy, disability and reduced quality of life. Clinical experience since decades and numerous retro- and, recently, also prospective studies clearly demonstrate that prophylactic treatment, although much more expensive, is superior to on-demand treatment regardless if outcome focus on number of joint- or life-threatening bleeds or arthropathy, evaluated by X-ray or MRI, or quality of life measured by general or hemophilia specific instruments. Optimal prophylactic treatment should be started early (primary prophylaxis) but various opinions exist on the dose and dose interval, depending on the objective of treatment in the individual patient. Secondary prophylaxis, started later in childhood or in adults is beneficial but less cost-effective. The authors cover proof of concept of primary prophylaxis in children and secondary prophylaxis in adults, comparisons between prophylaxis and future trends of prophylactic treatment of haemophilia. PÁTEK

12 Sympozium: Novinky v léčbě hemofilie 17. MANAŽMENT KARDIOVASKULÁRNYCH OCHORENÍ U STARŠÍCH PACIENTOV S HEMOFÍLIOU A Stančiaková L., Staško J., Dobrotová M., Hollý P., Sokol J., Kubisz P. Národné centrum hemostázy a trombózy, Klinika hematológie a transfuziológie, Univerzita Komenského v Bratislave, Jesseniova lekárska fakulta v Martine a Univerzitná nemocnica Martin, Martin, SR stanciakova@jfmed. uniba. sk Úvod: Typickým klinickým prejavom u pacientov s hemofíliou A je krvácanie do muskuloskeletálneho aparátu a vnútorných orgánov (1). Napriek tejto prirodzenej tendencii ku krvácaniu hemofília nechráni pacientov pred artériovou trombózou a ďalšími kardiovaskulárnymi ochoreniami (2). Navyše kardiovaskulárne komorbidity sa vyskytujú skôr a signifikantne častejšie práve u pacientov s hemofíliou A, než u kontrol (3,4). Diskusia: Pacientom s hemofíliou a s fibriláciou predsiení je antitrombotická prevencia indikovaná v závislosti od aktivity koagulačného faktora VIII (FVIII) pri hodnotách CHADS-2 skóre 2. Hemofilikom s nižším rizikom krvácania (aktivita FVIII > 5 %, ťažká forma hemofílie s profylaktickým podávaním faktora) sa odporúčajú antagonisty vitamínu K alebo nové perorálne antikoagulanciá. Kyselina acetylsalicylová nedokáže dostatočne efektívne chrániť pacientov s hemofíliou pred rozvojom ischemickej cievnej mozgovej príhody, a preto je vhodnejšia duálna antiagregačná liečba s klopidogrelom. U hemofilikov s ischemickou chorobou srdca je nutná antitrombotická liečba. Súčasne je však v dôsledku prevencie rizika krvácania potrebné udržiavať aktivitu FVIII na minimálnej úrovni (> 5 10 % počas dlhodobej antiagregačnej liečby) (5). V prípade akútneho koronárneho syndrómu sa u týchto pacientov môžu realizovať revaskularizačné výkony vrátane perkutánnej koronárnej intervencie a implantácie koronárneho by-passu (6). Záver: Kvalita života, ako aj priemerný vek pacientov s hemofíliou sa počas posledných desaťročí významne zvýšili (7). Z toho dôvodu je potrebné realizovať klinické štúdie zamerané na manažment kardiovaskulárnych ochorení u starších hemofilikov so zvýšenou prevalenciou kardiovaskulárnych rizikových faktorov a známkami generalizovanej aterosklerózy (3). Odporúčania aplikácie súčasnej antitrombotickej a substitučnej liečby koagulačným faktorom pri uvedených klinických stavoch sú limitované (6). Jej optimalizácia preto naďalej ostáva terapeutickou výzvou. Kľúčové slová: hemofília A, kardiovaskulárne ochorenia, profylaxia Poďakovanie: Práca bola podporená projektmi: APVV , Virtuálna a simulačná výučba ako nová forma vzdelávania na JLF UK v Martine (IMTS ) a Martinské centrum pre biomedicínu (BioMed Martin, ITMS ), ktoré sú spolufinancované zo zdrojov EÚ. Literatúra: 1. Lee CA et al., editori. Textbook of Hemophilia. 2nd Ed. Blackwell Publishing Ltd., UK, s. 2. Franchini M, Tagliaferri A, Mannucci PM. The management of hemophilia in elderly patients. Clin Interv Aging 2007; 2(3): FirstWord PHARMA. Where People Who Know First Go First. [homepage on the Internet]. Washington, DC; c2014 [aktualizácia 2014; citácia 2015 Mar 30]. Earlier, More Frequent Cardiovascular Co-Morbidities Seen in Patients With Haemophilia A: Pre- PÁTEK

13 Sympozium: Novinky v léčbě hemofilie sented at NHF. Dostupné na: firstwordpharma. com/node/ ?tsid=1#axzz3ejcbdydk 4. Pocoski J, Ma A, Kessler CM, Boklage S, Humphries TJ. Cardiovascular comorbidities are increased in U. S. patients with haemophilia A: a retrospective database analysis. Haemophilia 2014; 20(4): Ferraris VA, Boral LI, Cohen AJ, Smyth SS, White GC. Consensus Review of the Treatment of Cardiovascular Disease in People With Hemophilia A and B. Cardiol Rev Mar; 23(2): DOI: /CRD , PM- CID: PMC Fogarty PF, Mancuso ME, Kasthuri R, Bidlingmaier C, Chitlur M, Gomez K, Holme PA, James P, Kruse-Jarres R, Mahlangu J, Mingot-Castellano ME, Soni A; the Global EmergingHEmophilia Panel (GEHEP). Presentation and management of acute coronary syndromes among adult persons with haemophilia: results of an international, retrospective, 10-year survey. Haemophilia Feb 17. doi: /hae [Epub ahead of print] 7. Calizzani G, Arcieri R. Clinical and organisational aspects of haemophilia care: the patients view. Blood Transfus. 2012; 10(1): Available at DOI: / PÁTEK

14 Sympozium: Novinky v léčbě hemofilie 18. IMMUNE TOLERANCE INDUCTION IN HEMOPHILIA A AND B WITH INHIBITORS. Bátorová A. (1), Bubanská E. (2), Horáková J. (3), Köppl P. (4), Jankovičová D. (1), Morongová A. (1), Prigancová T. (1), Balážová E. (1) (1) National Hemophilia Centre, Dept. of Hematology and Transfusion Medicine, Faculty of Medicine of Comenius University, University Hospital, Bratislava, (2) Dept. of Pediatric Hematology and Oncohematology SZU, DFNsP, Banska Bystrica, (3) Dept. of Hematology and Oncohematology, DFNsP, Bratislava, (4) Dept. of Anesthesiology and Intensive Medicine, DFNsP, Bratislava, Slovakia batorova@hotmail. sk Immune tolerance induction (ITI) successfully eradicates inhibitors in % and % of hemophilia A (HA) and hemophilia B (HB) patients with inhibitors, respectively. We evaluated the ITI outcomes in 16 severe hemophilia patients with inhibitors diagnosed and treated in our centres between the years 1994 and During the above mentioned period 15 HA patients received ITI: 14 with plasma derived Factor VIII concentrates containing von Willebrand Factor (FVIII/vWF) and 1 with recombinant FVIII (rfviii). In HA a low dose (LD) regimen (FVIII 2 x 50 IU/kg 14 days followed by 1 x 50 IU/kg 14 days and then 50 IU/kg quod) and high dose (HD) protocol (FVIII 2 x 100 IU/kg/day) were employed. One HB patient with inhibitor received HD ITI (2 x 100 IU pdfix) with initial concurrent immune modulation (dexamethasone, ivigg, rituximab). Standard criteria for a complete success (CS) were used in terms of inhibitor negativity, factor recovery and T1/2. Results: All patients had pre-iti inhibitor titre < 10 BU/mL. The LD ITI was used in 9 HA pats (age 1 57yrs; 6LR/3HR; median historical inhibitor titre 3. 5 BU/mL; range 2 17 BU/mL) with FVIII/vWF (8) and rfviii (1). All (100 %) achieved CS in a median of 12 (3 20) mths. Inhibitor relapse in 58 yrs old patient was succesfully treated with a second LD ITI combined with rituximab. HD ITI with FVIII/vWF was used in 6 high responders ( yrs) with historical titre of 8 BU/mL (7 500 BU/mL), 5/6 (83 %) achieved CS after 12 mths of ITI (range 8 36 mths). In one patient the ITI is still ongoing (24 mths). HB patient (6yrs) with historical inhibitor titre of 75 BU/mL achieved a CS after 8 mths ITI. Concurrent immune modulation succesfully suppressed allergic reactions observed at the beginning of the ITI. Conclusion: In hemophilia A we achieved a high rate of success with LD and HD ITI employing mostly FVIII/vWF concentrates. In hemophilia B immune suppression facilitated to accomplish full course of ITI. PÁTEK

15 Sympozium: Novinky v léčbě hemofilie 19. PROFYLAXE VERSUS ON DEMAND V LÉČBĚ HEMOFILIE ZKUŠENOSTI Z FN BRNO Chlupová G. (1), Smejkal P. (1,2), Penka M. (1,2) (1) Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické hematologie, Brno (2) Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Brno gchlupova@fnbrno. cz Úvod: Profylaxe zavedená u dětských pacientů s hemofilií přispívá k výrazné redukci krvácivých projevů a tím k prevenci hemofilické artropatie. Situace je ale odlišná u starších hemofiliků, kteří léčbu substitučními faktory získali až v dospělosti. Metodika: Na našem pracovišti jsme sledovali spotřebu FVIII a frekvenci krvácení u pacientů s těžkou formou hemofilie A během jednoho roku. Pacienti byli rozděleni do tří skupin, každá skupina měla 6 pacientů. V první skupině byli pacienti na profylaktické léčbě, kterou měli zavedenou již od dětství. Věkový průměr v této skupině pacientů byl 23 let, průměrná hmotnost 92 kg. V substituční léčbě byly použity jak plazmatické, tak i rekombinantní faktory VIII, frekvence profylaktického podání FVIII byla 3x týdně IU. Ve druhé skupině byli pacienti, kteří byli na léčbě on demand, léčba krvácivých epizod byla v úvodním dávkování IU/kg. Ve třetí skupině byli stejní pacienti, jako ve druhé skupině, ale sledování bylo po jejich převodu na léčbu profylaktickou. Rozhodujícím kritériem přechodu na léčbu profylaktickou byla vysoká frekvence krvácivých epizod. Věkový průměr těchto pacientů byl 38 let, průměrná hmotnost 86 kg. V substituční léčbě byly použity pouze plazmatické FVIII, frekvence podání FVIII byla 3x týdně IU. Výsledky: Porovnáním těchto skupin jsme zjistili, že v první skupině pacienti krváceli průměrně 0,5 krát/rok s průměrnou spotřebou krevních faktorů IU/rok (1933 IU/kg/rok a 37 IU/kg/týden). Ve druhé skupině (on demand) pacienti krváceli průměrně 26 krát/rok s průměrnou spotřebou IU/rok (2410 IU/kg/rok a 46 IU/kg/týden). Po převedení pacientů z léčby on demand na léčbu profylaktickou se snížila frekvence krvácení na 6 krát/rok. Průměrná spotřeba krevních faktorů byla IU/rok (2051 IU/kg/rok a 39 IU/kg/týden). Závěr: Převedením našich dospělých pacientů z léčby on demand na léčbu profylaktickou došlo k výrazné redukci krvácivých epizod (zejména kloubních krvácení) a tím i ke zpomalení progrese hemofilické artropatie. Změnou léčby na profylaktickou nedošlo k výraznějšímu navýšení ekonomické náročnosti za současného zlepšení kvality života pacientů s hemofilií. PÁTEK

16 20. HEMOFÍLIA A A INHIBÍTORY Staško J. Rokitanského přednáška Národné centrum hemostázy a trombózy, Klinika hematológie a transfuziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica Martin, Martin, SR Úvod: Vrodená hemofília A je často komplikovaná vznikom inhibítorov faktora VIII (FVIII). Odhaduje sa, že pri ťažkej hemofílii A sa inhibítory vyskytujú približne u % liečených pacientov. Výskyt inhibítora FVIII pri získanej hemofílii je asi 1,4/1 milión/rok. Inhibítory FVIII: Inhibítory FVIII sú protilátky, namierené proti epitopom na FVIII, ktoré interferujú s funkciou alebo metabolizmom FVIII, čím môžu viesť k zníženiu aktivity FVIII v plazme. Inhibítory FVIII predstavujú heterogénnu skupinu protilátok, ktorú možno podľa imunologických vlastností rozdeliť na 2 typy autoprotilátky a aloprotilátky (správnejšie označované ako izoprotilátky). Autoprotilátky, definované ako protilátky namierené proti vlastným antigénom, sú typické pre pacientov so získanou hemofíliou A. Naopak, aloprotilátky sú namierené proti antigénom iného jedinca toho istého druhu, vznikajú v rámci imunitnej odpovede na podanie exogénneho FVIII a sú bežné u pacientov s vrodenou hemofíliou A. Vo väčšine prípadov oboch typov inhibítorov FVIII sú prítomné polyklonové imunoglobulíny triedy G (IgG), pričom podtrieda IgG4 je ich hlavnou zložkou. Podtriedy imunoglobulínov IgG1 a IgG2 sú tiež často zastúpené, ale IgG3 zvyčajne nie sú prítomné. Z hľadiska spôsobu účinku sa inhibítory FVIII delia na neutralizujúce a ne-neutralizujúce protilátky. Neutralizujúce protilátky sa viažu na epitopy lokalizované priamo na aktívnych miestach molekuly FVIII a interferujú s jeho funkciou alebo blokujú jeho väzbu na faktor IX (FIX), faktor X (FX), fosfolipidy alebo blokujú proteolytickú aktiváciu FVIII trombínom. Protilátky sú namierené proti rôznym epitopom v doménach C2 (blokovanie interakcie s FXa, fosfolipidmi a trombínom), A1 (blokovanie interakcií s FX v tenázovom komplexe), A2 a A3 (blokovanie interakcií s FIXa). Ne-neutralizujúce protilátky sa viažu na epitopy lokalizované mimo aktívnych miest a neinterferujú interakciu FVIII s inými koagulačnými faktormi. Tieto protilátky ovplyvňujú metabolizmus FVIII, najmä jeho proteolýzu a klírens. Obidva typy protilátok môžu viesť k zníženiu aktivity FVIII, hoci ne-neutralizujúce protilátky nie sú tak časté a väčšinou sa klinicky nemanifestujú. Aloprotilátky sú zvyčajne namierené proti viac epitopom, zatiaľčo autoprotilátky sú zacielené proti jednotlivým epitopom, najčastejšie v doméne A2 a C2. Protilátky s proteolytickými účinkami boli zistené len u pacientov s aloprotilátkami. Inhibítory FVIII sa rozdeľujú aj podľa svojej kinetiky a rozsahu inaktivácie FVIII na typ 1 a typ 2. Inhibítory typu 1 inhibujú FVIII kompletne, naopak protilátky typu 2 neinhibujú FVIII kompletne po počiatočnej rýchlej neutralizácii nastane rovnováha medzi inhibíciou a aktivitou FVIII, preto je možné detekovať zbytkovú aktivitu FVIII. Aloprotilátky zvyčajne patria k typu 1 a autoprotilátky k typu 2 inhibítorov. Inhibítory typu 1 sa často zisťujú u pacientov s ťažkým stupňom hemofílie A, inhibítory typu 2 sú prítomné najmä u pacientov so stredným alebo ľahkým stupňom hemofílie a u predtým neliečených pacientov (PUP) s hemofíliou A. Naviac, typ inhibítora pravdepodobne ovplyvňuje rozdiely v klinických symptómoch a vo výsledkoch liečby. Pacienti s inhibítorom typu 1 majú častejšie častejšie intramuskulárne a intraartikulárne krvácanie a ťažšie u nich docieliť aj eradikáciu inhibítora. Inhibítory FVIII sú prítomné buď dlhú dobu (typ A) alebo sú len prechodné (typ B), pričom prechodné inhibítory sú zvyčajne inhibítory typu 2. PÁTEK

17 Rokitanského přednáška Rizikové faktory vzniku inhibítorov FVIII: sú uvedené v (Tab. 1). Okrem genetických faktorov bolo so zvýšeným rizikom vzniku inhibítora FVIII spojené včasné začatie liečby FVIII v 1. mesiaci života. Začatie liečby FVIII z dôvodu chirurgického výkonu bolo spojené s vyšším výskytom inhibítora FVIII než začatie liečby pri krvácaní alebo profylaxii krvácania. Pacienti s hemofílou A, ktorí dostávali intenzívnu liečbu (podávanie FVIII 5 po sebe nasledujúcich dní) mali vyšší výskyt inhibítora FVIII, rovnako ako pacienti s vyššou dávkou FVIII ( 50 j. /kg/deň) a pacienti s kratšími intervalmi medzi dávkami FVIII. Tiež veľké chirurgické výkony sú spojené s vyšším rizikom vzniku inhibítora FVIII. Naopak, pravidelná profylaxia s FVIII (od 20. mesiaca života, minimálne 2x/týždeň) viedla k 60 % zníženiu výskytu inhibítora FVIII oproti liečbe on demand. Vplyv typu koncentrátu FVIII rekombinantný alebo plazmatický na vznik inhibítora sa stále intenzívne diskutuje, pričom novšie štúdie nepotvrdili závery prospektívnej štúdie o nižšom výskyte inhibítora FVIII pri podávaní plazmatických koncentrátov FVIII. Riziko vzniku inhibítora bolo pri podávaní oboch typov koncentrátov FVIII porovnateľné. Podobne zmena prípravku FVIII neviedla k zvýšenému riziku vzniku inhibítora. PÁTEK Tabuľka 1 Rizikové faktory pre vznik inhibítora FVIII genetické (pacient) vysoko-rizikové mutácie génu FVIII (závažné preskupenie génu FVIII rozsiahle delécie, nonsense mutácie, inverzie intronu 22) niektoré alely génov triedy MHC I a II 308 G/A (patologická alela: A) polymorfizmus génu TNFα mikrosatelitný polymorfizmus promótorového regiónu génu IL-10 (patologická alela 134) 308 C/T polymorfizmus génu CTLA-4 (alela s profylaktickým účinkom: T) pozitívna rodinná anamnéza pre inhibítory FVIII rasa a etnicita (2-násobná incidencia u Afričanov a Afro-Američanov) získané (navodené liečbou) včasné začatie liečby intenzita a spôsob liečby (dávka FVIII, typ infúzie) viacnásobná zmena prípravku FVIII chirurgické výkony na začiatku/počas liečby s FVIII typ koncentrátu FVIII (rekombinantný, plazmatický; obsah vwf) modifikácia imunitnej odpovede (zápaly, infekcie, dojčenie) CTLA-4 = protein-4 spojený s cytotoxickým T-lymphocytom; IL-10 = interleukín 10; MHC = hlavný histokompatibilný komplex; TNFα = faktor nekrotizujúci tumory-α; vwf = von Willebrandov faktor Laboratórne hodnotenie titra inhibítora FVIII: Ide o špecializované vyšetrenie, ktoré by sa malo vykonávať na pracoviskách typu hemophilia treatment care (HTC) a comprehensive care center (CCC). Inhibítory FVIII sa stanovujú viacerými koagulačnými metódami a ELISA metódou. Z koagulačných metód sa na kvantifikáciu inhibítora FVIII najviac používa Bethesda metóda. Klasická Bethesda metóda meria zostatkovú aktivitu FVIII v plazme, ktorá zostáva po tom, čo sa zmieša pacientova plazma s rovnakým dielom normálnej poolovanej plazmy (NPP) (ktorá slúži ako zdroj FVIII) 1:1 a inkubuje sa 2 hodiny (čas na neutralizáciu FVIII inhibítorom) pri 37 C pri použití jednofázovej koagulačnej metódy. Kontrolná zmes, ktorá kompenzuje labilitu FVIII, pozostáva z NPP a pufru. 16

18 Rokitanského přednáška Nijmengen modifikácia Bethesda metódy zvyšuje špecificitu merania nízkeho titra inhibítora a odfiltruje falošne pozitívne hraničné inhibítory (0,5 1,5 BU/ml) pufrovaním NPP (používanej v pacientovej a kontrolnej zmesi) s imidazolovým pufrom a použitím FVIII-deficitnej plazmy v kontrolnej zmesi. Nijmengen modifikácia zabraňuje stanoveniu falošne pozitívnych titrov inhibítora FVIII tým, že zvyšuje stabilitu FVIII v NPP úpravou ph na 7,4 (použitím imidazolového pufra) a tým, že nahrádza v kontrolnej zmesi pufer za FVIII-deficientnú plazmu (aj pri príprave pacientových plazmatických riedení). Stabilizácia ph na 7,4 zlepšuje senzitivitu testu pri Nijmengen metóde znížením vysokej inaktivácie FVIII oproti použitiu bezpufrovej NPP. Zvýšeniu senzitivity Nijmengen metódy napomáha aj použitie FVIII-deficitnej plazmy, ktoré udržuje proteínovú koncentráciu v približne rovnakej koncentrácii v pacientovej nariedenej plazme ako v kontrolnej zmesi. S výsledkami stanovenia inhibítora FVIII koagulačnými metódami môže interferovať prítomnosť lupus antikoagulans, heparínu, by-passových liekov, a aktivovaného rekombinantného FVIIa (rfviia). Bethesda metóda ako zlatý štandard pre kvantifikáciu inhibítora FVIII nie je schopná stanoviť ne-neutralizujúce protilátky. Tuto nevýhodu koagulačných metód nemajú ELISA metódy pre stanovenie inhibítora FVIII, ktoré majú aj lepšiu senzitivitu pre nízke titre inhibítora FVIII. ELISA metóda pre inhibítor FVIII je síce výhodná pre rýchly skríning inhibítora FVIII, ale nedokáže kvantifikovať inhibítor, v prípade, že je prítomný. Senzitivita ELISA metódy pre stanovenie inhibítora FVIII sa tiež stále diskutuje, a jej negatívny výsledok sa odporúča prehodnotiť Bethesda metódou. Variabilita senzitivity ELISA metódy sa vysvetľuje závislosťou metódy od rôznych zdrojov cieľového FVIII na mikroplatničke (prímes vwf). Odporúčanie pre sledovanie inhibítora FVIII u pacientov s vrodenou hemofíliou A (na pracoviskách typu HTC a CCC): Inhibítor je nutné pravidelne sledovať v priebehu substitúcie koncentrátom FVIII pre riziko vzniku alogénneho inhibítora FVIII. V priebehu prvých 25 dní expozície koncentrátom FVIII je nutné sledovat inhibítor FVIII cca po každých 5 dňoch expozície alogénnym koncentrátom FVIII, neskôr každých 10 dní do 50. dňa expozície. Ďalej stačí každých 6 mesiacov do 150. dňa expozície a ďalej len 1x ročne. Ak sú detskí pacienti na profylaxii koncentrátom FVIII (čo by malo byť najneskôr po 1. krvácavej epizóde), je treba inhibítor monitorovať minimálne každé 2 mesiace po dobu prvého pol roka, potom každé 3 mesiace druhého pol roka, a neskôr každých 6 mesiacov. Pri zmene koncentrátu FVIII u detských pacientov sa odporúča počas prvých 30 expozičných dní sledovať inhibítor každých 5-10 dní expozície. U dospelých pacientov, ktorí boli predtým liečení viacerými koncentrátmi, je treba vyšetriť inhibítor podľa klinického stavu pri znížení terapeutickej odpovede na koncentrát FVIII. Odporúčanie pre prevenciu vzniku inhibítora FVIII: Ku vzniku inhibítora dochádza väčšinou prvých 50 dní podávania koncentrátu FVIII, čo býva u ťažkých hemofilikov A už v predškolskom veku. Zriedkavo dochádza k jeho vzniku po 100 aplikáciách koncentrátu FVIII. Pre liečbu koncentrátmi FVIII sa preto odporúča: a) novorodencovi-hemofilikovi podávať koncentrát FVIII čo možno najneskôr, nie skôr ako medzi mesiacom života; b) u ťažkých hemofilikov začať s profylaxiou čo najskôr po prvej expozícii koncentrátu FVIII, najlepšie do dňa expozície; c) profylaxia by sa mala začať v čase mimo rizikových faktorov, stimulujúcich imunitnú odpoveď, t. j. mimo vakcinácie, infekcie, akútneho krvácania, operácie profylaktickou dávkou j. /kg 1x v týždni po objavení sa prvých podkožných hematómov, ktoré nevyžadujú substitúciu koncentrátom FVIII; d) nestriedať rôzne typy koncentrátov, a pokiaľ možno, podávať stále ten istý koncentrát FVIII; e) najmä u ľahkých hemofilikov perioperačne uprednostniť bolusové podanie pred kontinuálnou infúziou; f) nie je dôvod uprednostniť plazmatické koncentráty pred rekombinantnými, riziko vzniku inhibítora je u oboch podobné. PÁTEK

19 Rokitanského přednáška Terapia: Imunotolerančná liečba (ITT) sa v súčasnosti považuje za optimálny spôsob eradikácie inhibítora FVIII u pacientov s hemofíliou A, jej úspešnosť však zostáva napriek viacerým modifikáciám na úrovni %. Úspešnosť ITI je podľa súčasných poznatkov ovplyvnená viacerými faktormi súvisiacimi so samotnou liečbou ako aj s charakteristikami pacienta. Popri všeobecne akceptovaných (titer inhibítora (IT), historický IT, maximálny IT počas ITT) sa diskutujú viaceré ďalšie faktory (rizikové mutácie génu FVIII, vek v čase zahájenia ITT, časový interval od vzniku inhibítora po zahájenie ITT, typ použitého koncentrátu FVIII, zápalové komplikácie počas ITT, prerušenie ITT). S cieľom zlepšiť úspešnosť ITT sa skúšajú viaceré modifikácie ITT (napr. použitie plazmatických FVIII s obsahom von Willebrandovho faktora (pdfviii/vwf), imunosupresívnych alebo imunomodulačných liečiv) a súbežnej hemostatickej liečby (použitie rekombinantného aktivovaného faktora VII (rfviia). Podľa niektorých medzinárodných odporúčaní pridanie imunomodulačných liečiv vrátane intravenóznych imunoglobulínov (IVIG) je jednou z možností, ako zlepšiť výsledky ITT u pacientov s nepriaznivou prognózou alebo neúspešnou predchádzajúcou ITT. V prípade eradikácie inhibítora FVIII pri získanej hemofílii sa využívajú viaceré spôsoby imunosupresívnej liečby, ale aj ITT. ITT opis prípadov: ITT sa na našom pracovisku podávala u 3 pacientov (chlapci vo veku 3, 6 a 16 r., všetci s hemofíliou A ťažkého, high-responderi). V jednom prípade išlo o opakovanú ITI, v ostatných prípadoch o prvý pokus o eradikáciu inhibítora. Dvaja pacienti mali nepriaznivú prognózu ITT pri zohľadnení vyššie uvedených rizikových faktorov. U všetkých sa použil rovnaký protokol ITT s vysokými dávkami FVIII (100 IU/kg i. v. 2x/deň) a pulzným podávaním IVIG. U všetkých pacientov sa použil pd- FVIII/vWF. Na zvládnutie krvácania ako aj hemostatickú prípravu pri invazívnych výkonoch sa využil rfviia, event. FVIII vo vyšších dávkach. Eradikácia inhibítora sa dosiahla v priebehu 13 až 32 mesiacov u všetkých pacientov. Nezaznamenali sme komplikácie priamo súvisiace s podávanými preparátmi. Záver: Inhibítory FVIII sú najzávažnejšou komplikáciou liečby hemofílie A. Sú problémom najmä u pacientov s ťažkou formou hemofílie A. Inhibítory FVIII sú zriedkavou, ale život ohrozujúcou komplikáciou aj u pacientov so získanou hemofíliou. V priebehu substitučnej liečby hemofílie A je nevyhnutný laboratórny skríning na výskyt inhibítora FVIII, ktorý má byť realizovaný na pracoviskách typu HTC a CCC. Nutné sú tiež opatrenia na prevenciu vzniku inhibítora FVIII. ITT s pridaním IVIG sa podľa našich skúseností javí byť bezpečnou a dobre účinnou liečebnou modalitou pre pacientov s hemofíliou A a nepriaznivou prognózou ITT alebo jej predchádzajúcim zlyhaním. PÁTEK Poďakovanie: Práca bola podporená projektmi: APVV , Virtuálna a simulačná výučba ako nová forma vzdelávania na JLF UK v Martine (IMTS ) a Martinské centrum pre biomedicínu (BioMed Martin, ITMS ), ktoré sú spolufinancované zo zdrojov EÚ. 18

20 Sympozium: Von Willebrandova choroba diagnostika a léčba 21. DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ACQUIRED VON WILLEBRAND SYNDROME Batorova A., Prigancova T., Jankovicova D., Balazova E. National Hemophilia Centre, Dept. of Hematology and Transfusion Medicine, Faculty of Medicine of Comenius University, University Hospital, Bratislava, Slovakia batorova@hotmail. sk Introduction: Acquired von Willebrand syndrome (AVWS) is a rare bleeding disorder caused by an acquired deficiency or dysfunction of von Willebrand factor (vwf).). AVWS typically occurs in elderly in association with a variety of diseases, which can cause antibody mediated clearance of vwf (autoimmune and lymphoproliferative diseases), adsorbtion of vwf to platelets and cell surfaces (myeloproriferations and malignancies) or proteolysis due to increased shear stress (cardiovascular diseases). Owing to a negative history of bleeding and variability of clinical symptoms the diagnosis and treatment of AVWS are still challenging. Objective: Report on patients with AVWS treated at our Centre in Methods: Patients referred to our centre for unusual bleeding or positive coagulation screening before invasive procedure were tested for primary and secondary hemostasis. For suspected AVWS the examination was extended to comorbidities potentially associated with the syndrome. Results: AVWS was diagnosed in 7 patients (median age 70; range yrs): 3 patients had monoclonal gamopathy (MGUS), 1 M. Waldenström, 1 B-CLL, 1 plasmocytoma IgA and a young girl had glycogenosis Ia. The girl had a history of epistaxis and two MGUS pats presented with massive hematuria. Lab results (median, range): FVIII:C 46 % (13 80 %), vwf:ag: 25 % (12 36 %), vwf:rco: 8 % (1 30 %), RIPA 17 % (6 60 %) and PFA closure time > 300. Six and 1 patient had AVWS type 2A and type 1, respectively. Four patients received Haemate with a poor response and rapid drop of vwf:rco to preinfusion levels in 4 6 hrs. Oral surgery in 2 pats was successful with Haemate admistered in 6h intervals. Two pats with hematuria received high dose ivigg resulting in a rapid normalisation of hemostasis in one patient with IgG-kappa gamopathy, lasting 6 mths. In this patient relapse of AVWS manifested by massive GI bleeding. Repated ivigg, now administered in 4 5 mths intervals prevents further relapses of AVWS. No sustained remission was achieved in patient with IgM kappa MGUS after administration of ivigg, however, transitory improved response to vwf after ivigg was clinically effective to cease recurrent episodes of massive hematuria. Conclusion: AVWS may be a firtst symptom of underlying disease. Diagnosis and management of AVWS are challenging and they require a close cooperation with experienced hemophilia centres. PÁTEK