OSTEOLOGICKÝ BULLETIN

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "OSTEOLOGICKÝ BULLETIN"

Transkript

1 OBSAH OSTEOLOGICKÝ BULLETIN REDAKČNÍ RADA Šéfredaktor: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc., Hradec Králové Zástupce šéfredaktora: Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., Pardubice Užší rada: MUDr. Jan Rosa, Praha Doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., Plzeň Členové: Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc., Praha Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc., Praha Prof. MUDr. Rastislav Dzúrik, DrSc., Bratislava, SR MUDr. Tomáš Hála, Pardubice Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc, Olomouc Prof. Roman S. Lorenc, M.D., Ph.D., Warszawa, PL MUDr. Pavol Masaryk, CSc., Piešťany, SR Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr. h. c., Hradec Králové Prof. MUDr. Juraj Payer Jr., CSc., Bratislava, SR Prof. Dr. med. Meinrad Peterlik, Wien, A Jonathan Reeve, DM, DSc, FRCP, Cambridge, UK Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., Piešťany, SR Prof. Leon Sokoloff, M.D., Setauket, USA MUDr. Ivo Sotorník, DrSc., Praha Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., Praha VYDAVATEL Adresa redakce a příjem inzerce: TRIOS, spol. s r. o. Zakouřilova 142, Praha 4-Chodov tel.: , fax: Redakce: Mgr. Sabina Janovicová, DiS., Inzerce: Mgr. Sabina Janovicová, DiS. Sazba: SILVA, s. r. o. Táborská 31, Praha 4 Tisk: GRAFOTECHNA Plus, s. r. o. Lýskova 1594/33, Praha 13-Stodůlky Vychází 4x ročně. Povoleno Ministerstvem kultury ČR pod č. MK ČR ISSN Podávání novinových zásilek povolila Česká pošta s. p., odštěpný závod Praha, č. j. nov. 6063/96 ze dne Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků nebo inzercí. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků. Zaslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány v redakci TRIOS, na požádání vrátí redakce obrazovou dokumentaci. Žádná část tohoto časopisu nesmí být bez předchozího písemného souhlasu vlastníka autorských práv kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem (ať mechanickým, nebo elektronickým včetně pořizování fotokopií, nahrávek či informačních databází). Časopis věnovaný problematice skeletu OBSAH ÚVODNÍK 67 V. Palička PŮVODNÍ PRÁCE Osteonekróza čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy 68 J. Rosa, G. Pavíková, V. Palička Tuková tkáň a skelet nové pohledy do patogeneze osteoporózy 82 D. Michalská Epulis gigantocelularis: imunohistochemická analýza MGMT, p53, OPN a MMP-1 87 Y. Kuzenko, A. Romanyuk KRÁTKÉ SDĚLENÍ KAZUISTIKA Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců 77 P. Čamborová, V. Hůrková, L. Svitálková ZPRÁVA xxx INFORMACE Program 16. kongres českých a slovenských osteologů 100 Abstrakta 16. kongres českých a slovenských osteologů 110 Abecední seznam přednášejících 136 Obrázek na titulní straně: xxx [foto z archivu prof. MUDr. Pavla Horáka, CSc.] xx Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

2 CONTENTS OSTEOLOGICAL BULLETIN A journal devoted to problems of the skeleton EDITORIAL BOARD Editor in Chief: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc., Hradec Králové Associate Editor: Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., Pardubice Advisory Board: MUDr. Jan Rosa, Praha Doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., Plzeň Editorial Board: Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc., Praha Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc., Praha Prof. MUDr. Rastislav Dzúrik, DrSc., Bratislava, SR MUDr. Tomáš Hála. Pardubice Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., Olomouc Prof. Roman S. Lorenc, M.D., Ph.D., Warszawa, PL MUDr. Pavol Masaryk, CSc., Piešťany, SR Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr. h. c., Hradec Králové Prof. MUDr. Juraj Payer Jr., CSc., Bratislava, SR Prof. Dr. med. Meinrad Peterlik, Wien, A Jonathan Reeve, DM, DSc, FRCP, Cambridge, UK Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., Piešťany, SR Prof. Leon Sokoloff, M.D., Setauket, USA MUDr. Ivo Sotorník, DrSc., Praha Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., Praha PUBLISHER: CONTENTS ÚVODNÍK 67 V. Palička ORIGINAL ARTICLE Osteonecrosis of the jaw in patients receiving antiresorptive therapy of osteoporosis 68 J. Rosa, G. Pavíková, V. Palička Adipose tissue and the skeleton new insights into pathogenesis of osteoporosis 82 D. Michalská Giant-cell epulis: immunohistochemical analysis of MGMT, p53, OPN and MMP-1 87 Y. Kuzenko, A. Romanyuk SHORT COMMUNICATION CASE REPORT Editorial office: Trios Ltd. Zakouřilova 142, Praha 4-Chodov tel.: , fax: Mgr. Sabina Janovicová, DiS., Advertising: Mgr. Sabina Janovicová, DiS. DTP: SILVA Ltd. Táborská 31, Praha 4 Printed by: GRAFOTECHNA Plus, s. r. o. Lýskova 1594/33, Praha 13-Stodůlky 4 issues per volume. ISSN Copyright Trios Ltd. All rights reserved. The views expressed in this journal are not necessarily those of the Editor or Editorial Board. Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců 77 P. Čamborová, V. Hůrková, L. Svitálková NEWS xxx INFORMATION Programme 16 th Congress Czech and Slovak Osteologists 100 Abstract 16 th Congress on Osteoporosis 110 Cover page: xxx [file image prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.] xx 66 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

3 ÚVODNÍK Vážení čtenáři, třetí číslo Osteologického bulletinu je vždy tradičně zaplněno především abstrakty prací, prezentovaných na československých kongresech klinických osteologů. Je to správné účastníci kongresu v něm najdou program, časový rozvrh i abstrakta a současně se z abstrakt dozví o tématech, které na kongresu zazněly, i ti, kteří se letos kongresu nemohli účastnit osobně. Jak jsem zmínil i v úvodním slově pozvánky na kongres, mohlo by se zdát, že každoroční kongres tak malého oboru, jako je osteologie, bude mít problémy s naplněním odborného programu. Jak vidíte, není tomu tak. Vybrali jsme do programu kongresu taková témata, která budou pro všechny účastníky kongresu přínosem, která budou zajímavá, snažili jsme se volit oblasti, ve kterých se toho hodně děje, témata, která mají rychlý a zajímavý rozvoj. Proto se v letošním roce počítá s problematikou vazby mezi metabolismem kostí a maligními chorobami, tradičně nemůžeme opomenout endokrinní choroby, problematiku dětského skeletu a jeho vývoje a jistě necháme prostor i pro volná sdělení z praxe. Velmi aktuální je téma metabolismu vápníku nejen vliv na kostní tkáň, ale působení na celý organismus. Nelze vynechat žhavou diskuzi o vitamínu D. Co je ale velmi potřebné řešit a diskutovat, je dlouhodobá léčba osteoporózy, její přínosy, ale i rizika, úskalí a limity. Jsme přesvědčeni, že každý najde hodně zajímavých sympozií i přednášek a bude mít také možnost se vyjádřit k vlastním zkušenostem z praxe, či přednést vlastní vědecké poznatky. Chci však také upozornit na články v tomto čísle Osteologického bulletinu. Hned první z nich je věnován problematice závažné komplikace léčby metabolických chorob skeletu osteonekróze čelisti. Z počátečních úvah, zda se vůbec týká našich pacientů, nebo zda provází jen vysoká dávkování bisfosfonátů u pacientů s maligními chorobami, jsme se již na mnoha pracovištích dostali do situace, že se s takovými pacienty setkáváme a že se tato komplikace vyskytuje i u nízkých a perorálně podávaných dávek. Závažnost komplikace je tak významná, že je prakticky vždy zachycena a léčena stomatology či stomatochirurgy. Je ale současně tak významná, že bychom jí měli včas předcházet a minimalizovat riziko jejího vzniku. V tuto dobu nemáme žádná česká oficiální stanoviska k tomu, kdo a jak významně je osteonekrózou čelisti ohrožen, kterých antiresorpčních léků se riziko týká, zda máme (a kdy) odeslat pacienta na preventivní vyšetření. Nemáme ani jednoznačný systém kontaktu mezi ošetřujícím osteologem a ošetřujícím stomatologem, informace se mnohdy nedostane včas na správné místo. Nemáme ani doporučený postup zda, kdy a na jak dlouho terapii osteoporózy (nebo jiné metabolické choroby skeletu) přerušit nebo změnit (a na jaký přípravek). Vědomě nekomentuji závažný rozpor mezi počty hlášených vedlejších účinků a počty pacientů, kteří tuto komplikaci skutečně mají, ani to, kdo má nežádoucí vedlejší účinek hlásit. Přibývá údajů o příčině a patogenezi této komplikace, o vlivu imunitního systému, T-buněk, o jiném typu metabolického obratu kostní tkáně v čelistech, o vlivu bakteriál ního plaku a dalších. Úvodní článek pana doktora Rosy je vstupní a cennou informací; současně již výbor SMOS zahájil spolupráci s několika stomatologickými odbornými společnostmi na přípravě společného stanoviska a doporučeného odborného postupu k prevenci, diagnostice, léčbě, ale i k organizaci péče o tyto nemocné s tak závažnou komplikací, jakou osteonekróza čelisti jistě je. Vazba mezi tukovou tkání a skeletem je rovněž dlouho známým a přitom zřejmě stále ne zcela probádaným tématem. Nepochybně musíme opustit zjednodušené mechanistické teorie o tom, že obézní lidé mají méně zlomenin, protože mechanický náraz na kost je při pádu tlumen, nestačí ale již ani údaje o produkci estrogenů v tukové tkáni. Vazby jsou mnohem hlubší a komplikovanější a zcela nepochybně nejsou jednostranné nejde jen o ovlivnění metabolických procesů v kosti vlivem tukové tkáně. Budeme se muset podívat i na údaje o tom, že kostní tkáň je zdrojem látek, které ovlivňují metabolismus jiných tkání a orgánů v těle, že má úzký vztah v riziku metabolického syndromu, rezistenci na inzulín, ale i k fertilitě a dalším systémům. Stále více platí, že bone is not a stone, ale významný hráč ve funkcích a metabolismu organismu. Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc. Osteocentrum, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK v Hradci Králové Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

4 PŮVODNÍ PRÁCE Osteonekróza čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy J. ROSA 1, G. PAVÍKOVÁ 2, V. PALIČKA 3 1Mediscan Group, Osteocentrum, Praha, 2 Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, VFN a 1. LF UK, Praha, 3Osteocentrum FN a Lékařské fakulty UK Hradec Králové SOUHRN Rosa J., Pavlíková G., Palička V.: Osteonekróza čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy Osteonekróza čelisti (ONJ) je známou komplikací vysokodávkované antiresorpční (AR) léčby maligních kostních chorob a vzácně (incidence 1/ a < 1/ pacientoroků) se vyskytuje i u pacientů užívajících AR léčbu osteoporózy. ONJ je definována jako > 8 týdnů trvající expozice čelistní kosti a je zdrojem řady komplikací. S ONJ se často pojí instrumentární výkon v dutině ústní, jenž může její rozvoj urychlit, nebo je jeho potřeba důsledkem již probíhající ONJ. Dominantním patogenetickým faktorem je zřejmě útlum kostní remodelace v kostní tkáni čelistí s fyziologicky vysokým kostním obratem, který mění charakteristiky zubního lůžka a neumožňuje plné uplatnění fyziologických reparačních mechanismů. Je rozpracována klasifikace ONJ a zpřesňují se diagnostické metody. Terapie ONJ se od konzervativních postupů přesouvá k radikálním chirurgickým řešením. Důsledné uplatňování nenáročných preventivních opatření může snížit výskyt této vzácné, ale závažné komplikace AR terapie osteoporózy. Klíčová slova: osteonekróza čelisti, osteoporóza, bisfosfonáty, denosumab SUMMARY Rosa J., Pavlíková G., Palička V.: Osteonecrosis of the jaw in patients receiving antiresorptive therapy for osteoporosis Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a known complication of high-dose antiresorptive therapy (AR) for bone malignancies, and is rarely (incidence rates of 1/10,000 and < 1/100,000 patient-years) seen also in patients receiving AR for osteoporosis. ONJ, defined as exposure of the jaw bone lasting for more than 8 weeks, causes many complications. ONJ is frequently associated with an intervention in the oral cavity, which either accelerates its progression or is needed due to already existing ONJ. The dominant pathogenetic factor is likely to be decreased bone remodeling in the jaw bone tissue with physiologically high bone turnover, leading to changes in characteristics of the alveolus and inhibiting the full range of physiological recovery mechanisms. Classification of ONJ has been elaborated and diagnostic methods are being improved. By strictly following simple preventive measures, this rare but serious complication of AR for osteoporosis may become less frequent. Keywords: osteonecrosis of the jaw, osteoporosis, bisphosphonates, denosumab Osteologický bulletin 2013;18(3):68 76 Adresa: MUDr. Jan Rosa, Mediscan Group, Osteocentrum, Šustova 1930, Praha 11, Došlo do redakce: Přijato k tisku: Úvod Osteonekróza čelisti (ONJ) je dobře známou komplikací antiresorpční léčby maligních chorob, především v případě skeletálních metastáz, kde postihuje až 8 % léčených pa - cientů [1]. ONJ byla identifikována jako vzácná komplikace užívání antiresorbtiv i u pacientů s osteoporózou. Rozdíl v incidenci bývá dáván do souvislosti s řádově odlišnou kumulativní dávkou antiresorpčních preparátů a s odlišnostmi charakteristik pacientů s malignitou a osteoporózou. Spouštěcím faktorem může i nemusí být invazivní procedura v oblasti čelistních kostí a spolupůsobit a uplatnit se může řada rizikových faktorů. Tato práce si klade za cíl podat přehled epidemiologie ONJ u pacientů s osteoporózou léčených antiresorpčními preparáty, popsat rizikové faktory, patogenezi, klinický obraz a terapii ONJ a v závěru shrnout možná preventivní opatření a popsat současné možnosti ošetřování těchto komplikací. Osteonekróza čelisti Osteonekróza čelisti se klinicky projevuje jako obnažení části čelistní kosti, trvající alespoň osm týdnů. Podmínkou pro možnost stanovení této diagnózy je skutečnost, že v oblasti hlavy a krku u konkrétního pacienta nikdy neproběhla radioterapie, a lze tedy jednoznačně vyloučit možnost radiační osteonekrózy. Nález v dutině ústní je většinou doprovázen řadou dalších klinických projevů, jako jsou bolest, viklavost zubů v ložisku nekrózy, kolemčelistní zánět, svalová kontraktura, krvácení z gingivy, purulentní exsudace 68 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

5 PŮVODNÍ PRÁCE v místě nekrózy doprovázená charakteristickým foetorem, někdy ale i tvorba píštělí a obnažení kosti extraorálně. Při postižení dolní čelisti bývá často pozitivní Vincentův příznak (necitlivost dolního rtu způsobená parézou n. alveolaris inferior) [2 4]. U pacientů užívajících bisfosfonáty se pro tuto klinickou jednotku vžil termín BRONJ (Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw), příp. BIONJ (Bisphosphonate- Induced Osteonecrosis of the Jaw), což zdůrazňuje příčinnou souvislost mezi léčbou těmito preparáty a typickými projevy v dutině ústní. BRONJ byla poprvé popsána maxilofaciálním chirurgem prof. R. E. Marxem v roce Pacienti, u nichž projevy této komplikace pozoroval, byli léčeni intravenózně podávaným zoledronátem či pamidronátem pro přítomnost metastatického postižení skeletu při základním onkologickém onemocnění. Již v roce 2005 ale byly popsány i první případy výskytu BRONJ u pacientů léčených perorálními bisfosfonáty [5]. Jsou-li k léčbě v současné době používány jiné potentní antiresorpční preparáty, je klinický obraz velmi podobný, proto je dále v textu pro označení osteonekrózy čelisti vznikající v souvislosti s léčbou antiresorpčními preparáty používána zkratka ONJ (Osteonecrosis of the Jaw). Historie Zaměříme-li se na fenomén ONJ z historického hlediska, zjistíme, že se s podobným klinickým obrazem nesetkáváme v medicíně poprvé. V 19. a na počátku 20. století byla u dělníků pracujících v továrnách vyrábějících fosforové zápalky popsána závažná nemoc z povolání tzv. phossy jaw. Vyskytovala se u lidí, pracujících s bílým fosforem, tehdy jistě bez příslušných ochranných pomůcek. Projevovala se zpočátku bolestí zubů, kolemčelistními záněty s tvorbou abscesů, obnažením obličejových kostí intraorálně a následně i zevními píštělemi. Dalšími projevy dle tehdejšího popisu z dostupné literatury bylo poškození mozku ve smyslu zánětu, křeče a krvácení z plic. Postižené exponované kosti ve tmě údajně zářily zelenobíle [6 7]. Příčina podobnosti klinického obrazu ONJ vznikajícího v souvislosti s aplikací bisfosfonátů (Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw, BRONJ) a phossy jaw a je zřejmá páry fosforu vdechnuté pracovníky v továrnách v kombinaci s dusíkem přítomným v atmosférických plynech umožnily vznik sloučeniny blízké současným aminobisfosfonátům, po jejichž vazbě na kostní minerál došlo k rozvoji všech nežádoucích účinků. Bylo též popsáno, že k příznakům phossy jaw docházelo v okolí kazem destruovaných zubů. Proto byla jejich přítomnost v ústech již tehdy považována za rizikový faktor vzniku osteonekrózy čelisti, přestože se vyskytovala i u bezzubých pacientů [8 10]. Bisfosfonáty a denosumab Bisfosfonáty jsou syntetická analoga přirozeně se vyskytujících pyrofosfátů, v jejichž molekule je atom kyslíku substituován atomem uhlíku. Obecný strukturální vzorec je na obr. 1, přičemž R1 a R2 představují vedlejší řetězce. V pozici R1 je vždy vázána hydroxylová skupina, vedlejší řetězce v pozici R2 se mezi jednotlivými bisfosfonáty liší a podmiňují další charakteristiky jejich molekuly. Bisfosfonáty užívané k terapii osteoporózy jsou aminobisfosfonáty, tj. takové bisfosfonáty, které v postranním řetězci na pozici R2 obsahují atom dusíku. Ten může být vázán v alifatickém (alendronát, ibandronát) nebo v cyklickém řetězci (risedronát, zoledronová kyselina). Aminobisfosfonáty se aplikují orálně (alendronát, risedronát, ibandronát) nebo nitrožilně (zoledronová kyselina, ibandronát). Střevní absorbce perorálně aplikovaných bisfosfonátů je nízká (0,6 1,5 % aplikované dávky). Bisfosfonáty se pevně váží na kostní minerál a nevykazují významnou afinitu k dalším tkáním. Zhruba % látky z cirkulace se deponuje v kosti, zbytek je v nezměněné podobě vyloučen ledvinami [11]. Preferenční vychytávání v kosti je předpokladem orgánové specificity bisfosfonátů. Po adsorpci na kostní minerál, přednostně v místech aktivní kostní resorpce, jsou bisfosfonáty internalizovány osteoklasty. Aminobisfosfonáty v nich inhibují klíčový enzym cesty syntézy mevalonové kyseliny, farnesylpyrofosfátsyntázu. Inhibice farnesylpyrofosfátsyntázy zabrání posttranslanční modifikaci prenylaci malých GTPáz. Ty jsou nezbytné pro klíčové funkce osteoklastů jako udržení integrity cytoskeletu a tvorbu zřasené membrány. Důsled - kem je útlum aktivity resorbujících osteoklastů, pokles úrovně kostní resorpce a sekundárně i snížení úrovně kostní novotvorby. Na tkáňové úrovni bisfosfonáty iniciálně mírně zvýší objem kostní hmoty díky zaplnění přechodného remodelačního prostoru a následně po dobu měsíců až let zvy šují mineralizaci kosti prostřednictvím prodloužení fáze sekundární mineralizace [12,13]. Randomizované kontrolované klinické studie ukázaly, že tyto efekty vedou ve srovnání s placebem ke snížení rizika zlomenin. Z aminobisfosfonátů indikovaných k léčbě osteoporózy jsou v současné době k dispozici alendronát (70 mg 1x týdně p.o.), risedronát (35 mg 1x týdně p.o.), zoledronová kyselina (5 mg 1x ročně v i.v. infuzi) a ibandronát (150 mg 1x měsíčně p.o. nebo 3 mg i.v. v tříměsíčních intervalech). Preparáty se od sebe odlišují jednak afinitou ke kostnímu minerálu, resp. pevností vazby na něj, jež podmiňují přetrvávání účinku po přerušení léčby, jednak vlastním inhibičním účinkem na osteoklasty. Aplikace alendronátu nebo kyseliny zoledronové po dobu 3 5 let ovlivňuje kostní metabolismus v řádu mnoha let i po vysazení [14,15]. Ibandronát a risedronát vykazují relativně nižší pevnost vazby na kostní minerál. Denosumab je humánní monoklonální protilátka, která se vysoce specificky váže na RANK ligand (RANKL), a brání tak jeho vazbě na receptor RANK na povrchu buněk linie osteoklastů [16]. Protože RANKL je klíčovým aktivátorem diferenciace a aktivity osteoklastů, aplikace denosumabu vede k rychlému a hlubokému útlumu kostní resorpce a sekundárně i kostní novotvorby. Potlačení kostní remodelace je hlubší než po aplikaci alendronátu [17]. Tyto efekty jsou spojeny s významným snížením rizika zlomenin ve srovnání s aplikací placeba [18]. Denosumab je aplikován v šestiměsíčních intervalech ve formě podkožních injekcí o obsahu 60 mg účinné dávky. Na rozdíl od bisfosfonátů, jejichž efekt v závislosti na pevnosti vazby na kostní minerál přetrvává v různé míře i po přerušení léčby, účinek denosumabu na kostní remodelaci je sice hluboký, ale reverzibilní. Vynechání dávky vede v průběhu dalších šesti měsíců k vzestupu kostní remodelace k vstupním hodnotám [19]. Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

6 PŮVODNÍ PRÁCE Epidemiologie osteonekrózy čelisti u pacientů s osteo - porózou léčených antiresorpční léčbou V roce 2003 byla poprvé reportována ONJ jako komplikace terapie bisfosfonáty ve vysokém dávkování u pacientů s maligním onemocněním [5]. ONJ je v současné době považována za velmi vzácnou komplikaci dlouhodobé léčby bisfosfonáty i v dávkách užívaných k léčbě osteoporózy [1]. Podrobné sledování pacientů zařazených do dlouhodobých klinických studií identifikovalo jednotlivé pacienty, u nichž došlo k rozvoji ONJ i při užívání denosumabu. Při narůstajícím počtu pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy [20] je přesné stanovení incidence ONJ nezbytné. Epidemiologické studie však musí překonat řadu úskalí: Až do roku 2007 neexistoval specifický diagnostický kód ONJ Mezinárodní klasifikace nemocí a chorobných stavů (MKN) M87.1 (Osteonekróza způsobená léčivy). V praxi se kód M87.18 používá až od r Do této doby byli pacienti s ONJ vedeni nejčastěji pod kódovým označením diagnózy K10.2 (kolemčelistní zánět) jako komplikace ONJ. Aminobisfosfonáty v indikaci terapii osteoporózy jsou v České republice k dispozici od roku 1996 a ONJ vznikající v souvislosti s antiresorpční léčbou je tedy relativně novou nozologickou jednotkou. Incidence ONJ v populaci neexponované antiresorpčním lékům není známa. Kvalita prací věnujících se výskytu ONJ kolísá a pouze malá část z nich zahrnuje všechna potřebná data navržená Pracovní skupinou Americké společnosti pro výzkum kosti a minerálu (American Society for Bone and Mineral Research) [1]. K diagnostice ONJ jsou nejčastěji užívána diagnostická kritéria Americké společnosti orálních a maxilofaciálních chirurgů (American Association of Oral and Maxillo - facial Surgeons, AOMS) z roku 2007 [21], aktualizovaná v roce 2009 [22], postavená na klinickém vyšetření, která zvýšila konzistentnost reportovaných údajů. Spolehlivost starších kazuistik je sporná. Nutno vzít v úvahu i to, že aktuální kritéria AAOMS mohou být překonána; jsou navrhována kritéria nová, zahrnující vedle klinické symptomatologie i výstupy zobrazovacích metod, především počítačové tomografie [23]. Počet pacientů užívajících bisfosfonáty v indikaci terapie osteoporózy není v České Obr. 1 Obecný strukturální vzorec molekuly bisfosfonátu O O P O R 1 C R 2 O P O O republice přesně sledován, proto je stanovení přesné incidence velmi obtížné. V prospektivní randomizované kontrolované studii se pacienty randomizovanými na zoledronovou kyselinu aplikovanou v dávce 5 mg 1x ročně nebo placebo byla incidence ONJ sledována v průběhu tříleté léčby se ONJ vyskytla u jednoho pacienta z placebové a u jednoho z léčené skupiny [24], samozřejmě bez významného rozdílu mezi skupinami. Roční incidence případů ONJ u pacientů léčených perorálními bisfosfonáty je 1,6 3,84/ pacientoroků podle dat firmy Merck. Podle AAOMS je incidence ONJ u pacientů užívajících perorální bisfosfonáty 0,7/ pacientoroků [21]. Na základě výskytu vedlejších účinků australské populační studie se incidence ONJ u uživatelů alendronátu 70 mg 1x týdně odhaduje na 0,01 0,04 % a zvyšuje se na 0,09 0,34 % po extrakci zubu [25]. Kvalitní epidemiologická data o celkové incidenci ONJ pocházejí z německé populační studie využívající centrálního národního registru [26]. Z tří set prokázaných případů ONJ bylo 97,6 % pozorováno u pacientů s maligním onemocněním; pouze tři z identifikovaných pacientů s ONJ užívali pro osteoporózu perorální alendronát. Při uvážení pacientů, kteří v Německu užívají bisfosfonáty pro léčbu osteoporózy, by odhadovaná prevalence ONJ v této populaci činila 1/ , tj. 0,0004 % [26]. Novější data z tohoto registru udávají případů prokázané ONJ, přičemž v 86 případech šlo o pacienty bez malignity, kteří užívali antiresorpční léčbu. Udávané absolutní i percentuální vyjádření užívaných preparátů není zcela konzistentní: alendronát, n = 54 (63 %), ibandronát, n = 12 (14 %) a zoledronová kyselina, n = 9 (11 %) [27]. Data z registrů neukazují na výskyt ONJ u pacientů s risedronátem, ale svědčí pro něj kazuistická sdělení [28,29]. Dvě rozsáhlé analýzy ze Severní Ameriky poskytly poměrně rozdílné výsledky. Průzkum u pacientů v Kalifornii (na výzvu reagovalo z oslovených) užívajících perorální bisfosfonáty pro osteoporózu sledem postupných kroků identifikoval 9 pa - cientů s ONJ (5 vzniklých spontánně, 4 po stomatochirurgickém zákroku); incidence byla stanovena na 1/952 1/1 537 [30]. Tříleté kanadské sledování u pacientů užívajících p.o. nebo i.v. bisfosfonáty v terapii osteoporózy (průměrné trvání léčby 42 měsíců) zjistilo incidenci ONJ 0,001 % (1,04/ ). Relativní riziko ONJ při léčbě bisfosfonáty pro osteoporózu ve srovnání s onkologickým dávkováním bylo 0,002 [31]. Incidence ONJ u pacientů užívajících bisfosfonáty v indikaci léčby osteoporózy se tedy napříč stu - diemi velice liší (0,0004 0,10 %), patrně pod vlivem chyb výběru; většina pravalenčních dat však svědčí pro to, že výskyt ONJ u pacientů léčených bisfosfonáty pro osteoporózu je velice nízký [18], a přestože oficiální stanovisko nejvlivnější osteologické společnosti Americké společnosti pro výzkum kosti a minerálu (ASBMR) bylo publikováno již před šesti lety, odhad rizika ONJ uvedený v této analýze (mezi 1/ a < 1/ pacientoroků při léčbě koresponduje s novějšími analýzami [1]. V České republice, stejně jako v podstatné části světa, představují jedinou skupinu bisfosfonátů registrovaných 70 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

7 PŮVODNÍ PRÁCE k léčbě osteoporózy aminobisfosfonáty. Důkazy nasvědčující tomu, že užívání bisfosfonátů neobsahujících atom dusíku v R2 řetězci je zatíženo nižším rizikem ONJ [32], nelze v populaci pacientů léčených pro osteoporózu ověřit. Poté, co byla ONJ identifikována jako možný nežádoucí účinek antiresorpční léčby, vč. léčby osteporózy, byla jejímu výskytu v novějších klinických studiích s těmito preparáty věnována zvláštní pozornost, a to jak v případě indikace prevence skeletálních komplikací u onkologických pacientů, tak i v případě léčby osteoporózy. V přímém srovnání u pacientů s karcinomem prostaty s metastatickým postižením skeletu byla incidence ONJ 1,27 % ve skupině se zoledronovou kyselinou aplikovanou v dávce 4 mg i.v. resp. 2,33 % ve skupině s 120 mg denosumabu s.c. (oba preparáty aplikovány 1x/4 týdny, p = 0,09) [33]. Pomineme-li kazuistická sdělení, je zdrojem nejspolehlivějších dat o incidenci ONJ při užívání denosumabu v terapeutickém dávkování pro osteoporózu studie FREEDOM (Fracture Reduction Evalua - tion of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), jejíž tříletá placebem kontrolovaná fáze byla prodloužena na celkové trvání deseti let, přičemž v letech 4 10 jsou všechny subjekty léčeny terapeutickou dávkou denosumabu 60 mg 1x/6 měsíců s.c. V extenzi studie bylo dosud celkem po sedmiletém trvání studie identifikováno osm případů ONJ. Z toho pět v dlouhodobé větvi studie, v níž pacientky s postmenopauzální osteoporózou užívaly denosumab kontinuálně po dobu 7 let; další tři případy byly identifikovány mezi pacientkami, jež byly po třech letech užívání placeba převedeny na další tři roky užívání denosumabu (informace k červnu 2013) [34,35]. Rizikové faktory a patogeneze ONJ Rizikové faktory ONJ vznikající v souvislosti s antiresorpční léčbou lze rozdělit do následujících skupin: 1. typ užitého preparátu, 2. lokální rizikové faktory, 3. systémové rizikové faktory. Patogenetický vliv antiresorpční léčby a typ užitého preparátu Definitivní vysvětlení mechanismu, jímž by bisfosfonáty mohly způsobovat ONJ, dosud není k dispozici. Na základě známých účinků bisfosfonátů a denosumabu je jako možný patogenetický faktor uváděna na prvním místě suprese procesu kostní remodelace, tj. koordinované činnosti osteoklastů a osteoblastů pod zásadním regulačním vlivem sítě osteocytů. Aktivní kostní remodelace je zásadní pro hojení rány po extrakci zubu. Inhibice kostní remodelace bisfosfonáty zpomaluje odstraňování nekrotické kosti osteoklasty i proces hojení, což zvyšuje pravděpodobnost bakteriální infekce. Histologická vyšetření prokázala, že lakuny kostí postižených ONJ v souvislosti s léčbou bisfosfonáty obsahují podstatně méně viabilních osteofytů [36]. Deficit počtu osteocytů může usnadňovat progresi ONJ. Na patogenezi vzniku osteonekrózy čelisti se bisfosfonáty pravděpodobně podílejí i tím, že aktivují γβ T-buňky, a tím stimulují produkci prozánětlivých interleukinů. Bisfosfonáty navíc tlumí proliferaci, viabilitu, migraci i délku života orálních keratinocytů a komplikují tím časné hojení rány. Výskyt ONJ byl pozorován v souvislosti s léčbou všemi aminobisfosfonáty užívanými k léčbě osteoporózy. Z analýzy 30 případů ONJ u pacientů, kteří užívali p.o. bisfosfo náty pro osteoporózu, glukokortikoidy indukovanou osteoporózu nebo osteopenii, vyplývá, že riziko se zvyšuje s kumulativní dávkou, tj. trváním léčby. Byl pozorován i exponenciální vztah mezi rozsahem osteonekrózy a trváním léčby, přičemž k nárůstu dochází zhruba od třetího roku terapie. V německé databázi bylo průměrné trvání léčby bisfosfonáty pro osteoporózu před vznikem ONJ 31 měsíců [27]. U všech pozorovaných případů byly hodnoty sérového C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (CTX) nižší než 0,15 pg/ml. Některé z nejtěžších případů ONJ vykazovaly nejhlubší suprese kostní remodelace. Naznačena byla stratifikace rizika v závislosti na míře potlačení kostní remodelace podle hodnot sérového CTX: hodnoty < 0,1 pg/ml představují vysoké riziko, hodnoty 0,1 0,15 pg/ml střední riziko a hodnoty > 0,15 pg/ml minimální riziko. Přerušení aplikace bisfosfonátu vedlo v prů - běhu šesti měsíců u všech pacientů k vzestupu kostní re - modelace, které korelovaly s klinickým zlepšením a při hodnotách CTX > 0,15 pg/ml bylo pozorováno spontánní zhojení (dolní hranice normálního rozmezí pro premenopauzální ženy se pohybuje okolo 0,15 pg/ml). Úprava klinického stavu v souvislosti s přerušením antiresorpční léčby představuje rozdíl oproti situaci u onkologických pacientů, kde přerušení léčby není spojeno s příznivým klinickým vývojem [37]. Tento rozdíl patrně odráží mnohonásobný rozdíl v kumulativní terapeutické dávce (v případě zoledronátu i denosumabu více než desetinásobný) a s tím související míru ovlivnění buněčného i nebuněčného kompartmentu kostní hmoty. Z počátku bylo za zásadní v etiopatogenezi ONJ považováno narušené cévní zásobení v původních odborných textech se ostatně setkáváme s pojmem avascular necrosis of the jaw jako paralely aseptické kostní nekrózy (typicky hlavice kost stehenní). Léčba silným inhibitorem angiogeneze bevacizumabem, lidskou rekombinantní neutralizující protilátkou proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), je spojena s rizikem ONJ [38]. Nedosta - tečné cévní zásobení kosti může hrát roli i v rozvoji ONJ v souvislosti s léčbou bisfosfonáty. Kyselina zoledronová má významný inhibiční vliv na angiogenezi [39]. Proces angiogeneze je zásadní pro hojení ran po extrakci zubu a jeho inhibice tento proces zpomaluje. Protože tkáňový průtok krve koreluje s metabolickou aktivitou tkání [36], může snížený průtok krve čelistními kostmi způsobený léčbou bisfosfonáty být dalším faktorem, který přispívá ke snížení metabolické aktivity těchto kostí a případně zvyšovat riziko jejich nekrózy. Je však nutné zmínit, že řada studií nezjistila v postiženém úseku kosti významnou inhibici angiogeneze nebo nezjistila vztah mezi inhibicí angiogeneze a počátkem ONJ [40,41], takže antiangiogenní vliv bisfosfonátů je v současné době považován spíše za podružný. Rána po extrakci zubu je uzavírána prostřednictvím proliferace a migrace epiteliálních buněk ústní sliznice. Bisfos - fonáty mohou inhibovat migraci a proliferace těchto buněk [42]. Inhibice proliferace a migrace epiteliálních buněk, způsobená bisfosfonátem uvolněným z alveolární kosti po extrakci zubu, může oddálit uzavření zubního lůžka [42 44], Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

8 PŮVODNÍ PRÁCE což zvyšuje riziko bakteriální infekce. Po každé extrakci dochází fyziologicky k resorpci okrajů zubního lůžka. U pacientů léčených antiresorpčními preparáty je tento proces potlačen a právě neresorbovaný ostrý okraj alveolu může bránit zhojení sliznice nad extrakční ranou. Obr. 2 4 Pacientka s projevy ONJ ve střední části mandibuly po aplikaci zoledronové kyseliny resp. ibandronátu v onkologickém dávkování pro karcinom prsu s metastatickým postižením skeletu. St.p. neúspěšné konzervativní terapii a extrakci všech zubů. Obr. 2 Ortopantogram, ve střední části dolní čelisti je zřetelný pouze jeden ohraničený sekvestr vpravo od střední čár y Obr. 3 CT snímek frontálního úseku mandibuly v koronárních řezech zhotovený ve stejném období jako ortopantomogram. Z obrazené postižení je rozsáhlejší, četné sekvestry nepravidelného tvaruvzájemně oddělené granulační tkání. Obr. 4 CT snímek linguální kortikalis mandibuly v koronárních řezech. Je zřetelné přerušení kompakty až k jejímu dolnímu okraji, u pacientky hrozí patologická fraktura mandibuly ve střední čáře. Ortopantomogram tento nález nezobrazil. Lokální rizikové faktory Skutečnost, že ONJ a její projevy klinicky pozorujeme pouze v obličejových kostech, může souviset s jejich vyšší metabolickou aktivitou, tj. vyšším stupněm kostní remodelace. Přestavba v alveolárních výběžcích maxily a mandibuly je až desetkrát rychlejší než v ostatním skeletu. Jednak zde dochází k výraznější kumulaci preparátů s afinitou ke kostnímu minerálu, jednak suprese kostní remodelace mimo fyziologické meze může mít patologické následky [45]. Výjimečnost čelistních kostí je navíc dána i přítomností zubů, jejich závěsný aparát je v případě patologických změn ve smyslu parodontopatie prostorem, kterým mohou pronikat bakterie z dutiny ústní ke kostnímu povrchu a zde se i v ideálním anaerobním prostředí množit (z tohoto důvodu je každá, i nedislokovaná, zlomenina čelisti, která prochází zubním lůžkem, v maxilofaciální chirurgii považována za zlomeninu otevřenou). Mikroskopicky lze pak prokázat na povrchu osteonekróz především masivní kolonie aktinomycet, kultivačně jsou prokazovány různé druhy streptokoků, stafylokoků včetně Staphyloccocus aureus, anaerobních a fakultativně anaerobních bakterií [46]. Dalším faktorem je tloušťka sliznice alveolárního výběžku s minimálním množstvím podslizničního vaziva. Při příjmu potravy je slizniční kryt denně opakovaně mechanicky zatěžován, a to i u bezzubých pacientů. Řada prací na toto téma dává rozvoj osteonekrózy čelistí do souvislosti s instrumentací v dutině ústní, nejčastěji s extrakcí zubu. Extrakce zubu po aplikaci bisfosfonátu může být patrně vlivem vyšší mineralizace alveolární kosti obtížnější a spojená s větším traumatem [42], což může vést k většímu rozsahu rány a delšímu hojení. Z klinických zkušeností však vyplývá, že extrakce zubu je často indikována z důvodu bolesti a viklavosti zubu, často při již rozvinutém kolemčelistním zánětu. Po extrakci sice skutečně dojde k ještě výraznější expozici okraje alveolárního výběžku, ale je zřejmé, že projevy osteonekrózy byly příčinou, která vedla k indikaci extrakce, nikoli naopak. Tomu nasvědčuje i skutečnost, že ONJ může postihnout i pacienty bezzubé, u nichž rozvoji ONJ žádný chirurgický výkon nepředcházel. Skutečnost, 72 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

9 PŮVODNÍ PRÁCE že extrakce nebo jiný invazívní zákrok v oblasti čelistních kostí není nutným předpokladem rozvoje ONJ, dokládají i data: u pacientů s ONJ užívajících bisfosfonáty v indikaci léčby osteoporózy předcházela rozvoji ONJ invazivní dentální nebo čelistní procedura pouze v 58 % případů (50 z 86) [27]. Incidence ONJ v oblasti mandibuly je zhruba dvojnásobná ve srovnání s maxilou. Predilekčními místy ONJ jsou oblasti kryté jen tenkou vrstvou sliznice (torus mandibulae, linea mylohyoidea, torus palatinus) [47]. Nedostatečná hy - giena dutiny ústní představuje další lokální rizikový faktor ONJ [48]. Za rizikové faktory ONJ při užívání antiresorpčních léků osteoporózy se vedle extrakcí zubu považují i dentální implantace a apikální i periodontální chirurgické zákroky s invazí do kosti. Rizikovost u pacientů léčených pro osteoporózu není známa, ale tyto procedury zvyšují riziko ONJ u pacientů, užívajících vysoké dávky bisfosfonátů pro mnohočetný myelom více než sedminásobně [49]. Za místní rizikové faktory rozvoje ONJ považovat výskyt neléčených parodontopatií (choroby parodontu jsou častější u imunokompromitovaných jedinců i u pacientů s postmenopauzální osteoporózou), nesanovaný chrup, nedostatečnou úroveň péče o hygienu dutiny ústní s přítomností zubního kamene, včetně subgingiválního, a nevyhovující protetické práce, včetně parciálních či totálních náhrad chrupu. Systémové rizikové faktory Systémové rizikové faktory ONJ byly identifikovány především v souborech pacientů s maligním postižením skeletu. U pacientů užívajících vysoké dávky bisfosfonátů nebo denosumabu v indikaci prevence skeletálních přihod byly jako systémové rizikové faktory identifikovány užívání cytostatik a předchozí či současná radioterapie. Je známo i zvýšené riziko ONJ u pacientů léčených bisfosfonáty pro Pagetovu chorobu. Z identifikovaných systémových rizikových faktorů, které se mohou vyskytnout i u pacientů léčených pro osteoporózu, patří diabetes mellitus, obezita [50 51], užívání erytropoetinu a talidomidu a kouření. Kouření a abusus alkoholu zvyšují incidenci ONJ i pravděpodobnost exacerbace postižení. V německé databázi pacientů s ONJ léčených bisfosfonáty pro osteoporózu byla významná komorbidita zjištěna u 41 %, především systémová léčba glukokortikoidy (26 %), chronická obstrukční plicní nemoc nebo kouření (9 %), hematologické poruchy např. talasémie (7 %) a diabetes mellitus (6 %) [27]. Funkce imunitního systému je všeobecně snížená u starých jedinců a zvláště u pacientů užívajících kortikosteroidy. U těchto pacientů je zvýšené riziko infekcí, které mohou podporovat vznik a rozvoj ONJ. Diagnostika ONJ Incidence ONJ je v mandibule ve srovnání s maxilou více než dvojnásobná, přibližně v 10 % případů postihuje obě čelisti současně. Pro konkrétnější a přesnější popis s budoucí větší statistickou výtěžností se začíná používat označení lokalizace ONJ podle kvadrantů pravý a levý, horní a dolní kvadrant. Pro daný kvadrant se navíc stanovuje stadium onemocnění současně totiž může probíhat onemocnění v různých kvadrantech v odlišném stadiu. Základem stanovení stadia onemocnění je doporučení AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgery) [22], která stanovila následující dělení: pacient ohrožený ONJ, tedy každý pacient, který užívá bisfosfonáty, stadium 0 nespecifické projevy, není obnažena nekrotická kost, stadium 1 exponovaná kost, bez zánětu okolních měkkých tkání, stadium 2 exponovaná kost po dobu nejméně 8 týdnů [1], zánětlivé projevy v okolních měkkých tkáních, stadium 3 exponovaná kost, zánětlivé projevy, patologická fraktura, sinusitis. Při vyšetření se vychází nejen z klinického nálezu, ale i z výsledků zobrazovacích metod. Běžný rentgenový snímek nejčastěji ortopantomogram má minimální vý - povědní hodnotu, neboť se jedná o snímek sumační. U každého pacienta se suspektní osteonekrózou čelistí se proto standardně provádí CT vyšetření (obr. 2 4). V CT nálezu odpovídá stadiu 0 porušení kortikalis a přítomnost sklerotizace ve spongióze. Stadium 1 je charakte - rizováno hrubšími strukturálními změnami, je přítomna destrukce kostní tkáně, extrakční rány jsou nezhojené a periodontální štěrbiny zubů zasahujících do ložiska nekrózy jsou rozšířené. Ve stadiu 2 je navíc zřetelná sekvestrace kosti; sekvestry však mají často tak nepravidelný tvar, že jejich spontánní eliminace není pravděpodobná. Třetí stadium zahrnuje soubor všech popsaných změn, čelist je ale postižena v takovém rozsahu, že v maxile dochází k projevům sinusitidy, v mandibule se ložisko šíří k jejímu dolnímu okraji a může dojít až k patologické fraktuře čelisti. Ve srovnání s vyšetřením dutiny ústní je rozsah osteonekrózy dle CT vždy několikanásobně větší. Většinou postihuje i oblast minimálně sousedních dvou zubů, u nichž zatím nedošlo k situaci, která by si vynutila jejich extrakci. Možnosti léčby ONJ V době, kdy se projevy ONJ objevily u prvních pacientů léčených bisfosfonáty, začalo i hledání vhodného způsobu ošetření této komplikace. Zpočátku ošetřující zjišťovali, že k obnažení nekrotické části kosti dochází často v souvislosti s provedenými chirurgickými výkony, nejčastěji s extrakcí zubu. Pokud se pokusili o egalizaci části alveolu čnějí - cího do úst či o odstranění sekvestru, měkké tkáně nad defektem se většinou nezhojily, a naopak došlo ke zvětšení lokálního nálezu. Proto po mnoho let, a na řadě pracovišť dodnes, panuje názor, že osteonekróza čelistí ve stadiu 0 2 nemá chirurgické řešení a jediný správný postup je konzervativní léčba, tedy analgetika, výplachy úst 0,12% chlorhexidinem, eventuálně opakované aplikace perorálních anti - biotik. Chirurgická terapie se připouštěla pouze ve stadiu 3, ale pouze výkony doplňkové, které řešily akutní zánětlivé komplikace. Konzervativní postup u určitého procenta pacientů vede ke spontánnímu zhojení. Jde však o prolongovaný a pře - devším obtížně predikovatelný způsob léčby, který u vyso- Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

10 PŮVODNÍ PRÁCE kého procenta pacientů selhává a dochází k rozvoji tera - peuticky obtížně řešitelných stavů, z nichž nejzávažnější je patologická fraktura mandibuly nebo v oblasti maxily rozsáhlá oroantrální či oronazální komunikace. Všechny tyto typy komplikací byly zaznamenány jak u pacientů léčených intravenózními, tak perorálními preparáty, tedy i u pacientů s osteoporózou [47,48]. V současné době dochází k revizi původně doporučovaných postupů a prokazatelně příznivější výsledky léčby ONJ přináší radikální chirurgická sekvestrotomie s egalizací kosti, a to ve všech stadiích onemocnění, včetně počátečních. Důležité je správné stanovení rozsahu osteonekrózy. Již CT nálezy napovídají, že intraorální změny jsou pouze špičkou ledovce. Bylo však nutné najít postup, který umožní přesně stanovit rozsah postižení i pooperačně. Spolehlivou metodou je využití fluorescenčních vlastností tetracyklinových antibiotik. Pacient je premedikován předoperačně po dobu 10 dní doxycyklinem 200 mg denně. Výkon se provádí pod kontrolou expozice světlu o vlnových délkách nm (VELscope). Tento postup se ve stomatologii běžně využívá k časnému odhalení patologických změn sliznice dutiny ústní na principu změn fluorescence abnormálních buněk. V případě ONJ se využívá skutečnost, že tetracyklinové antibiotikum proniká pouze do vitální části kosti čelisti a způsobuje její fluorescenci [52]. Důležitým krokem je i odstranění periostu, který na oblast nekrózy naléhá, neboť stejně jako kost obsahuje kolonie aktinomycet a jeho ponechání bývá příčinou hojení operační rány per secundam. Nejobtížnější situací z hlediska možné terapie v horní čelisti je oroantrální komunikace. K jejímu uzávěru využíváme tukovou tkáň Bichatova polštáře, často spolu s lokálním posunem laloků tvářové sliznice. V dolní čelisti je komplikovaná léčba patologické fraktury. Lze ji provádět ve dvou fázích. Prvním krokem je ošetření z intraorálního přístupu fluorescencí kontrolovaná sekvestrotomie s egalizací, která je zakončena zavedením zevního fixátoru ke stabilizaci zlomeniny. Tato stabilizace umožní zhojení měkkých tkání nad defektem intraorálně. Ve druhé fázi je současně odstraněn zevní fixátor a ze zevního přístupu rekonstruována čelist titanovou dlahou. Jelikož jsou sliznice dutiny ústní v té době intaktní, nedojde k infikování osteosyntetického materiálu mikroorganismy běžně v dutině ústní přítomnými. Preventivní opatření Ze všech výše popsaných důvodů spatřujeme zásadní význam v preventivních opatřeních, která by mohla riziko rozvoje ONJ minimalizovat. Za nejdůležitější považujeme nejen dostatečnou edukaci pacientů, kteří tyto druhy léčiv užívají, ale i lékařů, kteří je ordinují. Lékař předepisující antiresorpční léčbu osteoporózy by měl písemnou formou informovat ošetřujícího stomatologa o plánu léčby a jejím zahájení. V souladu s všeobecně doporučovanými intervaly stomatologických kontrol (2x ročně) je před zahájením terapie doporučeno komplexní stomatologické ošetření pacienta s dlouhodobým výhledem podobně jako u pacientů s podezřením na fokální infekci odontogenního původu a edukace pacienta o zásadách péče o hygienu dutiny ústní. Následují pravidelné kontroly stomatologem a dentální hygienistkou. Je-li nutné provést extrakce zubů u pacientů, kteří jsou již léčeni, výkon se provádí v připraveném prostředí po odstranění možných komplikujících zánětlivých projevů. Zajištění antibiotickou clonou by mělo být samozřejmostí. Extrakce se provádí šetrně a závěrem se okraje zubního lůžka egalizují a extrakční rána uzavírá těsnou suturou. Časté jsou otázky pacientů i lékařů, které se týkají možností ošetření defektů chrupu pomocí dentálních implantátů u pacientů v léčbě. Onkologický pacient léčený vysokými dávkami bisfosfonátů či inhibitorů RANKL není k ošetření implantáty indikován. Pacient s léčenou osteoporózou může být v určitých situacích implantáty ošetřen, je však nutné vzít v úvahu stupeň kostní remodelace, resp. při její výrazné supresi přerušení antiresorpční léčby drug holiday. Po vzestupu markeru kostní resorpce do normálního rozmezí lze implantaci provést a defekt chrupu proteticky rehabilitovat. Po návratu k původní léčbě platí veškerá již popsaná pravidla. Pokud naopak zahajujeme léčbu u pacienta již zaimplantovaného, přistupujeme k péči o implantát stejně jako u ostatního chrupu. Explantace klinicky klidných osseointegrovaných implantátů preventivně před zahájením terapie samozřejmě není indikována. Závěr Osteonekróza čelisti vznikající v souvislosti s antiresorpční léčbou osteoporózy je vzácnou chorobnou jednotkou. Její výskyt je ve srovnání s ONJ u onkologických pa - cientů léčených vysokými dávkami bisfosfonátů nebo denosumabu méně častý, klinický obraz bývá lehčí a jeho vývoj lépe předpověditelný. Jde nicméně o reálně existující chorobný stav [37], a proto jsou plně indikována preventivní opatření, jež jsou ostatně v souladu s všeobecnými doporučeními týkajícími se péče o chrup v běžné populaci. Prevenci ONJ u pacientů s osteoporózou rady pro praxi Uvedená doporučení jsou pouze informativní, vždy je potřeba vycházet z aktuální situace a klinického stavu pacienta: 1. Před zahájením každé antiresorpční léčby, především bisfosfonáty, ale i denosumabem, je potřebné pacienta poučit o zvýšeném riziku vzniku ONJ a doporučit sanaci chrupu, pravidelné preventivní prohlídky u stomatologa a zvýšenou ústní hygienu po celou dobu léčby. 2. Pacient musí být poučen, že před extrakcí zubů nebo jinými invazivními stomatologickými zákroky musí informovat ošetřujícího stomatologa, že užívá bisfosfonáty (případně denosumab). 3. Před zahájením intravenózního podávání bisfosfonátů je doporučeno odeslat pacienta na stomatologické vyšetření a radikální preventivní sanaci všech rizikových míst chrupu. 4. U osob, o kterých je ošetřujícímu stomatologovi známo, že jsou v léčbě osteoporózy antiresorpčními preparáty, je potřeba při invazivních zákrocích v ústní dutině zajistit 74 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

11 PŮVODNÍ PRÁCE pacienta antibiotickou clonou a posupovat s maximální šetrností a opatrností. U osob, u kterých je plánován větší invazivní zákrok v dutině ústní, je potřeba cíleným dotazem zjistit, zda neužívají bisfosfonáty či denosumab. 5. Při zjištění osteonekrózy čelisti je lékař, který onemocnění zjistil, povinen ihned kontaktovat ošetřujícího osteo - loga (případně osteolog stomatologa) a konzultovat další postup. 6. V současné době není dostatek údajů na úrovni Medicíny založené na důkazech (Evidence Based Medicine, EBM) týkajících se vlivu přerušení antiresorpční léčby osteoporózy na prognózu pacientů s diagnostikovanou ONJ, tím spíše, že farmakologické vlastnosti jednotlivých bisfosfonátů se liší. Umožňuje-li to klinický stav pacienta, je vhodné zvážit přerušení léčby a/nebo přechod na jiný typ léčby osteoporózy. 7. Vznik osteonekrózy čelisti při léčbě bisfosfonáty či denosumabem je nutno hlásit jako nežádoucí vedlejší efekt léčby příslušným orgánům. Literatura 1. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone andmineral Research. J Bone Miner Res 2007;22: Otto S, Abu-Id MH, Fedele S et al. Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: Not just a sporadic coincidence a multi-centre study. J Cran Maxillofac Surg 2011;39: Goytia RN, Salama A, Khanuja HS. Bisphosphonates and osteonecrosis: poten tial treatment or serious complication? Orthopedic Clinics of North America 2009; 40: Manfredi M, Merigo E, Guidotti R, Meleti M, Vescovi P. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case series of 25 patients affected by osteoporosis. Int J Oral Maxillofac Surgery 2011;40: Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular ne - crosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61: Marx RE. Uncovering the cause of Phossy jaw circa 1858 to 1906: oral and maxillofacial surgery closed case files case closed. J Oral Maxillofac Surgery 2008; 66: ssy-jaw.html. 9. Abu-Id M H, Warnke PH, Gottschalk J et al. Bis-phossy jaws high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J Cranio-maxillofac Surg 2008;36: Campisi G, Compilato D, Angelo I, Lo Muzio L, Colella G. Spontaneous bisphosphonate-related osteonecrosis of the left hemi-mandible: similarities with phossy jaw. Indian J Dent Res 2012;23: Cremers S, Papapoulos S. Pharmacology of bisphosphonates. Bone 2011; 49: Rogers MJ, Crockett JC, Coxon FP, Mönkkönen J. Biochemical and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 2011;49: Ebetino FH, Hogan AM, Sun S et al. The relationship between the chemistry and biological activity of the bisphosphonates. Bone 2011;49: Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P et al. Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350: Black DM, Reid IR, Boonen S et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: arandomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Mineral Res 2012;27: Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19: Brown JP, Prince RL, Deal C et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24: Khosla S, Bilezikian JP, Dempster DW et al. Benefits and Risks of Bisphosphonate Therapy for Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Bone HG, Bolognese MA, Yuen KC et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Devold HM, Doung GM, Tverdal A et al. Prescription of anti-osteoporosis drugs during a nationwide register study in Norway. Eur J Clin Pharmacol 2010;66: Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bis - phosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007;65: Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws 2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67: Bedogni A, Fusco V, Agrillo A, Campisi G et al. Learning from experience. Proposal of a redefined definition and staging system for bisphosphonate-related osteonecrosis f the jaw (BRONJ). Oral Diseases 2012;18: Grbic JT, Landesberg R, Lin SO et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yeary pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008;139: Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65: Felsenberg D, Hoffmeister B, Amling M, Mundlos S, Fratzl P. Onkologie: Kiefernekrosen nach hoch dosierter Bisphosphonattherapie. Dtsch Arztebl 2006; 103: Rachner TD, Platzbecker U, Felsenberg D, Hofbauer LC. Osteonecrosis of the jaw after osteoporosis therapy with denosumab following long-term bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 2013;88: Brooks JK, Gilson AJ, Sindler AJ et al. Osteonecrosis of the jaws associated with use of risedronate: report of two cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103: Compston J. Pathofysiology of atypical femoral fractures and osteonecrosis of the jaw. Osteoporos Int 2011;22: Lo JC, O Ryan FS, Gordon NP et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg 2010;68: Khan AA, Rios LP, Sándor GK et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in Ontario: a survey of oral and maxillofacial surgeons. J Rheumatol 2011;38: Diel IJ, Fogelman I, Al-Nawas B et al. Pathophysiology, risk factors and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Is there a diverse relationship of amino- and non-aminobisphosphonates? Critical Reviews in Oncology/Hematology 2007;64: Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bonemetastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377: Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27: Lippuner K, Roux C, Bone HG et al. Denosumab Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis for 7 Years: Clinical Fracture Results From the First 4 Years of the FREEDOM Extension. Předneseno na ESCEO-IOF; Řím, Allen MR, Burr DB. The pathogenesis of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67 (5 Suppl): Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate- induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2007;65: Estilo CL, Fornier M, Farooki A, Carlson D, Bohle G 3 rd, Huryn JM. Osteonecrosis of the jaw related to bevacizumab. J Clin Oncol 2008;26: Wood J, Bonjean K, Ruetz S et al. Novel antiangiogenic effects of the bispho - sphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002;302: Bedogni A, Blandamura S, Lokmic Z et al. Bisphosphonate-associated jawbone osteonecrosis: a correlation between imaging techniques and histopathology. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008;105: Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates:histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006;35: Kobayashi Y, Hiraga T, Ueda A et al. Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket, inhibits oral epithelial cell migration and promotes proliferation and adhesion tohydroxyapatite of oral bacteria, with causing no osteone - crosis of the jaw in mice. J Bone Miner Metab 2010;28: Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007;41: Landesberg R, Cozin M, Cremers S et al. Inhibition of oral mucosal cell wound healing by bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg 2008;66: Reid IR. Osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why? Bone 2009;44: Kos M, Luczak K. Bisphosphonates promote jaw osteonecrosis through facilitating bacterial colonisation. Bioscience Hypotheses 2009;2: Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63: Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

12 PŮVODNÍ PRÁCE 48. Palomo L, Bissada N, Liu J. Bisphosphonate therapy for bone loss in patients with osteoporosis and periodontal disease: clinical perspectives and review of the literature. Quintessence Int 2006;37: Badros A, Weikel D, Salama A et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients. Clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006;24: Khamaisi M, Regev E, Yarom N et al. Possible association between diabetes and bisphosphonate related jaw osteonecrosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Wessel JH, Dodson TB, Zavras AI. Zoledronate, smoking, and obesity are strong risk factors for osteonecrosis of the jaw: a case-control study. J Oral Maxillofac Surg 2008;66: Otto S, Baumann S, Ehrenfeld M, Pautke C. Successful surgical management of osteonecrosis of the jaw due to RANK-ligand inhibitor treatment using fluorescence guided bone resection. J Craniomaxillofac Surg 2013; článek v tisku, dostupný online od na aip/ Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

13 KRÁTKÉ SDĚLENÍ KAZUISTIKA Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců P. ČAMBOROVÁ 1, V. HŮRKOVÁ 2, L. SVITÁLKOVÁ 1 1Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, 2 Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny, FN Olomouc SOUHRN Čamborová P., Hůrková V., Svitáková L.: Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců Kazuistické sdělení popisuje případ dvou chlapců, nevlastních sourozenců (společná matka, jiný otec), u kterých probíhá diagnostika hypofosfatemické vitamín D rezistentní na X chromozom vázané křivice s charakteristickým klinickým obrazem. Klíčová slova: rachitida/křivice, hypofosfatemie, dědičnost, PHEX, FGF23 SUMMARY Čamborová P., Hůrková V., Svitáková L.: X-linked hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets: case report of two siblings This is a case report describing two maternal half-brothers diagnosed with X-linked hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets with a characteristic clinical picture. Keywords: rachitis/rickets, hypophosphatemia, inheritance, PHEX, FGF23 Osteologický bulletin 2013;18(3):77 81 Adresa: MUDr. Petra Čamborová, Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Havlíčkovo nábřeží 600, Zlín, Došlo do redakce: Přijato k tisku: Úvod Křivice je stav spojený s poruchou mineralizace kostní tkáně, vedoucí k poruchám růstových plotének v dětském věku v důsledku poruchy metabolismu vápníku, fosforu nebo vitamínu D. Jako vitamín D-rezistentní rachitida (VDRR) se původně označoval syndrom s hypofosfatémií a rachitidou, který se klinicky podobal vitamín D deficitní křivici, ale neodpovídal na léčbu suplementací vitamínem D. Dnes je známo, že primární problém je způsoben nadměrnou ztrátou fosfátů ledvinami a ne pravou rezistencí na vitamín D. U pravé vitamín D-rezistentní rachitidy je přítomná hypokalcémie a také hypofosfatémie jako důsledek vrozeného defektu konverze neaktivního metabolitu 25-hydroxyvitaminu D na aktivní metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol) v ledvinách (VDDR I. typu), nebo v důsledku po - ruchy vazby kalcitriolu na receptor pro vitamín D (VDDR II. typu). Naproti tomu, vrozené hypofosfatemické rachitidy tvoří skupinu genetických poruch nebo můžou provázet některé vrozené poruchy metabolismu. Patří mezi ně autozomálně dominantní a autozomálně recesivní hypofosfatemická křivice, hypofosfatemická křivice s hyperkalciurií, ale nejčastější vrozenou formou je forma vázaná na X chromozom. Tato byla poprvé popsána Albrightem v roce 1939 s incidencí asi jeden případ na 20 tisíc živě narozených dětí [1]. Patogeneze onemocnění není zatím plně objasněna. Z mnoha studií se však ukazuje, že renální tubulární defekt je pravděpodobně způsoben cirkulujícími faktory a ne přímým poškozením ledvin. Tyto faktory se zvyknou označovat jako fosfatoniny, protože podporují vylučování fosforu ledvinami [2,3]. Za poruchu při hypofosfatemické rachitidě je odpovědná mutace PHEX genu (Phosphate regulating Endopeptidase on the X chromosome) lokalizovaného na distální části krátkého raménka X chromozomu Xp [4]. PHEX je predominantně exprimován v buňkách kostí, zubů a příštítných tělísek, ale nikoliv v ledvinách. Popsaných bylo asi 180 mutací tohoto genu, ne u všech však koreluje mutace s fenotypovým projevem nemoci [5]. Navíc některá z mutací je detekována pouze v % případů s klinicky a biochemicky jednoznačným nálezem [6]. Základní fosfatonin zapojený do patogeneze hypofosfa - temické rachitidy je růstový faktor fibroblastů FGF23 (fi - broblast growth factor 23). Mutace ve PHEX genu způsobí nepřímo poruchu degradace FGF23, což vede ke zvýšení hladiny tohoto cirkulujícího fosfatoninu [7]. FGF23 je tedy Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

14 KRÁTKÉ SDĚLENÍ KAZUISTIKA mediátorem ovlivňujícím sodíko-fosfátový kontransport (Npt2) v tubulech ledvin a způsobuje inhibici zpětné reabsorpce fosfátů, a tím jejich zvýšenou ztrátu močí. FGF 23 navíc inhibuje tvorbu 1,25-dihydroxyvitaminu D a stimu luje tvorbu neaktivního metabolitu 24,25-vitaminu D [8]. Funk - ční mutace samotného FGF23 se u pacientů s hereditární hypofosfatemickou rachitidou vázanou na chromozom X nepotvrdily [9]. Klinický obraz X-vázané hypofosfatemie kolísá od izolované hypofosfatemie po těžké postižení dolních končetin s extrémním zakřivením bérců. Nejčastěji se onemocnění manifestuje v prvních dvou letech života. Hypofosfatemie je sice přítomná hned od narození, uniká však často pozornosti až do doby, kdy dítě začne chodit a tíha těla způsobí zakřivení dolních končetin. Někteří jedinci však mohou unikat pozornosti až do dospělosti, kdy na diagnózu může upozornit pouze celkově nízký vzrůst. Většina dětí má typické rachitické změny na RTG dolních končetin v oblasti kolen, částečně i v oblasti růstových plotének, co může působit bolesti. Postižení axiálního skeletu není tak výrazné. Většinou je zachována denzita kostního minerálu v oblasti bederní páteře na normální úrovni. Růst neléčených dětí je disproporcionální, zejména poměr délky dolních končetin, které jsou vzhledem k trupu krátké. Avšak jak ukazuje studie Živičnjaka, při substituční terapii fosfáty dochází k rozpojení rychlosti růstu trupu a dolních končetin a k dalšímu zvýraznění disproporcionality postavy [10]. U dospělých pacientů mohou být kalcifikace šlach a ligament spolu s tvorbou osteofytů příčinou bolestí a potíží s mobilitou [11]. K dalším fenotypovým charakteristikám patří deformity lebky ve smyslu dolichocefalie, kraniosynostóz či Chiariho malformace. Porucha zubního dentinu s poruchou mineralizace zubů jsou predispozicí k tvorbě spontánních abscesů a vedou k předčasné ztrátě trvalé dentice [12]. Ve spojitosti s hypofosfatemickou křivicí se popisuje i senzorická ztráta sluchu, její prevalence ale není známá. V laboratorním obraze dominuje hypofosfatemie s hyperfosfaturií. Plazma - Obr. 2 Obr. 1 Obr Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

15 KRÁTKÉ SDĚLENÍ KAZUISTIKA tická hladina vápníku bývá v normálním rozmezí, stejně jako ALP, která může být někdy i mírně zvýšená. Hladina vitamínu D bývá v normálním rozmezí. Při rozvoji sekundární hyperparatyreózy v důsledku podávání fosfátů stoupá sérová hladina PTH. hladině S-25-OH vitamínu D (52,0 nmol/l). ALP je mírně zvýšená 8,55 ukat/l při normálních hodnotách jaterních enzymů. Odpady minerálů v moči vykazují zvýšený odpad vápníku. Sonograficky je rovněž nález nefrokalcinózy jako Kazuistika Popisujeme případ 5letého chlapce a jeho 2letého bratra, přičemž každý z chlapců má jiného biologického otce. Pětiletý chlapec se narodil nepříbuzným rodičům z I. fyziologické gravidity, v 39. gestačním týdnu. Porod byl spontánní, záhlavím s porodní hmotností g, délkou 48 cm. Poporodní adaptace proběhla bez komplikací. Profylaxe vitamínem D proběhla řádně do roku věku. Pozvolna se rozvíjí psychomotorické opoždění, samostatná chůze začíná v 18 měsících, vývoj řeči je opožděn, v 5 letech slovní zásoba činí pouze několik slov. Dochází k propadu růstové křivky, neprospívá i váhově. Po druhém roce věku začínala být zřetelná varozita dolních končetin. Pacient byl poprvé vyšetřen pro varozitu dolních končetin na klinickém pracovišti ve věku 4 let, bez jasného závěru. Je sledován pro nedoslýchavost a expresivní dysfázii. S touto anamnézou přichází v květnu 2012 na naše pracoviště k vyšetření. Nyní 5letý chlapec s aktuální výškou 96 cm a hmotností 13 kg (< 3. percentil). Při fyzikálním vyšetření je naznačena dolichocefalie, patrná těžká varozita bérců bez omezení hybnosti v kyčelních i kolenních kloubech (obr. 1) a systolický šelest srdeční. Ve vstupním laboratorním vyšetření je normální krevní obraz, nízká sérová hladina fosforu (0,94 mmol/l) při normokalcémii (celkový Ca 2,25 mmol/l, ionizovaný Ca 1,1 mmol/l), normální hladině ipth (5 pmol/l) a hraniční hladině vitamínu D (25-OH vit. D 40 nmol/l). Aktivita alkalické fosfatázy v séru (S-ALP) je normální (5,15 ukat/l) při normálních hodnotách jaterních enzymů. V moči byl zjištěn zvýšený odpad vápníku a fosforu, při normální hladině kreatininu. Při zobrazovacích vyšetřeních je nápadný sonografický nález nefrokalcinózy ( svítící centrální komplexy ) a na RTG dolních končetin je potvrzeno výrazné šavlovité zakřivení tibií s pohárkovitě rozšířenou proximální metafýzou (obr. 2). Dalším rentgenologickým nálezem je opoždění kostního věku o 2 roky oproti věku kalendářnímu (obr. 3). Bylo provedeno i denzitometrické vyšetření metodou DXA, které i po korekci k výšce a věku vykazuje normální kostní denzitu. Dvouletý sourozenec je ze II. fyziologické gravidity matky, porozen v 38. gestačním týdnu, per sectionem Caesa - ream, s bezproblémovým perinatálním průběhem. Psycho - motorický vývoj zatím v mezích širší normy, samostatná chůze začíná ve 12 měsících, mluvit začíná v 15 měsících. Je léčen pro sideropenickou anémii preparátem železa. V květnu 2012 přichází spolu s bratrem na naše pracoviště. Při přijetí je také zřejmá varozita kolen s konkávním zakřivením bérců. Aktuální výška ve 2 letech je 83 cm, hmotnost 12 kg (obr. 1). V laboratorních vyšetřeních je v krevním obraze patrná mírná hypochromní anémie. V séru je nápadná nízká hladina fosforu (P 0,62 mmol/l) při normokalcemii (Ca celkové 2,39 mmol/l, ionizované 1,14 mmol/l), normální hodnotě ipth (4,9 pmol/l) a hraniční Obr. 4 Obr. 5 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

16 KRÁTKÉ SDĚLENÍ KAZUISTIKA Obr. 6 příčina úmrtí? měl mít křivici tragicky sebevražda křivice tragicky silikóza horník po 60. roce? 39 + po 60. roce křivice 42 oba DM typu prasklý žaludeční vřed sbevražda třes rukou, migrény DM I. typu na inzulinu angina pectoris, výška pod 170 cm křivé nohy, m. Bechtěrev nar. 2007, rachitis susp vit. D rezist. bez zdravotních obtíží astma, jinak zdravá nar. 2010, rachitis susp vit. D rezist. DM I. typu ICHS jedinec postižený křivicí DM I. typu u bratra a na RTG známky rachitidy na dolních končetinách (obr. 4). Kostní věk zatím odpovídá věku kalendářnímu dle tabulek dle Greulicha (obr. 5). Oba pacienti byli podrobeni genetickému vyšetření. U příbuzných matky byl zjištěn výskyt křivice u otce matky dětí a u jednoho 3. stupňového příbuzného (bratra otce matky) a u jeho vnuka (syna dcery) (obr. 6). Vzhledem k tomuto familiárnímu výskytu je velmi pravděpodobná diagnóza X-vázané hypofosfatemické vitamín D rezistentní rachitidy. Byla odebrána krev na vyšetření PHEX genu. Analýzou přímého sekvenování kódujících oblastí genu PHEX nebyla nalezena žádná mutace. Diskuze Popisujeme výskyt X-vázané hypofosfatemické vitamín D rezistentní rachitidy u dvou bratrů s odlišnými biologickými otci. Vzhledem k tomu, že u rodin, které splňují kritéria pro vitamín D rezistentní hypofosfatemickou rachitidu, je mutace v tomto genu přítomná pouze asi u % případů [6], náš negativní výsledek nevylučuje tuto diagnózu. V případech, že je v rodině mutace v genu PHEX, bývají alespoň částečně postiženy i ženy. V rodině našich pacientů se postižení u žen nepodařilo prokázat. Proto uvažujeme o X recesivním typu dědičnosti (rachitis, hypofosfatémie, hyperkalciurie, nefrokalcinóza, proteinurie) a v takovém případě lze experimentálně vyšetřit gen chloridového kanálu CLCN5 v oblasti Xp11.23-p [13]. Toto vyšetření u našich pacientů momentálně probíhá. Léčba pacientů s touto diagnózou je dlouhodobá a vyžaduje perorální suplementaci chybějících fosfátů a aktivního metabolitu vitamínu D kalcitriolu s monitorací laboratorní odpovědi [14]. Vzhledem k nízké biologické dostupnosti perorálních fosfátů je nezbytné jejich podávání v několika denních dávkách (až 5x denně), což zvyšuje gastrointestinální diskomfort a často vede ke špatné spolupráci ze strany pacienta. Suplementace by měla probíhat minimálně do ukončení růstu jedince, do uzavření růstových štěrbin. Perorální dávky fosfátů zvyšují nárazově plazmatickou koncentraci fosforu, což vede k poklesu plazmatické koncentrace ionizovaného vápníku a dalšímu poklesu kalcitriolu. Nízká koncentrace sérového vápníku a kalcitriolu a nárazová zvýšení fosfatémie mohou být příčinou sekundární a terciární hyperparatyreózy, která může dále zhoršovat kostní postižení. Suplementace kalcitriolu je tedy nezbytná pro zvýšení intestinální absorpce vápníku ve snaze zabránit sekundární hyperparatyreóze [14]. Některé studie ukazují pozitivní efekt kalcimimetik v prevenci sekundární hyperparatyreózy [15]. Dalšími komplikacemi léčby je hyperkalciurie a nefrokalcinóza. Většinou vznikají jako následek příliš vysokých dávek kalcitriolu. Nutná je pravidelná monitorace laboratorních ukazatelů a sonografie ledvin [16]. Závěr Charakteristickým znakem hereditárních hypofosfatemických rachitid je zvýšená ztráta fosfátů močí. V rámci di - ferenciální diagnostiky je však potřebné pomýšlet i na hypofosfatémie s hyperkalciurií (např. hereditární hypofosfatemická rachitida s hyperkalciurií, Dentova choroba, idiopatická hyperkalciurie a také hypofosfatémie s osteomalácií/rachitidou u solidních tumorů). Včasná a adekvátní terapie a její monitorace jsou jedinou cestou, jak omezit trvalé poškození skeletu pacienta. Literatura: 1. Alizadeh Naderi AS, Reilly RF. Hereditary disorders of renal phosphate wasting. Nat Rev Nephrol 2010;6: Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

17 KRÁTKÉ SDĚLENÍ KAZUISTIKA 2. Shiavi SC, Kumar R. The phosphatonin pathway: New insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004;65: Meyer RA, Meyer MH, Gray RW. Parabiosis suggests a humoral factor is involved in X-linked hypophosphatemia mice. J Bone Miner Res 1989;4: The HYP Consortium. A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Nat Genet 1995;11: de Beur JSM, Levine MA. Molecular pathogenesis of hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Ruppe MD, Brosnan PG, Au KS, Tran PX, Dominguez BW. Mutational analysis of PHEX, FGF23 and DMP1 in a kohort of patientns with hypophosphatemic rickets. Clin Endocrinol 2011;74: Benet-Pages A, Lorenz-Depiereux B, Zischka H. FGF23 is processed by proprotein convertases but not by PHEX. Bone 2004;35: Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y et al. FGF23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004;19: Cho HY, Lee BH, Kang JH, Ha IS, Cheong HI, Choi Y. A clinical and molecular genetic study of hypophosphatemic rickets in children. Pediatr Res 2005;58: Zivicnjak M, Schnabel D, Billing H et al. Hypophosphatemic Rickets Study Group of Arbeitsgemeinschaft fur Paediatrische Endokrinology and Gesselschaft fur Paediatrische Nephrologie; Age-related statute and linear body segments in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Nephrol 2011;26: Beck-Nielsen SS, Brusgaard K, Rasmussen LM, Brixen K et al. Phenotype presentation of hypophosphatemic rickets in adults. Calcif Tissue Int 2010;87: Baroncelli GI, Angiolini M, Ninni E, Galli V, Saggese R, Giuca MR. Prevalence and pathogenesis of dental an periodontal lesions in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Eur J Paediatr Dent 2006;7: Oudet C, Martin-Coigrnard D, Pannentier S, Praud E, Champion G, Hanauer A. A second family with XLRH displays the mutation S244L in the CLCN5 gene. Hum Genet 1997;99: Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, de Beur JSM, Insogna KL. A clinician s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011;26: Alon US, Levy-Olomucki R, Moore WVet al. Calcimimetics as an adjuvant treatment for familial hypophosphatemic rickets. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: Auricchio A, Sabbaht Y, Tenenhouse HS, Econs MJ. Mendelian hypophosphatemias. In: Scriver CR, Beaudet AL eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. New York, NY McGraw-Hill 2008; Chap Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

18 PŮVODNÍ PRÁCE Tuková tkáň a skelet nové pohledy do patogeneze osteoporózy D. MICHALSKÁ 3. interní klinika, VFN a 1. LF UK Praha SOUHRN Michalská D.: Tuková tkáň a skelet nové pohledy do patogeneze osteoporózy Osteoporóza a obezita jsou chronická onemocnění se zvyšující se prevalencí. Ačkoli se dlouho mělo za to, že se jedná o rozdílné choroby zřídka nalezené u téhož jedince, v poslední době přibývají v klinických studiích důkazy o významné interakci mezi tukovou tkání a skeletem. Tuková tkáň může ovlivňovat kostní remodelaci prostřednictvím tří mechanismů: 1. sekrecí endokrinních cytokinů a růstových faktorů, které se přímo zaměřují na kost, 2. produkcí adipokinů, které ovlivňují CNS a tím mění impulzy sympatiku do kosti a za 3. parakrinními vlivy na přilehlé kostní buňky (adipocyty v kostní dřeni). Zvýšený podkožní tuk přispívá k udržení kortikální kostní hmoty. Naopak zvýšený viscerální tuk je spojen s úbytkem trámčité kostní hmoty. Jedinci s metabolickým syndromem, a tudíž se zvýšeným množstvím viscerálního tuku, mají vyšší riziko zlomenin i přes normální BMD. Zda je obezita rizikovým faktorem osteoporózy, zůstává zatím otevřenou otázkou. Klíčová slova: kost, tuk, obezita, osteoporóza, osteokalcin, inzulin SUMMARY Michalská D.: Adipose tissue and the skeleton new insights into the pathogenesis of osteoporosis Osteoporosis and obesity are chronic conditions with increasing prevalence rates. For a long time, they were considered separate entities rarely found in a single individual. Recently, however, there has been growing evidence from clinical studies suggesting important interactions between adipose tissue and the skeleton. Adipose tissue may influence bone remodeling by three mechanisms: (1) se - cretion of endocrine cytokines and growth factors directly targeting the bone, (2) production of adipokines affecting the CNS and thus changing sympathetic impulses into the bone, and (3) paracrine effects on the adjacent bone cells (adipocytes in bone marrow). Excess subcutaneous fat contributes to maintaining cortical bone mass. On the other side, visceral fat gain is associated with a loss in trabecular bone mass. Individuals with metabolic syndrome, and thus with excess visceral fat, are at a higher risk of fractures despite their normal BMD values. Whether obesity is a risk factor for osteoporosis remains an open question. Keywords: bone, fat, obesity, osteoporosis, osteocalcin, insulin Osteologický bulletin 2013;18(3):82 86 Adresa: MUDr. Dana Michalská, PhD., 3. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu, VFN a 1. LF UK, Kateřinská 32, Praha 2, Došlo do redakce: Přijato k tisku: Hormonální interakce mezi kostí a tukovou tkání Tuková tkáň se skládá z adipocytů a stromální vaskulární části, která obsahuje bipotentní kmenové buňky, které se mohou diferencovat v adipocyty, nebo za vhodných podmínek v pre-osteoblasty. Adipocyty mají specializovanou funkci ukládání mastných kyselin (MK) ve formě triglyceridů pro budoucí použití jako zdroje energie. Tyto buňky dále vylučují peptidy (např. adiponektiny), které ovlivňují metabolickou homeostázu celého těla prostřednictvím autokrinních, parakrinních a endokrinních cest včetně kostní remodelace. Adipocyty jsou regulovány mnoha faktory, zahrnujícími počet prekurzorových buněk, celkovou dostupnost substrátu a hormonální vlivy. Rozhodujícím činitelem funkce adipocytů je inzulin, který zvyšuje diferenciaci adipocytů a určuje jak expanzi tukové tkáně, tak i její úbytek. Inzulinové receptory jsou přítomny také na osteoblastech a jejich prostřednictvím inzulin podporuje diferenciaci osteo - blastů. Delece inzulinových receptorů na osteoblastech vede k osteoporóze, inzulinové rezistenci, hyperglykémii a obe - zitě [1]. Mezi osteoblasty a adipocyty existuje úzký vztah jak strukturálně, tak i funkčně. Mezi adipokiny uvolňovanými adipocyty má nejvýznamnější roli leptin, který udržuje metabolickou homeostázu. Působí prostřednictvím vazby na leptinový receptor (LRb), kde dochází k fosforylaci cytoplazmatických tyrozinových reziduí LRb a k následnému spuštění různých signálních drah, včetně JAK2-STAT3, Erk1/2 a PI3K dráhy [2]. Leptin reguluje tělesnou hmotnost působením na neurony exprimující LRb v CNS, a to především v hypotalamu a v mozkovém kmeni [2,3]. Myši s mutací ob/ob (chybění leptinu) nebo db/db (chybění leptinového receptoru) jsou obézní, a i přes jejich hormonální profil (hypogonadismus, zvýšené hladiny glukokortikoidů) mají 82 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

19 PŮVODNÍ PRÁCE vysokou kostní hmotu [4]. Myši s mutací (I/I), která stimuluje signalizaci leptinu, mají naopak osteoporotický fenotyp [5,6]. Leptin tedy působí centrálně (hypotalamus, kmen) a tlumí kostní novotvorbu [7]. Klíčovým místem pro regulaci kostní hmoty leptinem v CNS je ventromediální jádro hypotalamu [8]. Z tohoto jádra přenášejí sympatická vlákna podněty na osteoblasty, které mají velké množství β2 adrenergních receptorů (β2 AR) a tlumí kostní novotvorbu [8]. Myši s delecí β2 AR mají podobný kostní fenotyp jako ob/ob myši a zvířata s chemickým poškozením ventromediálního jádra. Dalším místem působení leptinu v CNS jsou serotoninergní neurony mozkového kmene, kde leptin inhibuje syntézu a sekreci serotoninu [9]. Kost a metabolická onemocnění Tuková tkáň, která za normálních podmínek vykazuje vysokou citlivost na inzulin, je zdrojem inzulinové rezistence [10]. Vliv inzulinové rezistence na funkci kostních buněk je stále zkoumán za pomoci genetických modelů a klinických studií. Na základě nedávných výzkumů byla stanovena fy - ziologická souhra mezi kostí a inzulinem. Osteoblast je inzulin-senzitivní buňka, která má inzulinový receptor [1]. Geneticky modifikované myši, kterým chybí inzulinový receptor na osteoblastech, vykazují pokles kostní denzity, zároveň mají zvýšený tělesný tuk a inzulinovou rezistenci. Tato zjištění vedou k předpokladu, že existuje kostní-specifická bílkovina, která moduluje energetický metabolismus. Syntéza osteokalcinu, nejhojnějšího nekolagenního peptidu v kostní matrix, se reguluje alespoň částečně inzulinem. Osteokalcin je karboxylovaný post-translačně na reziduích tří glutamových kyselin, v závislosti na vitamínu K, pomocí enzymu γ-karboxylázy [11]. Produkt, aminokyselina γ-karboxyglutamová kyselina, má schopnost vázat vápník. Oproti tomu dekarboxylace snižuje vazebnou kapacitu osteokalcinu k hydroxyapatitu. Nekarboxylovaný osteokalcin, který vstoupí do oběhu, reguluje energetický metabolismus, a to prostřednictvím zvýšení proliferace β-buněk, zvýšením sekrece inzulinu a citlivosti na inzulin [1,12,13]. Lee et al. [13] poskytl první důkaz o roli karboxylace osteokalcinu v metabolické homeostaze, a to identifikací genu ESP, který kóduje intracelulární protein tyrosin-fosfatázu, zapojený do karboxylace osteokalcinu. Myši s delecí genu ESP (globálně nebo selektivně v osteoblastech) mají hypoglykémii, hyperinzulinémii, zlepšení inzulinové senzitivity, více β-buněk (opačný fenotyp k OC-/-). Endokrinní spojení mezi kostí a pankreatem, kde inzulin podporuje syntézu osteokalcinu a osteokalcin následně vede ke zvýšené sekreci inzulinu, zavádí poněkud atypickou zpětnou smyčku [7]. Působení inzulinu na osteoblasty inhibuje expresi osteoprotegerinu, a tím aktivuje osteoklasty. Kyselé prostředí v resorpční dutině vytvořené osteoklasty podporuje dekarboxylaci osteokalcinu, a tak vzniká bioaktivní, nekarboxylovaný, osteokalcin (obr. 1). Zvířata postrádající inzulinový receptor v klasické cílové tkáni (jako je sval nebo tukové buňky) nevykazují poruchu glukózové tolerance, což nasvědčuje tomu, že i jiná místa, např. skelet se podílí na regulaci glykémie. Další podpora pro myšlenku, že kost je začleněna do metabolické homeostázy, pochází z klinických a experimentálních studií. Inzulinopenické stavy, jako je diabetes mellitus 1. typu [14,15] a farmakologicky navozený diabetes [16], jsou spojeny se sníženou kostní hmotou a lomivostí kostí. Nízké sérové hladiny osteokalcinu nebo snížená exprese osteokalcinu v kosti, vypovídají o snížené tvorbě kosti a poukazují na poruchu funkce osteo - blastů při inzulinopenických stavech. Další důkazy o regulaci kosti inzulinem byly získány prostřednictvím genetické delece inzulinových receptorů na osteoblastech [1]. Tato delece měla za následek nízkou kostní hmotu a byla spojena se zvýšenou expresí Twist2 a sníženou expresí osteokalcinu a Runx2, který je klíčovým faktorem pro diferenciaci osteo - blastů. Transkripční faktor Twist2 působí jako buněčný inhibitor Runx2. Intermitentní podávání injekce osteokalcinu u myší vede k významnému zlepšení glukózové tolerance a citlivosti k inzulinu (zvýšení množství β-buněk a sekrece inzulinu), dále bylo prokázáno zobrazení dalších mitochondrií v kosterních svalech a zvýšení energetického výdeje, myši byly chráněny před obezitou vyvolanou nad - měrnou stravou a rozvojem diabetu mellitu 2. typu [12]. Poslední důkazy nasvědčují, že nezávisle na hmotnosti, je u pacientů s hypertenzí, DM a dyslipidémií porucha glukózové tolerance spojena s větší kostní lomivostí i přes skoro normální denzitu kostního minerálu. Strukturální analýza morfologie kosti u DM 2. typu prokazuje zvýšenou kortikální poréznost, která může být hlavní příčinou zvýšeného rizika zlomenin u těchto pacientů. Role adipocytů v kostní dřeni pro kostní metabolismus Tvorba tukové tkáně je definována propojenými kroky diferenciace a zrání adipocytů. Počáteční krok adipogeneze zahrnuje příkaz rodině mezenchymálních kmenových buněk k přeměně do preadipocytu. Tyto preadipocyty ve stromální vaskulární části tukových skladů projdou diferenciačním programem pod přísnou kontrolou několika trans - kripčních faktorů. Hlavní roli při adipogenezi má trans - kripční faktor C/EBPβ a δ a jaderný receptor PPARγ (receptor aktivovaný proliferátory peroxizomů γ). Na vyjádření a funkci PPARγ se in vitro podílí mnoho transkripčních faktorů a ko-regulátorů. C/EBP skupina je rozhodující in vitro pro indukci PPARγ [17]. Myši s částečnou ztrátou funkce C/EBPα (A-Zip myši) mají nízké množství tukové tkáně, v kostní dřeni není nepřítomna tuková tkáň a mají zvýšené množství kostní hmoty [18]. Transkripční síť dřeňové adipogeneze se řídí podobnými mechanismy, kterými je regulována diferenciace bílých adipocytů. Rozhodující úlohu v regulaci má PPARγ. Léčba agonisty PPARγ (tiazolidindiony, TZDs) vede ke zvýše - nému množství tuku v kostní dřeni, i když tento účinek je různorodý a závisí na typu TZD, podporuje tento nález základní úlohu PPARγ při tvorbě tuku v kostní dřeni. Tiazolidindiony, třída exogenních agonistů PPARγ, byly zavedeny pro léčbu diabetu mellitu 2. typu před 10 lety [19]. Tyto léky stimulují zrání viscerálního tuku, mění profil adipocytokinů v tukové tkáni, zvyšují hladinu adiponektinu a podporují β-oxidaci MK. Zvýšené riziko zlomenin bylo prokázáno u žen léčených rosiglitazonem (studie ADOPT) [20], nebo pioglitazonem. Ve 14 týdenní randomizované klinické studii u 50 postmenopauzálních žen s normální glukózovou tolerancí byl porovnáván rosiglitazon (8 mg denně) Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč

20 PŮVODNÍ PRÁCE Obr. 1 Endokrinní regulace energetického metabolismu kostí Z droj: Thomas C, Karsenty G. The Osteoblast: An Insulin Target Cell Controlling Glucose Homeostasis. Journal of Bone and Mineral Research 2011;26(4): Osteoblast Opg InsR Insulin OPG/RANKL Gla-OCN (inactive) ß-cells Insulin sensitive tissues Inzulinová signalizace v osteoblastech snižuje expresi osteoprotegerinu (Opg). Snížení poměru OPG/RANKL vede ke zvýšené expresi Tcirg1 v osteoklastech. Tcirg1 kóduje podjednotku protonové (H + ) pumpy a přispívá tak k acidifikaci v resorpční dutině. Kyselé ph (přibližně 4,5) vznikající při kostní resorpci vede k dekarboxylaci a aktivaci molekul osteokalcinu (Gla-OCN) uložených v kostní extracelulární matrix. Nekarboxylovaný aktivní osteocalcin (Glu-OCN) zvyšuje inzulinovou citlivost v periferních orgánech a stimuluje sekreci inzulinu beta buňkami pankreatu. H + Osteoclast Teirg 1 H + ph 4.5 Gla-OCN (inactive) oproti placebu [21]. Ve skupině léčené rosiglitazonem byl prokázán pokles biochemických markerů kostní novotvorby (osteokalcin a P1NP) o % ve srovnání s placebem. Tyto změny v kostním obratu byly doprovázeny významným 2% poklesem celkové BMD v proximálním femuru ve skupině léčené rosiglitazonem oproti placebu. V prostředí kostní dřeně je adipogeneze pevně spojena s osteogenezí, protože osteoblasty a adipocyty sdílejí společný prekurzor mesenchymální kmenovou buňku (MSC) [22,23,24]. Stanovení osudu MSC směrem buď k adipocytům, nebo k osteoblastům je přesně řízený proces, kterého se účastní řada linií specifických transkripčních faktorů, Runx2 a osterix pro osteoblasty a PPARγ2 pro adipocyty [25,26,27,28]. Potlačení PPARγ stimuluje osteoblastogenezu a zesílení aktivity PPARγ vede ke snížení osteogeneze, což naznačuje inverzní korelaci mezi osteogenezí a adipogenezí [29]. Tato pozorování jsou v souladu s nálezy na myších modelech stárnutí, ve kterých je navýšen tuk v kostní dřeni, snížené množství kostní hmoty a zvýšená exprese PPARγ [30]. Inaktivační mutace PPARγ (např. ztráta 1 alely) vyvolá nárůst kostní hmoty, snížení tuku v kostní dřeni, zvýšený počet osteoblastů a zvýšenou kostní novotvorbu [31,32]. PPARγ exprese v kostní dřeni se zvyšuje s věkem a je alespoň zčásti zodpovědná za s věkem související úbytek kostní hmoty a nárůst tuku v kostní dřeni. Kromě klíčové úlohy PPARγ v přidělování linií MSC je PPARγ zapojen do diferenciace osteoklastů. PPARγ může aktivovat osteoklasty zvýšením diferenciace osteoklastů pomocí koaktivátoru PGC-1beta [33,34,35,36] nebo zvýšením exprese RANKL [37]. Současné poznatky zdůrazňují klíčovou roli PPARγ v regulaci osteogeneze, adipogeneze a osteoklastogeneze, což by mohlo vše přispívat k rozvoji osteoporózy. Kostní dřeň novorozence neobsahuje tukovou tkáň. Počet adipocytů se zvyšuje s věkem, zejména v apendikulárním skeletu. Poslední studie prokazují, že u dospělých jedinců je více než 70 % dřeňového prostoru v apendikulárním skeletu obsazeno tukem. Toto na věku závislé zvýšení množství dřeňového tuku je spojeno se ztrátou kostní hmoty. Tento inverzní vztah je za patologických podmínek (postmenopauzální osteoporóza, kortikoterapie, léčba TZDs) při malnutrici a také během stárnutí. Za fyziologických podmínek u mladého organismu je situace odlišná. Infiltrace kostní dřeně adipocyty nastává v době nabývání maxima kostní hmoty [38]. To podporuje myšlenku, že dřeňové adipocyty mohou vytvářet příznivé kostní mikroprostředí pro osteoblastogenezi, a tím maximalizovat získávání vrcholové kostní hmoty během puberty. Podobná situace nastává i při hojení zlomeniny, kdy infiltrace adipocyty předchází kostní diferenciaci a tvorbu nové kosti. Rozvoj dřeňových adipocytů je významně ovlivněn nutričním stavem. Glu-OCN (active) Glu-OCN Spouštěč tvorby dřeňových adipocytů může být odlišný od bílé tukové tkáně. Infiltrace dřeňovými adipocyty je spojena s poklesem periferních tukových zásob ( redistribuce tuku ). Přeby - tečný kalorický příjem nepřispívá k rozvoji dřeňového ztukovatění, množství periferního tuku nekoreluje s množstvím tuku ve dřeni. Adoles - centi a mladí dospělí mají významné množství tuku v kostní dřeni v apendikulárním skeletu, ale to neodpovídá množství podkožního nebo viscerál - ního tuku nebo ukazatelům kardio - vaskulárního rizika [39]. Ale byla prokázána pozitivní korelace mezi množstvím tuku v kostní dřeni obratlů a viscerálním tukem (vztah může být oddílově specifický) [40]. Dřeňové adipocyty vykazují podobné vlastnosti jako hnědá tuková tkáň [41]. Je možné, že tyto buňky vytváří příznivé mikroprostředí pro osteogenezi tím [24,42], že fungují jako zdroj energie pro sousední buňky, jako jsou osteoblasty, nebo mohou být prostředkem k zachování termoneutrality v kostní dřeni, zejména v apendikulárním skeletu. Dřeňové adipocyty produkují řadu sekrečních faktorů, které hrají významnou roli v diferenciaci osteoblastů a/nebo ovlivňují funkci osteoblastů [43]. 84 Osteologický bulletin 2013 č. 3 roč. 18

Osteonekŕóza čelisti v průběhu léčby bisfosfonáty přehled literární údajů

Osteonekŕóza čelisti v průběhu léčby bisfosfonáty přehled literární údajů Osteonekŕóza čelisti v průběhu léčby bisfosfonáty přehled literární údajů Zdeněk Adam FN Brno a LF MU Brno Definice ostenokrózy čelisti (ONČ) Nehojící se ložisko v čelisti s nebo bez bolesti po dobu nejméně

Více

Kdy se dozvíte, že vaši pacienti s osteoporózou odpovídají na léčbu? Kostní markery vám to potvrdí již po 90 dnech.

Kdy se dozvíte, že vaši pacienti s osteoporózou odpovídají na léčbu? Kostní markery vám to potvrdí již po 90 dnech. Kdy se dozvíte, že vaši pacienti s osteoporózou odpovídají na léčbu? Kostní markery vám to potvrdí již po 90 dnech. Lepší řízení léčby pacientů s časným monitorováním terapie Pět základních pilířů optimální

Více

Cévní mozková příhoda. Petr Včelák

Cévní mozková příhoda. Petr Včelák Cévní mozková příhoda Petr Včelák 12. 2. 2015 Obsah 1 Cévní mozková příhoda... 1 1.1 Příčiny mrtvice... 1 1.2 Projevy CMP... 1 1.3 Případy mrtvice... 1 1.3.1 Česko... 1 1.4 Diagnóza a léčba... 2 1.5 Test

Více

Porucha srážlivosti krve Chorobná krvácivost Deficit faktoru VIII nebo IX, vzácně XI Celoživotní záležitost Geneticky podmíněné onemocnění

Porucha srážlivosti krve Chorobná krvácivost Deficit faktoru VIII nebo IX, vzácně XI Celoživotní záležitost Geneticky podmíněné onemocnění Život s hemofilií Hemofilie Porucha srážlivosti krve Chorobná krvácivost Deficit faktoru VIII nebo IX, vzácně XI Celoživotní záležitost Geneticky podmíněné onemocnění Genetika Chybná genetická informace

Více

Forenzní stomatologie. doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc. Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN v Praze

Forenzní stomatologie. doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc. Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN v Praze Forenzní stomatologie doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc. Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN v Praze PČR Vyšetřování trestných činů Forenzní vědy Státní zástupce Forenzní stomatologie Trestní

Více

Klinické a laboratorní aspekty osteoporosy

Klinické a laboratorní aspekty osteoporosy Klinické a laboratorní aspekty osteoporosy Vladimír Palička Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Osteocentrum Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové BIOLAB, Hradec Králové, 31. května

Více

Registr Herceptin Karcinom prsu

Registr Herceptin Karcinom prsu I. Primární diagnostika Registr Herceptin Karcinom prsu Vstupní parametry Rok narození Věk Kód zdravotní pojišťovny (výběr) o 111 o 201 o 205 o 207 o 209 o 211 o 213 o 217 o 222 Datum stanovení diagnózy

Více

Jistota účinnosti léčby osteoporózy. Potvrzení kostními markery již po 90 dnech

Jistota účinnosti léčby osteoporózy. Potvrzení kostními markery již po 90 dnech Jistota účinnosti léčby osteoporózy Potvrzení kostními markery již po 90 dnech Kosti jsou živé tkáně Věděli jste, že vaše kosti samy přeměňují různé živiny? Kostní tkáň se po celý váš život neustále odbourává

Více

Nejčastější je chronická kataráílní gingivitida plakem indukovaná

Nejčastější je chronická kataráílní gingivitida plakem indukovaná Parodontologické minimum pro prekliniku Doc. MUDr. Lenka Roubalíková, Ph.D. Parodontologie Obor zubního lékařství, který se zabývá onemocněním parodontu Onemocnění parodontu = parodontopatie Parodont =

Více

Stomatologická péče v Jihomoravském kraji

Stomatologická péče v Jihomoravském kraji Stomatologická péče v Jihomoravském kraji porovnání s ČR a ostatními moravskými kraji ÚZIS ČR Jihomoravský krajský odbor MUDr. Jaroslava Pazourková Úvodem Péče poskytovaná praktickým zubním lékařem patří

Více

Krtička M,, Petráš M, Ira D, Nekuda V, 1 Klinika úrazové chirurgie TC FN Brno, LF MU

Krtička M,, Petráš M, Ira D, Nekuda V, 1 Klinika úrazové chirurgie TC FN Brno, LF MU Krtička M,, Petráš M, Ira D, Nekuda V, 1 Klinika úrazové chirurgie TC FN Brno, LF MU Porovnání 2 metod léčby úrazového měkotkáňového defektu v rámci otevřené zlomeniny u skupiny pacientů primárně léčených

Více

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 2022

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 2022 Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 2022 Ukončení příjmů projektů: 30. 6. 2015 Délka trvání řešení projektů: 45 měsíců Místo realizace: Celá ČR Oblast působení: Výzkum a

Více

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.

Více

Obezita v evropském kontextu. Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Ředitel Endokrinologického ústavu

Obezita v evropském kontextu. Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Ředitel Endokrinologického ústavu Obezita v evropském kontextu Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Ředitel Endokrinologického ústavu OBEZITA CELOSVĚTOVÁ EPIDEMIE NA PŘELOMU TISÍCILETÍ 312 milionů lidí na světě je obézních a 1,3 miliardy lidí

Více

Příloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace

Příloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace Příloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace Poznámka: Tento souhrn údajů o přípravku a příbalová informace mohou být následně dle potřeby aktualizovány

Více

Úrazy orofaciální soustavy. doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc.

Úrazy orofaciální soustavy. doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc. Úrazy orofaciální soustavy doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc. Anatomické poznámky Anatomické krajiny obličeje a přilehlých oblastí 1 regio frontalis 2 regio parietalis 3 regio temporalis 4 regio occipitalis

Více

Obsah. Autoři. Předmluva. Introduction. Úvod. 1. Patogeneze a biologie metastatického procesu (Aleš Rejthar) 1.1. Typy nádorového růstu

Obsah. Autoři. Předmluva. Introduction. Úvod. 1. Patogeneze a biologie metastatického procesu (Aleš Rejthar) 1.1. Typy nádorového růstu Obsah Autoři Předmluva Introduction Úvod 1. Patogeneze a biologie metastatického procesu (Aleš Rejthar) 1.1. Typy nádorového růstu 1.2. Šíření maligních nádorů 1.3. Souhrn 1.4. Summary 2. Obecné klinické

Více

Klostridiová kolitida na chirurgickém pracovišti

Klostridiová kolitida na chirurgickém pracovišti Klostridiová kolitida na chirurgickém pracovišti Urbánek L., Kratochvílová J., Žák J. I. chirurgická klinika Oddělení hygieny a epidemiologie Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně Klostridiová kolitida

Více

Chirurgické možnosti řešení rhabdomyosarkomu pánve u mladé pacientky v rámci multimodálního přístupu

Chirurgické možnosti řešení rhabdomyosarkomu pánve u mladé pacientky v rámci multimodálního přístupu Chirurgické možnosti řešení rhabdomyosarkomu pánve u mladé pacientky v rámci multimodálního přístupu Macík D. 1, Doležel J. 1, Múdry P. 2, Zerhau P. 3, Staník M. 1, Čapák I. 1 1 ODDĚLENÍ UROLOGICKÉ ONKOLOGIE,

Více

Koncepce oboru Dětská chirurgie

Koncepce oboru Dětská chirurgie Koncepce oboru Dětská chirurgie Deklarace dětské chirurgie podle světové federace společností pediatrických chirurgů (W.O.F.A.P.S.): Děti nejsou jen malí dospělí a mají interní i chirurgické problémy a

Více

NAŠE ZKUŠENOSTI S LÉČBOU PERIPROSTETICKÝCH ZLOMENIN STEHENNÍ KOSTI. Klíčová slova - periprostetická zlomenina, osteosyntéza, svorková dlaha.

NAŠE ZKUŠENOSTI S LÉČBOU PERIPROSTETICKÝCH ZLOMENIN STEHENNÍ KOSTI. Klíčová slova - periprostetická zlomenina, osteosyntéza, svorková dlaha. NAŠE ZKUŠENOSTI S LÉČBOU PERIPROSTETICKÝCH ZLOMENIN STEHENNÍ KOSTI L. Pleva, R. Madeja, M. Šír Traumatologické centrum FNsP Ostrava Souhrn Autoři ve svém sdělení uvádějí možnosti léčby periprostetických

Více

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících bisfosfonáty (viz příloha I)

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících bisfosfonáty (viz příloha I) Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění potřebných úprav souhrnů údajů o přípravku a příbalových informací předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky 218 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého

Více

Orofaciální karcinomy - statistické zhodnocení úspěšnosti léčby

Orofaciální karcinomy - statistické zhodnocení úspěšnosti léčby Orofaciální karcinomy - statistické zhodnocení úspěšnosti léčby Autor: David Diblík, Martina Kopasová, Školitel: MUDr. Richard Pink, Ph.D. Výskyt Zhoubné (maligní) nádory v oblasti hlavy a krku (orofaciální

Více

Rakovina tlustého stfieva a koneãníku. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Ludmila Boublíková MUDr. Drahomíra Kordíková

Rakovina tlustého stfieva a koneãníku. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Ludmila Boublíková MUDr. Drahomíra Kordíková TRITON Rakovina tlustého stfieva a koneãníku Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Ludmila Boublíková MUDr. Drahomíra Kordíková Jitka Abrahámová, Ludmila Boublíková, Drahomíra Kordíková Rakovina tlustého

Více

PŘÍLOHA I. Page 1 of 5

PŘÍLOHA I. Page 1 of 5 PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÁ FORMA, KONCENTRACE VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, ŽIVOČIŠNÉ DRUHY, ZPŮSOB(Y) PODÁNÍ, DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH Page 1 of 5 Členský stát Žadatel

Více

Péče na úseku stomatologie I.

Péče na úseku stomatologie I. Péče na úseku stomatologie I. Tento výukový materiál vznikl za přispění Evropské unie, státního rozpočtu ČR a Středočeského kraje duben 2011 Bc. Zouharová Klára Stomatologie lékařský obor, zabývající se

Více

Analytická zpráva DME a přehled stavu registru k 12.5.2015:

Analytická zpráva DME a přehled stavu registru k 12.5.2015: Age related MAcular DEgeneration And MAcular Diabetic Edema USed in Patients treated with anti-vegf treatment in the Czech Republic Analytická zpráva DME a přehled stavu registru k 12.5.2015: Hodnocení

Více

Úloha specializované ambulance srdečního selhání v Kardiocentru IKEM. Markéta Hegarová Klinika kardiologie IKEM

Úloha specializované ambulance srdečního selhání v Kardiocentru IKEM. Markéta Hegarová Klinika kardiologie IKEM Úloha specializované ambulance srdečního selhání v Kardiocentru IKEM Markéta Hegarová Klinika kardiologie IKEM Epidemiologie srdečního selhání v ČR 250 000 pacientů s CHSS 125 000 pacientů se systolickou

Více

Diferenciální diagnostika selhání ledvin u mnohočetného myelomu. Zdeněk Adam Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno

Diferenciální diagnostika selhání ledvin u mnohočetného myelomu. Zdeněk Adam Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno Diferenciální diagnostika selhání ledvin u mnohočetného myelomu Zdeněk Adam Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno Základní epidemiologická data Incidence renálního selhání s kreatininem > 1,5

Více

Antibiotická profylaxe v gynekologické operativě

Antibiotická profylaxe v gynekologické operativě Antibiotická profylaxe v gynekologické operativě J. MAŠATA Gynekologicko porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Definice infekce Kolonizace (colonisation) běžná přítomnost bakterie Kontaminace (contamination)

Více

Studie FREEDOM a extenze na 10 let design

Studie FREEDOM a extenze na 10 let design Studie FREEDOM a extenze na 10 let design 3letá mezinárodní studie kontrolovaná placebem FREEDOM 7letá mezinárodní otevřená studie s 1 větví EXTENZE R A N D O M I Z A C E roky 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 A

Více

Časnou diagnostikou k lepší kvalitě života. Projekt CRAB

Časnou diagnostikou k lepší kvalitě života. Projekt CRAB Časnou diagnostikou k lepší kvalitě života Projekt CRAB Prim. MUDr. Jan Straub I. Interní klinika hematoonkologie 1. LF-UK a VFN - Praha Lednice 8.9.2007 Stanovením m diagnózy mnohočetn etného myelomu

Více

STANDARDNÍ LÉČBA. MUDr. Evžen Gregora OKH FNKV Praha

STANDARDNÍ LÉČBA. MUDr. Evžen Gregora OKH FNKV Praha STANDARDNÍ LÉČBA MUDr. Evžen Gregora OKH FNKV Praha STANDARDNÍ LÉČBA OBECNĚ 1/ Cíl potlačení aktivity choroby zmírnění až odstranění příznaků choroby navození dlouhodobého, bezpříznakového období - remise

Více

KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM: VÝZVA PRO ZDRAVÝ ŽIVOTNÍ STYL, SCREENING A ORGANIZACI LÉČEBNÉ PÉČE

KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM: VÝZVA PRO ZDRAVÝ ŽIVOTNÍ STYL, SCREENING A ORGANIZACI LÉČEBNÉ PÉČE KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM: VÝZVA PRO ZDRAVÝ ŽIVOTNÍ STYL, SCREENING A ORGANIZACI LÉČEBNÉ PÉČE Brno, 29. května 2015: Moravská metropole se již počtvrté stává hostitelem mezinárodní konference Evropské dny

Více

Českou průmyslovou zdravotní pojišťovnou

Českou průmyslovou zdravotní pojišťovnou Dodatek č. CU/1/2011 smlouvy o poskytování a úhradě zdravotní péče Dohoda o ceně - varianta 60 (dále jen Dohoda o ceně) uzavřený mezi smluvními stranami Českou průmyslovou zdravotní pojišťovnou se sídlem

Více

Osteonekróza čelistí jako nežádoucí účinek léčby

Osteonekróza čelistí jako nežádoucí účinek léčby Ces Ces Urol 2013; 17(2): 88 99 1-3 přehledový článek Osteonekróza čelistí jako nežádoucí účinek léčby urologických onkologických pacientů Osteonecrosis of the jaw as an adverse effect of therapy in urological

Více

Osteoporóza. Osteoporóza ztráta jak organické, tak anorganické složky (řídnutí) Osteomalácie ztráta anorganické složky (měknutí)

Osteoporóza. Osteoporóza ztráta jak organické, tak anorganické složky (řídnutí) Osteomalácie ztráta anorganické složky (měknutí) Terapie osteoporozy Osteoporóza systémová choroba kostry charakterizovaná snížením kostní hmoty se zhoršením mikroarchitektury kosti a s následným vzestupem fragility a rizikem zlomenin Osteoporóza Osteoporóza

Více

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Metabolický syndrom 3 z 5 a více rizikových faktorů: - obvod pasu u

Více

PET při stagingu a recidivě kolorektálního karcinomu

PET při stagingu a recidivě kolorektálního karcinomu PET při stagingu a recidivě kolorektálního karcinomu Visokai V., Lipská L., *Skopalová M., *Bělohlávek O. Chirurgické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice Praha *Oddělení nukleární medicíny - PET centrum

Více

Rizikové faktory, vznik a možnosti prevence nádorů močového měchýře

Rizikové faktory, vznik a možnosti prevence nádorů močového měchýře Rizikové faktory, vznik a možnosti prevence nádorů močového měchýře MUDr. Libor Zámečník, Ph.D., FEBU, FECSM Urologická klinika VFN a 1.LF UK Praha Epidemiologie Zhoubné nádory močového měchýře jsou 9.

Více

Lymfoscintigrafie horních končetin u pacientek po mastektomii

Lymfoscintigrafie horních končetin u pacientek po mastektomii Lymfoscintigrafie horních končetin u pacientek po mastektomii Lang O, Balon H, Kuníková I, Křížová H, Wald M KNM UK 3. LF a FNKV, 1. Chirurgická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha 51. DNM, Seč Ústupky,

Více

Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče

Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče Výstupy analýzy dat zdravotnického zařízení a Národního onkologického registru ČR Prof. MUDr. Jitka

Více

MODERNÍ VÝUKA ONKOLOGIE JAKO SOUČÁST NÁRODNÍHO ONKOLOGICKÉHO PROGRAMU. J. Vorlíček Česká onkologická společnost ČLS JEP

MODERNÍ VÝUKA ONKOLOGIE JAKO SOUČÁST NÁRODNÍHO ONKOLOGICKÉHO PROGRAMU. J. Vorlíček Česká onkologická společnost ČLS JEP MODERNÍ VÝUKA ONKOLOGIE JAKO SOUČÁST NÁRODNÍHO ONKOLOGICKÉHO PROGRAMU J. Vorlíček Česká onkologická společnost ČLS JEP I. Proč je v současné onkologii tak potřebná výuka S čím dnes musí počítat řízení

Více

Epidemiologie zhoubného novotvaru prûdu ky a plíce (C34) v âr

Epidemiologie zhoubného novotvaru prûdu ky a plíce (C34) v âr Epidemiologie zhoubného novotvaru prûdu ky a plíce (C34) v âr 19 6 2009 Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. 1 ; MUDr. Markéta Černovská 1,2 ; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. 3 ; RNDr. Jan Mužík 3 ; RNDr.

Více

Vztah pacienta k diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů možnosti a problémy

Vztah pacienta k diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů možnosti a problémy Vztah pacienta k diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů možnosti a problémy Vladimír Zbořil Interní - hepatogastroenterologická klinika Fakultní nemocnice Bohunice Masarykova Univerzita BRNO

Více

Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2011. Activity in the field of diabetology, care for diabetics in 2011

Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2011. Activity in the field of diabetology, care for diabetics in 2011 Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 24. 8. 2012 39 Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2011 Activity in the field of diabetology, care

Více

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních www.bileplus.cz Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních látek (vápník, mastné kyseliny, syrovátka, větvené aminokyseliny) ovlivňující metabolismus tuků spalování tuků Mléčné výrobky a mléčné

Více

Biologická léčba karcinomu prsu. Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1.LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN)

Biologická léčba karcinomu prsu. Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1.LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN) Biologická léčba karcinomu prsu Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1.LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN) Cílená léčba Ca prsu Trastuzumab (HercepNn) AnN HER2 neu pronlátka LapaNnib (Tyverb)

Více

Denosumab: léãba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin

Denosumab: léãba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin Denosumab: léãba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc. Revmatologick ústav a 1. LF UK, Praha Souhrn Štěpán J.. Remedia 2010; 20: 258 262. Denosumab je lidská monoklonální

Více

Besedy pro zdraví Rakovina není náhoda

Besedy pro zdraví Rakovina není náhoda Besedy pro zdraví Besedy pro zdraví je projekt osvětových přednášek a besed, který v základních a středních školách v celé ČR realizuje Agentura J.L.M. s podporou Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR. Přednášky

Více

Akutní respirační poruchy spojené s potápěním a dekompresí... Úvod Patofyziologie Klinické projevy Diagnostika Léčba Prognóza postižení Praktické rady

Akutní respirační poruchy spojené s potápěním a dekompresí... Úvod Patofyziologie Klinické projevy Diagnostika Léčba Prognóza postižení Praktické rady 1 Hemoptýza 1.1 Úvod a definice 1.2 Patofyziologie hemoptýzy 1.3 Příčiny hemoptýzy 1.4 Klasifikace hemoptýzy 1.5 Vyšetřovací metody 1.6 Diagnostické algoritmy 1.7 Diferenciální diagnostika hemoptýzy 1.8

Více

Fitness for anaesthesia

Fitness for anaesthesia Fitness for anaesthesia Richard Pradl KARIM FN a LF UK Plzeň ČSARIM, Plzeň 2015 04/10/2015 Cílem předoperačního hodnocení stavu pacienta je pokles morbidity spojené s operačním výkonem, zvýšení efektivity

Více

ZOBRAZOVACÍ VYŠETŘOVACÍ METODY MAGNETICKÁ REZONANCE RADIONUKLIDOVÁ

ZOBRAZOVACÍ VYŠETŘOVACÍ METODY MAGNETICKÁ REZONANCE RADIONUKLIDOVÁ ZOBRAZOVACÍ VYŠETŘOVACÍ METODY MAGNETICKÁ REZONANCE RADIONUKLIDOVÁ Markéta Vojtová MAGNETICKÁ REZONANCE MR 1 Nejmodernější a nejsložitější vyšetřovací metoda Umožňuje zobrazit patologické změny Probíhá

Více

Význam včasné léčby nemocných s CHOPN

Význam včasné léčby nemocných s CHOPN Význam včasné léčby nemocných s CHOPN František Salajka Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do Chronická obstrukční plicní nemoc

Více

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín Civilizační choroby Jaroslav Havlín Civilizační choroby Vlastnosti Nejčastější civilizační choroby Příčiny vzniku Statistiky 2 Vlastnosti Pravděpodobně způsobené moderním životním stylem (lifestyle diseases).

Více

CMG LÉČBA RELAPSU, NOVÉ LÉKY, KLINICKÉ STUDIE. MUDr. Miroslava Schützová. Poděbrady 11. září 2010. Hemato-onkologické odd. FN Plzeň NADAČNÍ FOND

CMG LÉČBA RELAPSU, NOVÉ LÉKY, KLINICKÉ STUDIE. MUDr. Miroslava Schützová. Poděbrady 11. září 2010. Hemato-onkologické odd. FN Plzeň NADAČNÍ FOND LÉČBA RELAPSU, NOVÉ LÉKY, KLINICKÉ STUDIE MUDr. Miroslava Schützová Hemato-onkologické odd. FN Plzeň Poděbrady 11. září 2010 ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA CZECH CMG M Y E L O M A NADAČNÍ FOND GROUP Česká myelomová

Více

Léčebné predikce u karcinomu prsu pro rok 2013 chystané novinky

Léčebné predikce u karcinomu prsu pro rok 2013 chystané novinky Léčebné predikce u karcinomu prsu pro rok 2013 chystané novinky Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc Onkologická klinika TN a 1. LF UK KOC (NNB + VFN + TN) St Gallén 2011 Rozsah onemocnění T, N, M ER, PgR

Více

Zpráva z konference IADR, Barcelona 2010 IADR International Association for Dental Research

Zpráva z konference IADR, Barcelona 2010 IADR International Association for Dental Research Zpráva z konference IADR, Barcelona 2010 IADR International Association for Dental Research Česká stomatologická komora, Grantová agentura Univerzity Karlovy a Interní grantová agentura Ministerstva zdravotnictví

Více

RADA A POUČENÍ LÉKAŘE

RADA A POUČENÍ LÉKAŘE RADA A POUČENÍ LÉKAŘE Obsah: Uživatelky kombinované hormonální antikoncepce Léčebné účinky kombinované hormonální antikoncepce Kontraindikace kombinované hormonální antikoncepce Vysvětlivky: COC = z anglického

Více

,, Cesta ke zdraví mužů

,, Cesta ke zdraví mužů PREZENTACE VÝSLEDKŮ ŘEŠENÍ PILOTNÍHO PROJEKTU PREVENTIVNÍ PÉČE PRO MUŢE,, Cesta ke zdraví mužů prim. MUDr. Monika Koudová GHC GENETICS, s.r.o.- NZZ, Praha Projekt byl realizován ve dvou etapách: I. etapa

Více

LÉČBA RELAPSU MNOHOČETNÉHO MYELOMU. MUDr. Miroslava Schützová. 5. vzdělávací seminář pro nemocné s mnohočetným myelomem, jejich rodinu a přátele

LÉČBA RELAPSU MNOHOČETNÉHO MYELOMU. MUDr. Miroslava Schützová. 5. vzdělávací seminář pro nemocné s mnohočetným myelomem, jejich rodinu a přátele LÉČBA RELAPSU MNOHOČETNÉHO MYELOMU MUDr. Miroslava Schützová 5. vzdělávací seminář pro nemocné s mnohočetným myelomem, jejich rodinu a přátele 20. - 21. listopadu 2009 Karlova Studánka ČESKÁ MYELOMOVÁ

Více

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Prolia 60 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje

Více

Operace pankreatu. Doc. MUDr. Jan váb, CSc. Triton

Operace pankreatu. Doc. MUDr. Jan váb, CSc. Triton TRITON Operace pankreatu Doc. MUDr. Jan váb, CSc. Triton Jan Šváb Operace pankreatu Vyloučení odpovědnosti vydavatele Autor i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace zde uvedené

Více

Jak zlepšit péči o chronicky nemocné? Causa diabetes mellitus. MUDr. Pavel Frňka

Jak zlepšit péči o chronicky nemocné? Causa diabetes mellitus. MUDr. Pavel Frňka Jak zlepšit péči o chronicky nemocné? Causa diabetes mellitus MUDr. Pavel Frňka Praha, 18.2.2015 Zlepšení péče? Asi se shodneme, že zlepšení péče je zvýšení její kvality Kvalita = splněná očekávání, kladená

Více

PNEUMOKOKOVÉ INFEKCE A MOŽNOSTI PREVENCE aneb CO MŮŽE ZPŮSOBIT PNEUMOKOK

PNEUMOKOKOVÉ INFEKCE A MOŽNOSTI PREVENCE aneb CO MŮŽE ZPŮSOBIT PNEUMOKOK PNEUMOKOKOVÉ INFEKCE A MOŽNOSTI PREVENCE aneb CO MŮŽE ZPŮSOBIT PNEUMOKOK Očkování! Nejvýznamnější možnost prevence infekčních chorob! Lepší infekční chorobě předcházet než ji léčit! Významný objev v medicíně,

Více

Pulsující aerosol. Nová vlna v terapii SINUSitidy. Přesná, účinná a šetrná léčba sinusitidy

Pulsující aerosol. Nová vlna v terapii SINUSitidy. Přesná, účinná a šetrná léčba sinusitidy cesty dýchací Nová vlna v terapii SINUSitidy cesty dýchací Horní LOWER AIRWAYS Pulsující aerosol Přesná, účinná a šetrná léčba sinusitidy PARI SINUS Inhalační léčba akutních i chronických onemocnění horních

Více

Evropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Chronické nemoci. European Health Interview Survey in CR - EHIS CR Chronically diseases

Evropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Chronické nemoci. European Health Interview Survey in CR - EHIS CR Chronically diseases Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 19. 8. 9 43 Evropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Chronické nemoci European Health Interview

Více

Informace ze zdravotnictví Karlovarského kraje

Informace ze zdravotnictví Karlovarského kraje Informace ze zdravotnictví Karlovarského kraje Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Karlovy Vary 12 5.10.2005 Diabetologie - činnost oboru v Karlovarském kraji v roce 2004 Diabetology

Více

Informace ze zdravotnictví Olomouckého kraje

Informace ze zdravotnictví Olomouckého kraje Informace ze zdravotnictví Olomouckého kraje Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Ostrava 30. 10. 2014 4 Souhrn Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v Olomouckém kraji v

Více

PROHLOUBENÍ ODBORNÉ SPOLUPRÁCE A PROPOJENÍ ÚSTAVŮ LÉKAŘSKÉ BIOFYZIKY NA LÉKAŘSKÝCH FAKULTÁCH V ČESKÉ REPUBLICE CZ.1.07/2.4.00/17.

PROHLOUBENÍ ODBORNÉ SPOLUPRÁCE A PROPOJENÍ ÚSTAVŮ LÉKAŘSKÉ BIOFYZIKY NA LÉKAŘSKÝCH FAKULTÁCH V ČESKÉ REPUBLICE CZ.1.07/2.4.00/17. PROHLOUBENÍ ODBORNÉ SPOLUPRÁCE A PROPOJENÍ ÚSTAVŮ LÉKAŘSKÉ BIOFYZIKY NA LÉKAŘSKÝCH FAKULTÁCH V ČESKÉ REPUBLICE CZ.1.07/2.4.00/17.0058 Zpráva z odborné stáže na pracovišti Protonového centra v Praze na

Více

Klinický profil, léčba a prognóza 121 případů Guillainova- Barrého syndromu u 119 nemocných prospektivně zaznamenaných v české národním registru GBS.

Klinický profil, léčba a prognóza 121 případů Guillainova- Barrého syndromu u 119 nemocných prospektivně zaznamenaných v české národním registru GBS. Klinický profil, léčba a prognóza 121 případů Guillainova- Barrého syndromu u 119 nemocných prospektivně zaznamenaných v české národním registru GBS. J.Bednařík 1, 2, M.Škorňa 1, J.Kuchyňka 3, R.Mazanec

Více

Nová diagnóza = Studiová indikace. První relaps = Studiová indikace

Nová diagnóza = Studiová indikace. První relaps = Studiová indikace Velcade dostupné léčebné protokoly Nová diagnóza = Studiová indikace První relaps = Studiová indikace C M G Velcade dostupné léčebné protokoly Nová diagnóza = Studiová indikace První relaps = Studiová

Více

Modul obecné onkochirurgie

Modul obecné onkochirurgie Modul obecné onkochirurgie 1. Principy kancerogeneze, genetické a epigenetické faktory 2. Onkogeny, antionkogeny, reparační geny, instabilita nádorového genomu 3. Nádorová proliferace a apoptóza, důsledky

Více

Příloha II. Vědecké závěry a zdůvodnění zrušení či změny podmínek rozhodnutí o registraci a podrobné vysvětlení rozdílů oproti doporučení výboru PRAC

Příloha II. Vědecké závěry a zdůvodnění zrušení či změny podmínek rozhodnutí o registraci a podrobné vysvětlení rozdílů oproti doporučení výboru PRAC Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění zrušení či změny podmínek rozhodnutí o registraci a podrobné vysvětlení rozdílů oproti doporučení výboru PRAC 68 Vědecké závěry Koordinační skupina pro vzájemné uznávání

Více

Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2009. Activity of the branch of diabetology, care for diabetics in 2009

Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2009. Activity of the branch of diabetology, care for diabetics in 2009 Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 27. 5. 2010 23 Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2009 Activity of the branch of diabetology, care

Více

Informace ze zdravotnictví Moravskoslezského kraje

Informace ze zdravotnictví Moravskoslezského kraje Informace ze zdravotnictví Moravskoslezského kraje Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Ostrava 4 30. 12. 2013 Souhrn Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v Moravskoslezském

Více

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 ZŠ Určeno pro Sekce Předmět Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 Téma / kapitola Mendelova 2. stupeň Základní Zdravověda

Více

ABSTRAKTA PŘEDNÁŠEK V SEKCI ORTODONTICKÝCH ASISTENTEK

ABSTRAKTA PŘEDNÁŠEK V SEKCI ORTODONTICKÝCH ASISTENTEK XVI. XVI. kongres kongres České Českéortodontické ortodontickéspolečnosti společnosti Nové Adalbertinum / Hradec Králové / Česká republika th XVI Congress of the Czech Orthodontic Society XVIth Congress

Více

Markery kostního metabolizmu

Markery kostního metabolizmu Markery kostního metabolizmu MUDr. Richard Pikner, Ph.D. Odbor klinických laborato í, Oddělení kostního metabolizmu Klatovská nemocnice, a. s. Osteoblasty Osteoklast Rezorpční lakuna Osteocyty Remodelační

Více

Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu

Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu Krčová V., Vlachová I.*, Slavík L., Hluší A., Novák P., Bártková A.*, Hemato-onkologická onkologická klinika FN Olomouc * Neurologická klinika FN Olomouc

Více

Předmluva 11. Seznam použitých zkratek 13. Úvod 17

Předmluva 11. Seznam použitých zkratek 13. Úvod 17 Obsah Předmluva 11 Seznam použitých zkratek 13 Úvod 17 1 Anatomie, fyziologie a estetická hlediska (O. Coufal V. Fait) 19 1.1 Vývoj mléčné žlázy a vývojové vady 19 1.2 Anatomie mléčné žlázy 20 1.3 Svaly

Více

Stav mamografického screeningu v ČR a význam adresného zvaní

Stav mamografického screeningu v ČR a význam adresného zvaní Stav mamografického screeningu v ČR a význam adresného zvaní Jan Daneš, Helena Bartoňková, Miroslava Skovajsová Analýza dat: Ondřej Májek, Daniel Klimeš, Ladislav Dušek Úvod Současný stav screeningu výsledky

Více

PCT kontrolovaná ATB terapie nosokomiální pneumonie ventilovaných nemocných

PCT kontrolovaná ATB terapie nosokomiální pneumonie ventilovaných nemocných PCT kontrolovaná ATB terapie nosokomiální pneumonie ventilovaných nemocných Pavel Dostál Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci

Více

Co přináší biologická léčba nespecifických zánětů střevních. Keil R.

Co přináší biologická léčba nespecifických zánětů střevních. Keil R. Co přináší biologická léčba nespecifických zánětů střevních Keil R. Příčiny vzniku nespecifických střevních zánětů Vzniká u geneticky disponovaných osob Je důsledkem abnormální imunitní odpovědi na faktory

Více

Informace ze zdravotnictví Jihomoravského kraje

Informace ze zdravotnictví Jihomoravského kraje Informace ze zdravotnictví Jihomoravského kraje Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Brno 9 15. 9. 2011 Souhrn Činnost ambulantních psychiatrických zařízení v Jihomoravském kraji

Více

BONEFOS (Dinatrii clodronas) koncentrát pro přípravu infúzního roztoku

BONEFOS (Dinatrii clodronas) koncentrát pro přípravu infúzního roztoku Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls18805/2011 a příloha ke sp. zn. sukls18806/2011 Příbalová informace:informace pro uživatele BONEFOS (Dinatrii clodronas) koncentrát pro přípravu infúzního roztoku Držitel

Více

Bc. PharmDr. Ivana Minarčíková, Ph.D. www. farmakoekonomie.cz www.elekarnice.cz

Bc. PharmDr. Ivana Minarčíková, Ph.D. www. farmakoekonomie.cz www.elekarnice.cz Bc. PharmDr. Ivana Minarčíková, Ph.D. www. farmakoekonomie.cz www.elekarnice.cz CÍL: alkoholem způsobená jaterní cirhóza alkoholem vyvolaná transplantace jater alkoholem způsobená pankreatitida Vyčíslení

Více

Diagnostika infarktu myokardu pomocí pravidlových systémů

Diagnostika infarktu myokardu pomocí pravidlových systémů pomocí pravidlových systémů Bakalářská práce 2009 pomocí pravidlových systémů Přehled prezentace Motivace a cíle Infarkt myokardu, EKG Pravidlové systémy Výsledky Motivace Infarkt myokardu Detekce infarktu

Více

Chirurgie. (podpora pro kombinovanou formu studia)

Chirurgie. (podpora pro kombinovanou formu studia) JIHOČESKÁ UNIVERZITA V ČESKÝCH BUDĚJOVICÍCH Zdravotně sociální fakulta Chirurgie (podpora pro kombinovanou formu studia) MUDr. Petr Pták Cíle předmětu: Seznámit posluchače s problematikou chirurgického

Více

KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE

KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE JIHOČESKÁ UNIVERZITA V ČESKÝCH BUDĚJOVICÍCH ZDRAVOTNĚ SOCIÁLNÍ FAKULTA KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Kolektiv autorů Editoři: prof. MUDr. Pavel Kuna, DrSc. doc. MUDr. Leoš Navrátil, CSc. AUTORSKÝ KOLEKTIV Fenclová

Více

UROLOGY WEEK 2012 Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze

UROLOGY WEEK 2012 Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze MUDr. Libor Zámečník, Ph.D., FEBU Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze přednosta prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. Urologická klinika VFN a 1. LF UK se letos

Více

ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Z AKCE

ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Z AKCE STÁTNÍ ZDRAVOTNÍ ÚSTAV CENTRUM PODPORY VEŘEJNÉHO ZDRAVÍ Oddělení podpory zdraví, dislokované pracoviště Praha ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Z AKCE DEN ZDRAVÍ Termín pořádání: 22.5. 213 Místo: SZÚ Praha V rámci Dne

Více

Vliv moderních operačních metod na indikaci lázeňské péče

Vliv moderních operačních metod na indikaci lázeňské péče Michálkovická 18, Slezská Ostrava Vliv moderních operačních metod na indikaci lázeňské péče Bouřlivý rozvoj medicíny, jehož jsme v posledních několika desetiletích svědky, s sebou přináší nové operační

Více

Bisfosfonáty volba preparátu. Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno III. Interní klinika LF PU a FN Olomouc

Bisfosfonáty volba preparátu. Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno III. Interní klinika LF PU a FN Olomouc Bisfosfonáty volba preparátu Zdeněk k Adam a Vlastimil Ščudla Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno III. Interní klinika LF PU a FN Olomouc Brno 18.1.2008 Mechanismus účinku na osteoklasty

Více

HIV (z klinického pohledu)

HIV (z klinického pohledu) HIV (z klinického pohledu) David Jilich HIV centrum, Nemocnice Na Bulovce, Praha 11.12. 2014 Vývoj situace ve světě Changes in incidance rate 2001 to 2009 zdroj: UNAIDS Zákadní charakteristika virová infekce

Více

Heal Ozone. Obr. 1 Přístroj HealOzone

Heal Ozone. Obr. 1 Přístroj HealOzone Heal Ozone Ošetření počátečního zubního kazu bez vrtání, bez strachu a hlavně bez bolesti novou převratnou technologií, která je vhodná pro děti i dospělé. Ozonoterapie se již po delší dobu použije v medicíně

Více

Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2007. Activity of the branch of diabetology, care for diabetics in 2007

Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2007. Activity of the branch of diabetology, care for diabetics in 2007 Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 30. 7. 2008 31 Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2007 Activity of the branch of diabetology, care

Více