Osteoporóza. Osteoporóza ztráta jak organické, tak anorganické složky (řídnutí) Osteomalácie ztráta anorganické složky (měknutí)

Transkript

1 Terapie osteoporozy

2 Osteoporóza systémová choroba kostry charakterizovaná snížením kostní hmoty se zhoršením mikroarchitektury kosti a s následným vzestupem fragility a rizikem zlomenin

3 Osteoporóza Osteoporóza ztráta jak organické, tak anorganické složky (řídnutí) Osteomalácie ztráta anorganické složky (měknutí)

4 Osteoporóza každá druhá žena nad 50 let a každý pátý muž utrpí frakturu na bázi osteoporózy fraktura krčku stehenní kosti patří mezi nejčastější příčiny úmrtí ve vyšším věku vysoké riziko po menopauze, při léčbě glukortikoidy, u thyreotoxikózy se stárnutím populace stoupá výskyt osteoporózy

5 Osteoporóza riziko roste: u žen při anamnéze fraktury u starších osob

6 PMO postmenopausální osteoporóza závažný zdravotní problém 5 10% žen v menopauze má osteoporozu 1 40% žen v menopauze má osteopenii % žen ve věku >50 let bude mít osteoporotickou frakturu 2,3 1 Siris ES, et al. JAMA 2001;286: Chrischilles EA, et al. Arch Intern Med 1991;151: Melton LJ, et al. J Bone Miner Res 1992;7:

7 osteoporóza Vysoké náklady na léčbu např. USA 13.8 mld USD/rok Významně snižuje kvalitu života Zlomeniny femuru zvyšují mortalitu První rok: 10 % (65-74 let); 20 % (75-84 let); 50 % (>84 let) 1/3 populace > 65 každoročně zaznamená pád 1 % z nich utrpí zlomeninu Nárůst incidence zlomenin femuru 1,66 mil:1990 6,26 mil: 2050

8 Osteoporóza v praxi léčba výrazně zanedbávána méně než 5% nemocných s frakturou ve věku >50 let a s rizikem osteoporózy je dále vyšetřeno velká většina starších žen s frakturami a s osteoporózou je neléčena či léčena jen krátkodobě velká většina nemocných s osteoporózou je léčena nedostatečně

9 Osteoporóza porušená rovnováha mezi novotvorbou a resorpcí kosti novotvorba osteoblast resorpce osteoklast

10 Resorpce a novotvorba kosti monocyt pre-osteoklasty cytokiny (TGF-, ) preosteoblasty osteocyty osteoklasty makrofágy cytokiny, prostaglandiny osteoblasty osteoid novotvořená kost původní kost resorpce syntéza mineralizace kosti osteoidu osteoidu

11 Novotvorba kosti

12 Regulace kalcia hladina kalcia hladina kalcia stimulace inhibice stimulace štítná žláza příštitná tělíska kalcitonin hladiny kalcia inhibice stimulace uvolnění Ca ++ z kosti vstřebání Ca ++ ze střeva reabs. Ca ++ v ledvinách parathormon vit. D hladiny kalcia

13 Volba terapie Terapeutické možnosti osteoporózy SERMs Riziko zlomeniny Bisfosfonáty PTH Kalcium a vitamin D Věk a závažnost osteoporózy Adapted from: Nguyen TV, et al. Med J Aust 2004;180:S18 22

14 Ovlivnění kostního metabolizmu - vitamin D prohormon steroidní povahy zdroj potrava (D 2 a D 3 ) a konverze z cholester. UV zářením (1,25 DH D 3 kalcitriol) stimulace resorpce kalcia a fosfátu ze střeva, v ledvinách a mobilizace z kosti syntézy osteokalcinu vážícího vápník v kosti při deficitu převažuje osteoresorpce, při saturaci osteosyntéza

15 Ovlivnění kostního metabolizmu parathormon, kalcitonin PTH parathormon udržuje koncentraci kalcia zvýšením resorpce v kosti, střevě a ledvině - stimuluje vylučování fosfátů - stimuluje osteoblasty Kalcitonin - snižuje resorpci kosti inhibicí osteoklastů - snižuje reabsorbci kalcia v ledvinách

16 Ovlivnění kostního metabolizmu estrogeny, glukokortikoidy estrogeny - snížení resorpce kosti inhibicí osteoklastů - mobilizace PTH (sek. aktivace osteoblastů) glukokortikoidy - fyziol. koncentrace - diferenciace osteoblastů - koncentrace - inhibice diferenciace

17 Léčba osteoporózy

18 Léčba osteoporózy úpravy životosprávy pohyb dostatečný přívod kalcia v potravě farmakoterapie indikována při riziku fraktury > než 30% v následujících 10 letech fraktura kyčle či obratle (i němá) v anamnéze densitometrie kostní hmoty svědčí pro významnou osteoporózu

19 Farmakoterapie léčby osteoporózy posílit novotvorbou a potlačit resorpcí kosti novotvorba resorpce

20 Farmakoterapie osteoporózy resorpce kosti - bisfosfonáty - estrogeny a SERM (selekt. modulátory estrogen. receptorů) - kalcitonin - stroncium ranelát - protilátky RANKL novotvorby kosti - estrogeny a SERM - stroncium ranelát - analoga parathormonu mineralizace kosti - vit. D + soli kalcia

21 Možnosti léčby osteoporózy monocyt pre-osteoklasty bisfosfonáty estrogeny, SERM kalcitonin stroncium osteoklasty estrogeny stroncium analoga PTH vit.d, soli kalcia osteocyty makrofágy osteoblasty osteoid resorpce syntéza mineralizace kosti osteoidu osteoidu novotvořená kost původní kost

22 Farmakoterapie osteoporózy antiresorpční léčba ( resorpce kosti) - bisfosfonáty - estrogeny a SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů) - kalcitonin - stroncium ranelát - denosumab (protilátky RANKL)

23 Bisfosfonáty - indukce apoptózy osteoklastů

24 Bisfosfonáty analoga pyrofosfátu vysoká afinita ke krystalům hydroxyapatitu v kostní matrix po podání rychlé ukládání v kosti - resorpce bisfosfonátu osteoklastem inhibice farnesyldifosfát-syntázy v osteoklastu syntézy farnesylu (produkt steroidogeneze) inhibice syntézy farnesylu v buňce inhibice aktivity regulačních proteinů indukce apoptózy osteoklastů

25 Bisfosfonáty kys. alendronová (alendronát), risendronová (risendronát), ibandronová (ibandronát), zolendronová (zolendronát), vázány dlouhodobě na matrix aplikace 1x týdně (alendronát, risendronát), 1x měsíčně (ibandronát) 1x ročně (zolendronát) špatná dostupnost, aplikace i.v. či nalačno eliminace renální

26 Bisfosfonáty Indikace inhibice osteoklastické resorpce kosti: prevence progrese postmenopauzální osteoporózy či u mužů (při nízké densitě kosti) prevence osteoporózy po glukokortikoidech efekt - rizika fraktury o 40-70% (obratle ef.) favorit: zolendronát aplikace 1x ročně, efekt, tolerance podmínka efektu: dostatečná nabídka kalcia (saturace soli kalcia a vit. D)

27 Bisfosfonáty NÚ: GIT sympt. dyspepsie, průjmy, (p.o.) muskuloskeletální bolesti, teploty (paren.) porucha remodelace kosti fraktury

28 Interakce bisfosfonátů na úrovni adsorpce extrémně vysoká afinita k vazbě s divalentními kationty (Ca 2+, Fe 2+ ) s následným snížením resorpce

29 Snížení adsorpce bisfosfonátů optimální adsorpce 2 hod před jídlem dostupnosti na 69% - ½ hod před jídlem dostupnosti na 10% - s jídlem dostupnosti na 34% - 2 hod po jídlu

30 Estrogeny a modulátory estrogenových receptorů (SERM) v léčbě osteoporózy aktivity osteoklastů aktivity osteoblastů zlepšení resorpce kalcia ve střevě i v renálních tubulech Estrogeny v rámci HRT multisystémový efekt, převažuje negativní efekt (Ca mammy, trombembolie) k dlouhodobé léčbě osteoporózy nevhodné

31 Raloxifen - SERM antagonista estrogenových receptorů v prsní žláze, endometriu, kosti a v tukové tkáni aktivity osteoklastů indukcí apoptózy + aktivity osteoblastů prevence a léčba postmenop. osteoporózy ( rizika fraktur 50%) prevence Ca mammy NÚL - návaly, mírně zvyšuje riziko trombembolických komplikací

32 SERM - perspektivní léčba - řada molekul ve vývoji zachování efektu na inhibici resorpce kosti minimální efekt na prsní žlázu, na endometrium a na prokoagulační stav parciální agonismus estrogenových rec. + inhibice 17β-estradiolového rec. bazedoxifen, lasofoxifen,.

33 Kalcitonin přímá inhibice osteoklastů inhibice osteoklastů snížení resorpce kosti syntetický lososí kalcitonin aplikace do nosu rizika fraktury 30% analgetický efekt po kompres. fraktuře obratlů kalcitonin Ca 2+ vit. D PTH

34 Farmakoterapie osteoporózy: osteoanabolická léčba ( novotvorby kosti a mineralizace kosti) - analoga parathormonu - estrogeny a SERM (zejm. resorpci) - stroncium ranelát (dvojí efekt) - vit. D + soli kalcia

35 Analoga parathormonu stimulace aktivity osteoblastů

36 TERIPARATID inj. teriparatid PTH rekombinantní fragment PTH efektu na resorpci kosti efekt na stimulaci osteoblastů aplikace podkožně (břicho)

37 Analoga PTH - teriparatid stimulace osteoblastů zvýšení novotvorby kosti potlačení efektu na resorpci kosti (proti PTH) prevence progrese postmenopauzální či glukokortikoidní osteoporózy při selhání antiresorpční léčby (nákladný) rizika fraktury 65-90%

38 Osteoporóza navozená glukokortikoidy bisfosfonáty analoga parathormonu glukokortikoidy

39 Stroncium ranelát zabudován do hydroxyapatitu nejasný mechanizmus účinku + vazba na vápníkové receptory regulující sekreci parathormonu zvýšení novotvorby a inhibice resorpce kosti +

40 RANK RANKL Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Osteoprotegerin

41 DENOSUMAB Lidská monoklonální protilátka proti RANKL Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 RANKL - kompetitivně inhibuje vazbu Osteoprotegerinu na osteoklast Výsledný účinek Snížená tvorba osteoklastů Inhibice osteoklastů

42 Účinek denosumabu na resorbci kosti a BMD carboxy-terminal collagen crosslinks (CTX)

43 Soli kalcia zvýšení nabídky kalcia k mineralizaci levné, jako monoterapie však málo účinné denní příjem dostatečný v potravě (1 g) časté zácpy terapeuticky 500 mg denně kalcium laktát či glukonát soli kalcia nemají doložen efekt na zlepšení osteoporózy dostatek kalcia podmínkou léčby osteoporózy nedostatek kalcia průběh zhoršuje, nedostatek bývá od 70 let u žen

44 Soli kalcia Pro všechny pacienty (s nebo bez osteoporozy) Dávka/den Děti1 10 let 800mg Muži a ženy v premenopause 1000mg Mladiství let 1200mg Ženy v postmenopause bez estrogenů 1500mg Těhotné a kojící ženy mg

45 Soli kalcia

46 Vitamin D kalcitonin PTH zvýšení nabídky Ca 2+ (podpora mineralizace) přímé působení na osteoblasty Ca 2+ saturace je indikována v vit. D rámci komplexní léčby osteoporózy a při léčbě glukokortikoidy ergokalciferol, kalcitriol efekt na zlepšení osteoporózy až od 75 let u žen, nedostatek vit. D průběh osteoporózy zhoršuje

47

48 Účinnost farmakoterapie v prevenci zlomeniny femuru a obratlů Ca a vit D 10/10 % raloxifen?/50 % alendronát 50/50 % kalcitonin?/37 % ibadronat 52/62 %

49 Je PMO efektivně léčeno? 50% pacientů má dobrou compliance 1 30% praktických lékařů nepředepisuje běžně osteoporotickou terapii 2 30% žen má diagnostikovanou osteoporózu 3 7% postmenopausálních žen má osteoporózu 4 1 Recker R, et al. J Bone Miner Res 2004;19(Suppl. 1):S172 2 IOF report: The osteoporosis paradox: the neglected disease 3 AACE Osteoporosis guidelines, Siris ES, et al. JAMA 2001;286:

50 Kvalita života u OP fraktur Zdravotní stav let let 75 + let Bez fraktur pocit zdraví 0,90 0,79 0,63 Fraktura femuru 0,70 0,59 0,43 Vertebrální fraktura 0,81 0,71 0,57 Fraktura zápěstí 0,86 0,75 0,60 Stav po fraktuře femuru 0,80 0,69 0,53 Jonsson 1996

51 Kolik nás stojí OP fraktury? Ve Švédských korunách, ceny 2000 První rok Následující roky Femuru Páteře Zápěstí

52 Náklady na OP fraktury v Evropě Studie v 6 Evropských zemích pro rok 2002 F, I, Sp., UK, Bel., Pol Nebyly zjištěny velké rozdíly kromě Polska FEMUR: EUR ZÁPĚSTÍ: EUR ŽEBRA: EUR! Polsko náklady 10x menší než v ostatních zemích Bouee ECCEO

53 Náklady na hospitalizaci OP fraktury v Evropě ( ) Rakousko Německo Švédsko Itálie Maďarsko ČR Slovensko 1 400

54 Náklady na osteoporózu v Německu Rok 2003 celkem 3,3 mld EUR cena/pacienta EUR 5,90% 1,50% hospitalizace 19% 9,00% 64,60% ošetřovatelská péče rehabilitace a fyzioterapie ambulantní léčba léky Gol ECCEO 2005

55 Závěr Celkové náklady na léčbu osteoporózy stále výrazně rostou a nárůst je jeden z nejvyšších ze všech terapeutických skupin Stále je však léčeno pouze % pacientů s osteoporózou a je proto nutno předpokládat další nárůst nákladů

56 Děkuji za pozornost