Antidota proti bojovým otravným látkám v AČR a možnosti jejich vývoje

Transkript

1 Antidota proti bojovým otravným látkám v AČR a možnosti jejich vývoje J. Bajgar 1, J. Kassa 1, K. Kuča 2, J. Fusek 1, R. Štětina 1 1 Katedra toxikologie a 2 Centrum pokročilých studií, Fakulta vojenského zdravotnicrví, Univerzita obrany, Hradec Králové

2 Budova katedry toxikologie 1936 (tenkrát ještě ne a navíc prázdná )

3 Autentický zápis z kroniky katedry (1951)

4 KTOX nyní plná přístrojů, zvířat, lidí ( ; )

5 Vojenský význam NPL Zpuchýřující Zneschopňující Všeobecně jedovaté Dusivé Dráždivé - specifický

6 Zpuchýřující látky - staré, ale stále aktuální, ale bez specifického antidota

7

8 ANTIDOTA PROTI ZPUCHÝŘUJÍCÍM OL YPERITY Pouze teoreticky (natrium thiosulfát) - jeho podání v poli je prakticky vyloučeno LEWISIT Dimerkaptopropanol (BAL, Sulfaktin, Dimaval) v masti na kůži, v oleji (10% roztok) pro nitrosvalové podání (1 ampule po 4 hodinách do druhého dne, po 6 hodinách třetí den, po 12 hodinách do desátého dne), zakoupen pro AČR od firmy Heyl, Berlín Nová antidota výzkum začíná od účinku (a dg)

9 Yperit blokuje rozplétání křížových vazeb v DNA

10 Zneschopňující látky: od LSD-25 (pokus na dobrovolnících) k BZ

11 Anticholinergic hallucinogens (derivatives of acetylcholine) Agents antagonizing peripheral and central cholinergic actions by direct effect on cholinergic receptors and due to affecting the speed of acetylcholine liberation and hydrolysis. q q q q Scopolamine (tropic acid derivate) Benactyzine (benzilic acid derivate) BZ agent (benzilic acid derivate) JB 336 (benzilic acid derivate)

12 ANTIDOTA PROTI PSYCHICKY ZNESCHOPŇUJÍCÍM OL TYPU BZ LÁTKY Armády NATO -fyzostigmin (nitrosvalově 2-3 mg po 1-2 hodinách) AČR -7-methoxytakrin laktát neboli 7-MEOTA (50 mg nitrosvalově nebo 100 mg per os po 8 hodinách)

13 SOME NERVE AGENTS O O P N O P F O P F O N C O Sarin Tabun Soman P O F O P O O S N P O O S N Cyclosarin VX Russian VX

14 Základní mechanizmus účinku: inhibice acetylcholinesterázy na cholinergních synapsích a následné efekty

15 Léčba symptomatická proti akumulovanému acetylcholinu (anticholinergika) kauzální -reaktivace inhibované AChE (reaktivátory) protikřečová - antikonvulsiva podpůrná životní funkce, acidosa

16 ANTIDOTA PROTI NPL Profylaktická antidota Reverzibilní inhibitory AChE Terapeutická antidota podaná před expozicí (profylakticky) Podání bioscavengerů schopných vázat na sebe NPL (lidská BuChE) Podání enzymů schopných hydrolyzovat NPL (PON1, monoklonální protilátky) Terapeutická antidota Reaktivátory inhibované AChE Anticholinergní látky Antikonvulziva

17 Prostředky farmakologické profylaxe otrav NPL AČR PANPAL (české originální směsné antidotum pro zvýšení odolnosti živé síly vůči účinkům NPL a zvýšení účinnosti antidotní terapie otravy NPL). Složení pyridostigmin bromid (35 mg tableta) a dvě anticholinergní látky (benaktyzin chlorid - 8 mg a trihexyfenidyl chlorid - 6 mg v 1 tabletě). Dávkování 1 tableta pyridostigminu a 1 tableta anticholinergik po 12 hodinách per os. Armády NATO pouze pyridostigmin bromid (NAPS) 1 tableta (30 mg pyridostigminu) po 8 hodinách per os.

18

19 Prostředky farmakologické profylaxe otrav NPL TRANSANT (léčba v předstihu) Originální české transdermální profylaktické antidotum Obsah: Dvě adhezivní náplasti (70 cm 2 ) Malá lahvička slyofilizovanou HI-6 (0,8 g) Ampulka spufrem (4 ml) Injekční stříkačka Jehla

20 TRANSANT

21 Prostředky první pomoci od LIS po autoinjektory

22 Antidota lékařské pomoci

23 Souprava M-9, antidota, vzor 02 No. Mean Exp. Producer No. of packages 1 7-MEOTA inj.5x5 ml/50 mg 5 years SPOFA 20 ANTIVA, 5x lyofil.inj. sic g + 5x 4 ml solvens 3 years SEVAPHARMA 20 3 CHONOL I, inj. 10x1ml/2 mg 2 years SPOFA 20 4 CHONOL II, 5x lyophil. inj. sic. 0,01 g + 5x 2 ml solvens 2 years SPOFA 20 5 PANPAL (30 tbl. A + 30 tbl. B) 5 years SPOFA RENOL, 5x Lyofil inj. sic. 1 g + 5 x 5 ml solvens 2 years SPOFA 20 7 DMPS, inj. 5x5ml/271.4 mg 5 years HEYLL 5 8 TRANSANT, sic. 0,8 g + 4 ml pufr + 2x plaster size 70 cm2 2 years SPOFA 200

24 U efektivity reaktivátorů se došlo k závěru, že (současný stav) Proti NPL HI-6; ALE soman a tabun zůstávají problémem HI-6 není vůbec účinné proti otravě tabunem (a OPI) Obidoxim and trimedoxim účinkují proti otravě tabunem (a OPI) Univerzální reaktivátor: je zatím jen sen; některá kriteria splňuje HI-6. Řešení: syntetizovat nové za pomoci molekulárního modelování NEBO KOMBINACE Studie in vitro: obidoxim, trimedoxim ahi-6 proti tabunu in vitro efekt je stejný jako u lepšího oximu (obidoxim, trimedoxim); jak působí in vivo? Dva reaktivátory in vivo reaktivace AChE po intoxikaci tabunem - perspektiva

25 DVA REAKTIVÁTORY Reactivation effect of two reactivators (blood) Reactivation effect of two reactivators (pontomedullar area) % AChE reactivation , HI-6 (% LD50) % AChE reactivation , HI-6 (% LD50) trimedoxime (% LD50) trimedoxime (% LD50) Reactivation effect of two reactivators (diaphragm) AChE activity after treatment with two reactivators (basal ganglia) 40 % AChE reactivation) trimedoxime (% LD50) 0 2, HI-6 (% LD50) % AChE activity trimedoxime (%LD50) 0 2, HI-6 (%LD50)

26 Tabunem inhibovaná AChE in vivo je reaktivována trimedoximem ale ne oximem HI-6 Reaktivace AChE je selektivní v různých částech mozku Reaktivace AChE je potenciována jestliže se použije kombinace dvou reaktivátorů - trimedoxim a HI-6 Možné řešení univerzálního reaktivátoru ZÁVĚRY

27 Možná antidotní léčba otrav NPL Type of treatment Main problem Solution Practical output atropine reactivators choice of reactivator universal reactivator absence of central effects isolated admin istration ineffective methoxime DMS Absence of universal oxime up to now unknown For further treatment atropin ization and central anticholinergics adding of reactivators adding of anticholinergics develo pment (USA) use of present most effective oxim e supplementary oxim e further research CHONOL I (atropin e); CHONOL II (benactyzin e, for medical treatment) Autoinjector (atropin e+ obidoxim e; preparation of methoxim e; under development HI-6 DMS ANTIVA (HI-6, for medical treatment) RENOL (methoxime, for medical treatment) Treatment of convulsions (neuronal death) other compounds the choice of oxim es low efficacy mechanism of action two reactivators very perspective further research further research 3-chambered Autoinjector (under development) non specific acidosis, convuls ions clinical practic e present knowledge

28

29 Také realizační výstupy Výstupem není jen léčivo; VÝSTUPEM JSOU I NOVÉ POZNATKY PUBLIKOVANÉ PRO ŠIRŠÍ VĚDECKOU VĚŘEJNOST. Když je jich dost a jsou kvalitní, odrazí se to i v nabídce shrnout tyto poznatky v knižní publikaci buď jako kapitoly nebo přímo kniha

30

31 Chapter 3. Global impact of chemical warfare agents used before and after 1945 (pp ) Chapter 10. Psychotomimetic agent BZ (3-quinuclidinyl benzilate (pp ) Chapter 24. Other toxic chemicals as potential chemical warfare agents (pp ), Chapter 33. Behavioral toxicity of nerve agents (pp ) Chapter 58. Monitoring of blood cholinesterase activity in workwers exposed to nerve agents (pp ) Chapter 66. Novel oximes (pp ) Chapter 64. Pharmacological prophylaxis against nerve agent poisoning: experimental studies and practical implications (pp )

32

33 Preface 1. Effects of nerve agents (1-8) 2. Differences in the action of G- and V-agents (9-18) 3. Long term effects of low-level exposure to nerve agents (19-32) 4. Different factors influencing AChE (BuChE in the organism (33-42) 5. Nerve agents action: Extrapolation of animal data to man (43-50) 6. Testing of cholinesterase inhibitors using biosensor technology (51-60) 7. Reactivation of AChE in the central nervous system (61-68) 8. Prophylaxis against nerve agents (69-80) 9. Reactivation of AChE and BuChE activity possible implications for prophylaxis against nerve agents (81-90) 10. New AChE reactivators (91-100) 11. Structure-activity relationship of nerve agents ( ) 12. Structure-activity relationship of AChE reactivators ( ) Conclusions Summary

34 Questions?