Klinika nemocí z povolání VFN a 1. LF UK, Na Bojišti 1, Praha 2, tel , , tis@vfn.cz

Transkript

1 Klinika nemocí z povolání VFN a 1. LF UK, Na Bojišti 1, Praha 2, tel , , tis@vfn.cz Překlad příbalové informace TOXOGONIN Účinná látka: obidoximchlorid 1. Označení léčebného přípravku Toxogonin účinná látka: obidoximchlorid 2. Distribuční nařízení: pouze v lékárnách, ad manus medici 3. Složení přípravku 3.1. Indikační skupina: antidotum, přípravek k léčbě otravy organofosfáty 3.2. Léčebně účinné složky: 1 amp. obsahuje 0,25 g obidoximchloridu 3.2. Další složky 0,65 mg methyl-4-hydroxybenzoát 0,35 mg propyl-4-hydroxybenzoát (Parabene) NaOH, aqua pro injectione 4. Indikační oblasti Otravy insekticidy ze skupiny organofosfátů (alkylfosfáty, alkylthiofosfáty, estery kyseliny fosforečné, estery kyseliny thiofosforečné), např. parathion, u nichž zablokovaná acetylcholinesteráza může být reaktivována specifickým antidotem Toxogoninem Symptomatika akutní otravy organofosfáty Podezření na intoxikaci organofosfátovými insekticidy je u výskytu projevů podráždění parasympatiku jako je mióza (může chybět!), bronchospasmus, zvracení a průjem, bradykardie, koliky a kolaps, k tomu později patří křeče ev. svalové záškuby, deprese dýchání, plicní edém, kóma. V lehčích případech vzniká důvodné podezření na otravu organofosfáty už u následujících symptomů: závratě, poruchy zraku, slabost, astma, nausea, pocení, zvracení. 5. Kontraindikace Otravy insekticidy ze skupiny karbamátů. Zde je Toxogonin bez účinku nebo může dokonce účinek karbamátů ještě zesílit. V těchto případech padá v úvahu pouze podávání atropinu a symptomatické léčení. 1

2 Toxogonin se nesmí používat u pacientů s přecitlivělostí na deriváty kyseliny 4- hydroxybenzoové. Co se týká těhotenství, viz č Vedlejší účinky U zdravých dobrovolníků byly pozorovány nepříjemné pocity jako návaly horka, pocity chladu, mentolová chuť, pocit zalehlých uší, dále i svalová slabost, sucho v ústech a lehký vzestup tepové frekvence a krevního tlaku. Všechny symptomy spontánně ustoupily během 2 hodin. U otrav organofosfátovými blokátory cholinesterázy nelze vyloučit podíl obidoximu na následujících vedlejších účincích: změny na EKG, poruchy srdečního rytmu a při dávce nad 2000 mg i poruchy jaterních funkcí. Po dávce mg během 1-3 dnů je nutno počítat s rozvojem cholestatického ikteru. Na základě obsahu hydroxybenzoátů (methyl-4-hydroxybenzoát a propyl-4-hydroxybenzoát) se u disponovaných pacientů mohou vzácně objevit i reakce z přecitlivělosti. 7. Interakce s jinými léky Dosud nejsou známy. 8. Varovná upozornění Žádná. 9. Nejdůležitější inkompatibility Dosud nejsou známy. Co se týká inkompatibility s infuzními roztoky, viz č Dávkování - jednotlivé a denní dávky Iniciální dávka: dospělí: mg (4-8 mg/kg g t.hm.) pomalu i.v. děti: 4-8 mg/kg t.hm. pomalu i.v. První dávka má být podána co možná nejdříve. Opakované dávky 1 mg/kg/hod. s odstupem 2-4 hod. až do celkové dávky mg. Údaje o počtu opakovaných dávek a o celkové dávce se liší. V literatuře je uváděna celková dávka mg a více. U celkové dávky mg není nutno počítat s klinicky relevantními poruchami jaterních funkcí. Další údaje k medikaci viz č Způsob a délka aplikace Podávání Toxogoninu předcházejí vždy obecná opatření akutní mediciny a první dávky atropinu! Protože opatření v první čtvrthodině jsou pro osud intoxikovaného pacienta rozhodující, musí léčba začít už před příchodem do nemocnice! Provést co možná nejrychleji následující opatření: Všeobecná patření Při otravě per os okamžitý výplach žaludku s následnou aplikací aktivního uhlí, dávky opakovat. Při intradermální otravě Odstranění kontaminovaného oděvu a omývání celého těla roztokem natriumbikarbonátu nebo polyethylenglykolu. Všeobecně: udržovat volné dýchací cesty (intubace), odsávání sekretu a ev. řízené dýchání ihned intravenosně doplňovat volum (plasmaexpandery) u plicního edému (z bronchiální hypersekrece!) rychle zvýšit dávky atropinu Podávání atropinu 2

3 Tak rychle, jak je možné, podat atropin: 2-5 mg i.v., v odstupu 5-15 min. opakovat, až do zřetelné atropinizace (kontrola podle suchosti úst, popřípadě podle množství bronchiálního sekretu u intubovaných pacientů). Tolerance atropinu je u otrav organofosfáty velmi vysoká. Jednotlivé dávky u dětí: 1-3 mg. Systematická léčba atropinem musí být zavedena už před transportem do nemocnice. Slouží k boji proti hrozící srdeční zástavě při bradykardii. Atropinizace má jít až do známek předávkování (horká, suchá kůže, sucho v ústech, lehká tachykardie). Podávání toxogoninu Upozornění: léčba Toxogoninem v žádném případě neznamená, že by atropin byl nadbytečný! V návaznosti na první dávky atropinu začíná specifická léčba antidotem: 1 ampule Toxogoninu pomalu intravenosně. Tato medikace se může opakovat ve dvouhodinových intervalech 1x nebo 2x. První dávka Toxogoninu by měla být podána co možná nejdříve. Vzhledem k tomu, že pokusy na zvířatech ukázaly u intraarteriální injekce Toxogoninu určitý dráždivý účinek, je třeba zvláště poukázat na nutnost aplikovat intravenosní injekce lege artis. Toxogonin je možno aplikovat i intramuskulárně. Pokud u otravy insekticidy po injekci Toxogoninu nenásleduje v krátké době zřetelné zlepšení, s největší pravděpodobností nejde o otravu organofosfáty ovlivnitelnou Toxogoninem, nebo už zastaralou, s acetylcholinesterázou již neschopnou reaktivace Toxogoninem. V závislosti na proměnlivých individuálních rozdílech a obzvláště na způsobu otravy a množství organofosfátů, jakož i na dalších faktorech, nedá se v jednotlivých případech s jistotou předpovědět míra antidotového účinku Toxogoninu. V dodržení možnosti optimálního ovlivnění intoxikace v rámci komplexní terapie je použití Toxogoninu u otrav organofosfáty zásadně smysluplné. Předávkování je možné se zde vyhnout (viz č. 12). Pokud bude léčba Toxogoninem vedena tak, jak je výše uvedeno, nemusí se očekávat žádné další ohrožení intoxikovaného. Kompatibilita s infuzními roztoky Toxogonin (250 mg) je kompatibilní s 250 ml 5% glukózy nebo 250 ml fyziologického roztoku na 24 hod. 12. Opatření u náhlých příhod, symptomy a protiopatření U výrazného překročení doporučené jednotlivé nebo celkové dávky Toxogoninu může vést k opačnému efektu, který spočívá v dalším zablokování acetylcholinesterázy s vystupňováním příznaků otravy. K takové rizikové situaci může dojít zvláště tehdy, když se v organismu setká vysoká koncentrace Toxogoninu s velkým množstvím organofosfátu. Jako protiopatření v tomto případě přichází v úvahu hemoperfuze nebo výměnná transfuze, jako při těžkých otravách organofosfáty. Dále při výrazném předávkování Toxogoninu nelze vyloučit jeho vliv na přechodné poruchy jaterních funkcí. 13. Farmakologické a toxikologické vlastnosti, farmakokinetika a biologická dostupnost - údaje potřebné k terapeutickému použití Farmakologické vlastnosti Obidoximchlorid může reaktivovat zablokovanou acetylcholinesterázu, která jsou ve své funkci zablokovaná insekticidy ze skupiny organofosfátů. Toxogonin je kauzální antidotum, protože účinkuje proti příčinám příznaků otravy vyvolaných organofosfáty (inhibice acetylcholinesterázy a následné hromadění acetylcholinu). Nezbytná symptomatická terapie otravy organofosfáty atropinem může být podáním Toxogoninu smysluplně doplněna Toxikologické vlastnosti Podle pokusů na zvířatech je obidoximchlorid účinná látka s relativně nízkou vlastní toxicitou a velkou terapeutickou šíří. 3

4 Příznaky předávkování u zvířat pozorovány od 50 mg/kg. Symptomatologie akutní otravy u různých druhů zvířat je charakterizována svalovou slabostí, motorickými obrnami a dráždivostí, dyspnoe a obrnou dýchání. Podobné rysy s otravou organofosfáty odpovídají poznatku, že acetylcholinesteráza může být inaktivována vysokými koncentracemi Toxogoninu. Akutní toxicita Pro obidoximchlorid jsou zjištěny následující LD50, (vztahují se na mg/kg): intravenosně: myš 70; krysa 133; kočka, králík cca 100; pes > 70 intramuskulárně: myš 172; kočka cca 200 intraperitoneálně: myš 150; krysa 225 per os: myš >2240; krysa > 4000 Subakutní toxicita Krysy snášely bez zřetelného ovlivnění zdravotního stavu intraperitoneální injekci obidoximu 68 mg /kg denně po dobu 30 dní. Po denní injekci 113 mg/kg a 158 mg/kg uhynulo během časového období 30 dní 30 % pokusných zvířat, pravděpodobně na obrnu dýchání. Orgánová poškození nemohla být zjištěna. Chronická toxicita Zde dosud nejsou známy žádné poznatky. Reprodukční toxicita Zde dosud nejsou známy žádné poznatky, když se odhlédne od ojedinělého případu uvedeného od pod č. 14. Mutagenita In vitro obidoxim nevykazoval žádné mutagenní vlastnosti. Nálezy in vivo dosud nejsou známy. Kancerogenita Zde dosud nejsou známy žádné nálezy Farmakokinetika Po i.m. injekci 1 amp. Toxogoninu (0,25 mg odpovídá cca 3 mg obidoximchloridu) u dobrovolníků bylo dosaženo po 20 až 40 min. koncentrací obidoximchloridu v krvi cca 6 ug/ml. Při eliminačním poločasu v rozsahu 2 hodin byla substance vyloučena beze změny močí. Po 2 hodinách bylo eliminováno 52 % a po 8 hodinách 87 % aplikované dávky. Nálezy týkající se farmakokinetiky a metabolismu obidoximchloridu po intravenózní aplikaci u pacientů intoxikovaných organofosfáty dosud nejsou známy Biologická dostupnost Toxogonin se zpravidla aplikuje intravenózně, přičemž je biologická dostupnost zaručena. Co se týká biologické dostupnosti léčiva po intramuskulární aplikaci, o tom nejsou k dispozici žádné poznatky, kromě uvedených v odstavci "Farmakokinetika". 14. Zvláštní upozornění Těhotenství: dosud nejsou dostatečné zkušenosti s podáváním Toxogoninu v těhotenství. V jednom případě, kdy byl podáván obidoxim (1250 mg během 24 hod.) těhotné v 5. měsíci, nebyly s tím spojeny žádné následky pro matku ani pro dítě. 15. Exspirační doba 6 let 16. Zvláštní pokyny pro skladování a uchovávání Žádné. 17. Aplikační forma a balení 5 ampulek po 1 ml. 4

5 18. Stav informací květen Název/firma a adresa farmaceutického výrobce Merck KGaA, Darmstadt Dospělý 1 2 balení Mladší děti: 1 balení ADULT DOSE a) INITIAL: Obidoxime may be given as an intravenous or intramuscular injection of 250 milligrams to achieve a therapeutic blood level of 4 milligrams per liter (Willems & Belpaire, 1992). It has been used at doses of 4 to 6 milligrams/kilogram every 4 to 6 hours (Finkelstein et al, 1989). b) SUBSEQUENT INJECTIONS: 250 milligrams, repeated once or twice at 2 hour intervals, up to a total of 750 milligrams/day (Prod Info Toxogonin(R), obidoxime chloride, 1989) may be necessary until serum pseudocholinesterase or erythrocyte acetylcholinesterase activity no longer decreases after discontinuation of obidoxime therapy. c) CONTINUOUS INFUSION: A dosage of 35 milligrams per hour for a 75-kilogram person (Gibaldi & Perrier, 1975) or a loading dose of 5 milligrams/kilogram/hour followed by 0.5 milligrams/kilogram/hour maintenance infusion (de Monchy et al, 1979a) has been used. 3) PEDIATRIC DOSE a) Children may be given single doses of 4 to 8 milligrams/kilogram, not to exceed 250 milligrams, usual adult dose, in older children (Prod Info Toxogonin(R), obidoxime chloride, 1989). 4) ADVERSE EFFECTS a) Mild, transient liver dysfunction has been noted with obidoxime use (Finkelstein et al, 1989). 5) A study of 63 patients with organophosphate poisoning found that high doses of obidoxime (8 mg/kg followed by 2 mg/kg/hour) were hepatotoxic compared to high dose pralidoxime (30 mg/kg followed by 8 mg/kg/hour). There were no fatalities in the group receiving pralidoxime while mortality was 50 percent in the obidoxime group (Balali-Mood & Shariat, 1998). 5